5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: aminoglikozydy przeciwbakteryjne, kod ATC: J01GB01.
Tobramycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym wytwarzanym przez Streptomyces tenebrarius. Tobramycyna działa głównie poprzez zaburzanie syntezy białka, co prowadzi do zmian przepuszczalności błony komórkowej, postępującego zniszczenia otoczki komórki i w końcu do śmierci komórki. Tobramycyna ma działanie bakteriobójcze w stężeniach równych lub nieznacznie przewyższających stężenia hamujące wzrost.
Stężenia graniczne Wartości graniczne określające wrażliwość drobnoustrojów na tobramycynę podawaną pozajelitowo nie są odpowiednie w przypadku tobramycyny stosowanej w postaci wziewnej w mukowiscydozie, gdyż plwocina hamuje miejscową aktywność aminoglikozydów podawanych metodą nebulizacji. Konieczne jest więc, by stężenie tobramycyny w plwocinie po podaniu wziewnym było odpowiednio 10- i 25-krotnie większe niż minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimal inhibitory concentration) odpowiednio wzrost i aktywność bakterii P. aeruginosa. W kontrolowanych badaniach klinicznych u 90% pacjentów poddanych leczeniu tobramycyną stężenie leku w plwocinie przekraczało dziesięciokrotnie największe wartości MIC określone dla P. aeruginosa w hodowli z próbek uzyskanych od pacjentów, a u 84% pacjentów stężenie to przekraczało 25-ciokrotnie największe wartości MIC. Korzyści terapeutyczne nadal uzyskuje się u większości pacjentów, u których wartości MIC w hodowlach szczepów bakteryjnych przekraczają wartości graniczne po podaniu pozajelitowym.
Wrażliwość Jeśli brak konwencjonalnych wartości granicznych dotyczących wrażliwości na lek podany metodą nebulizacji, należy zachować ostrożność określając, czy drobnoustrój jest wrażliwy, czy oporny na tobramycynę podaną wziewnie z nebulizatora. W badaniach klinicznych z zastosowaniem tobramycyny podanej wziewnie, u większości pacjentów (88%), u których początkowe wartości MIC dla wyodrębnionych szczepów P. aeruginosa były mniejsze niż 128 µg/ml, obserwowano poprawę czynności płuc zastosowaniu wyniku leczenia tobramycyną. U pacjentów, u których wartość początkowa MIC dla wyodrębnionego szczepu P. aeruginosa jest równa lub większa niż 128 µg/ml, jest mniej prawdopodobna pozytywna reakcja na leczenie. Na podstawie danych in vitro i (lub) doświadczeń z badań klinicznych, spodziewana jest następująca wrażliwość na leczenie tobramycyną drobnoustrojów związanych z zakażeniem płuc w mukowiscydozie.
| Wrażliwe |
Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus |
| Oporne |
Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligens xylosoxidans |
W badaniach klinicznych osób leczonych tobramycyną wykazano niewielkie, lecz wyraźne zwiększenie wartości MIC dla tobramycyny, amikacyny i gentamycyny w stosunku do testowanych wyodrębnionych szczepów P. aeruginosa. Każde kolejne 6 miesięcy leczenia powodowało znaczne zwiększenie tych wartości, porównywalne do obserwowanego w ciągu 6 miesięcy badań kontrolnych. Głównym mechanizmem oporności na aminoglikozydy, obserwowanym u bakterii P. aeruginosa wyizolowanych od pacjentów z mukowiscydozą z przewlekłym zakażeniem bakteryjnym, jest nieprzepuszczalność błony, określona jako ogólny brak wrażliwości na wszystkie aminoglikozydy. Wykazano, że P. aeruginosa wyizolowane od pacjentów z mukowiscydozą, przejawiają adaptacyjną oporność na aminoglikozydy, charakteryzującą się powrotem do wrażliwości po odstawieniu antybiotyku.
Inne informacje W kontrolowanych badaniach klinicznych, leczenie produktem Bramitob prowadzone w naprzemiennych cyklach, jak opisanych powyżej, prowadziło do poprawy czynności płuc, z wynikami utrzymującymi się powyżej wartości początkowych przez cały okres podawania leku i 28 dniowe okresy bez leku. W badaniach klinicznych z tobramycyną brak danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 6 lat. Nie wykazano, by u pacjentów leczonych tobramycyną przez okres 18 miesięcy, występowało większe ryzyko zakażeń B. cepacia, S. maltophilia lub A. xylosoxidans, niż można byłoby spodziewać się u pacjentów nieleczonych tobramycyną. W plwocinie pacjentów leczonych tobramycyną wykrywano częściej grzyby z rodzaju Aspergillus; jednakże odnotowano rzadko powikłania w postaci alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej (AAOP), występujące z taka samą częstością, jak w grupie kontrolnej.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu doustnym tylko 0,3 do 0,5% leku pojawia się w moczu, co potwierdza ogólnoustrojowe wchłanianie. Po podaniu z nebulizatora, średnia całkowita biodostępność leku, jaką badano u 6 pacjentów z mukowiscydozą, stanowiła około 9,1% dawki. Po podaniu leku drogą wziewną, ogólnoustrojowe wchłanianie tobramycyny jest bardzo małe; biorąc pod uwagę ograniczony wychwyt inhalowanego leku do krążenia ustrojowego, szacuje się, że około 10% masy leku przyjętej początkowo w nebulizacji odkłada się w płucach, a pozostałe 90% zostaje w nebulizatorze, jest zatrzymane w gardle i połknięte albo zostaje uwolnione do atmosfery.
Stężenia w plwocinie. Dziesięć minut po przyjęciu drogą wziewną pierwszej dawki 300 mg produktu leczniczego Bramitob, średnie stężenie tobramycyny w plwocinie wynosiło 695,6 µg/g (przedział: od 36 do 2,638 µg/g). Dawki tobramycyny nie kumulują się w plwocinie; po 20 tygodniach leczenia produktem Bramitob, średnie stężenie tobramycyny w plwocinie mierzone po 10 minutach po inhalacji wynosiło 716,9 µg/g (przedział: od 40 do 2,530 µg/g). Obserwowano duże zróżnicowanie stężeń tobramycyny w plwocinie. Dwie godziny po przyjęciu leku drogą wziewną, stężenia w plwocinie zmniejszyły się do około 14% wartości, jaką zmierzono po 10 minutach po inhalacji tobramycyny.
Stężenia w surowicy krwi. Średnie stężenie tobramycyny w surowicy krwi po 1 godzinie po inhalacji pojedynczej dawki 300 mg produktu leczniczego Bramitob u pacjentów z mukowiscydozą wynosiło 0,68 µg/ml (przedział: 0,06 do 1,89 µg/ml). Po 20 tygodniach leczenia tobramycyną, średnie stężenie leku w surowicy po 1 godzinie po przyjęciu dawki, wynosiło 1,05 µg/ml (przedział: poniżej granicy oznaczalności do 3,41 µg/ml).
Eliminacja Nie badano wydalania tobramycyny podawanej drogą wziewną. Po podaniu dożylnym, tobramycyna wchłonięta ogólnoustrojowo jest wydalana głównie w wyniku przesączania kłębuszkowego. Okres półtrwania tobramycyny w fazie eliminacji z surowicy wynosi około 2 godziny. Mniej niż 10% tobramycyny ulega związaniu z białkami osocza. Tobramycyna niewchłonięta po przyjęciu, ulega prawdopodobnie eliminacji głównie z odkrztuszaną plwociną.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym stwierdzono, że narządami docelowymi są nerki oraz układ przedsionkowy i ślimak. Zasadniczo objawy przedmiotowe i podmiotowe charakterystyczne dla nefrotoksyczności i ototoksyczności obserwuje się, jeśli stężenia ogólnoustrojowe tobramycyny są większe, niż osiągane po wziewnym podaniu leku w zalecanej dawce leczniczej. W badaniach przedklinicznych, podawanie tobramycyny drogą wziewną przez 28 kolejnych dni, powodowało nieznaczne, nieswoiste i w pełni ustępujące (po przerwaniu leczenia) objawy podrażnienia dróg oddechowych oraz objawy działań toksycznych na nerki, po podaniu największych dawek. Nie przeprowadzono badań toksykologicznych dotyczących wpływu na reprodukcję tobramycyny podawanej wziewnie, jednak podskórne podanie dawek do 100 mg/kg mc./dobę w okresie organogenezy u szczurów nie wykazało działania teratogennego. U królików podskórne podanie dawek 20 do 40 mg/kg mc. wywołało działania toksyczne u samic oraz poronienia, jednak bez dowodów potwierdzających działanie teratogenne. Biorąc pod uwagę dane uzyskane z badań na zwierzętach, nie można wykluczyć ryzyka działań toksycznych (np. ototoksycznych) w wyniku narażenia na działanie leku w okresie prenatalnym. Nie wykazano działania genotoksycznego tobramycyny.