Breyanzi

2.1 Opis ogólny

Breyanzi (lizokabtagen maraleucel) to produkt na bazie zmodyfikowanych genetycznie komórek autologicznych do terapii ukierunkowanej na antygen CD19, zawierający oczyszczone limfocyty T CD8+ i CD4+ w postaci o ustalonym składzie, transdukowane w warunkach ex vivo z wykorzystaniem niezdolnego do replikacji wektora lentiwirusowego, wykazujący ekspresję chimerycznych receptorów antygenowych (CAR) anty-CD19, zawierających domenę wiążącą jednołańcuchowy fragment zmienny (scFv) pochodzącą z mysiego przeciwciała monoklonalnego specyficznego dla CD19 (mAb; FMC63) i część kostymulującej endodomeny 4-IBB i domen sygnałowych łańcucha CD3 zeta (ζ) oraz nieczynny skrócony receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. truncated epidermal growth factor receptor, EGFRt).

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Produkt leczniczy Breyanzi zawiera żywotne limfocyty T CAR+ i ma ustalony skład obejmujący składnik z komórkami CD8+ oraz składnik z komórkami CD4+:

Składnik z komórkami CD8+

Każda fiolka zawiera lizokabtagen maraleucel w zależnym od serii stężeniu autologicznych żywotnych limfocytów T, zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (CAR) anty-CD19 (żywotne limfocyty T CAR+). Produkt leczniczy jest pakowany w jedną albo większą liczbę fiolek zawierających dyspersję 5,1–322 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+ (1,1–70 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+/ml) zawieszonych w roztworze do krioprezerwacji.

Każda fiolka zawiera 4,6 ml składnika z komórkami CD8+.

Składnik z komórkami CD4+

Każda fiolka zawiera lizokabtagen maraleucel w zależnym od serii stężeniu autologicznych żywotnych limfocytów T, zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (CAR) anty-CD19 (żywotne limfocyty T CAR+). Ten produkt leczniczy jest pakowany w jedną albo większą liczbę fiolek zawierających dyspersję 5,1–322 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+ (1,1–70 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+/ml) zawieszonych w roztworze do krioprezerwacji.

Każda fiolka zawiera 4,6 ml produktu składnika z komórkami CD4+.

Do uzyskania dawki produktu leczniczego Breyanzi może być konieczne użycie więcej niż jednej fiolki składnika z komórkami CD8+ i (lub) składnika z komórkami CD4+. Całkowita objętość do podania i liczba wymaganych fiolek może różnić się dla każdego składnika z komórkami.

Informacje o składzie ilościowym dotyczące każdego składnika z komórkami w produkcie leczniczym, w tym o liczbie fiolek (patrz punkt 6) przeznaczonych do podania, zamieszczono w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC) umieszczonym w pokrywie kriopojemnika służącego do transportu. Świadectwo RfIC każdego składnika podaje całkowitą objętość do podania, liczbę wymaganych fiolek oraz objętość do pobrania z każdej fiolki, obliczoną na podstawie stężenia poddanych krioprezerwacji żywotnych limfocytów T CAR+.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Produkt leczniczy zawiera 12,5 mg sodu, 6,5 mg potasu i 0,35 ml (7,5% v/v) dimetylosulfotlenku (DMSO) na fiolkę (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dyspersja do infuzji (infuzja).

Lekko nieprzezroczysta do nieprzezroczystej, bezbarwna do żółtej lub brązowawożółta dyspersja.

Produkt leczniczy Breyanzi jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade B-cell lymphoma, HGBCL), pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL) oraz chłoniakiem grudkowym stopnia 3B (ang. follicular lymphoma grade 3B, FL3B), u których nastąpił nawrót w ciągu 12 miesięcy od zakończenia immunochemioterapii pierwszego rzutu lub którzy są oporni na leczenie.

Produkt leczniczy Breyanzi jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL, PMBCL i FL3B, u których zastosowano dwie lub więcej linii leczenia systemowego.

Produkt leczniczy Breyanzi jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL), u których zastosowano dwie lub więcej linii leczenia systemowego.

Produkt leczniczy Breyanzi jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL), u których zastosowano dwie lub więcej linii leczenia systemowego, w tym leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton’s tyrosine kinase, BTK).

Produkt leczniczy Breyanzi musi być podawany wyłącznie w kwalifikowanym ośrodku leczniczym.

Leczenie należy rozpocząć pod kierunkiem i prowadzić pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego i przeszkolonym w zakresie podawania produktu leczniczego Breyanzi i postępowania z pacjentami leczonymi takim produktem.

W związku z możliwością wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (CRS) przed rozpoczęciem infuzji produktu leczniczego Breyanzi należy przygotować co najmniej jedną dawkę tocilizumabu oraz sprzęt ratunkowy dla każdego pacjenta. Ośrodek prowadzący leczenie musi mieć możliwość uzyskania dostępu do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 godzin po podaniu każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowym przypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie alternatywne środki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Breyanzi jest przeznaczony do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4).

Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji, zawierającą żywotne limfocyty T CAR+ w postaci dyspersji w jednej fiolce lub w większej liczbie fiolek.

Dawka docelowa to 100 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+ (i obejmuje dwa składniki: składnik z komórkami CD4+ i składnik z komórkami CD8+ w docelowym stosunku 1:1) z zakresu 44-120 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+. Dodatkowe informacje o dawkowaniu podano w załączonym świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC).

Przed wdrożeniem schematu chemioterapii limfodeplecyjnej należy potwierdzić dostępność produktu leczniczego Breyanzi.

Przed podaniem chemioterapii limfodeplecyjnej i produktu leczniczego Breyanzi pacjentów należy poddać ponownej ocenie klinicznej, aby upewnić się, że nie ma powodów uzasadniających opóźnienie leczenia (patrz punkt 4.4).

Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna)

Należy podawać dożylnie przez 3 dni chemioterapię limfodeplecyjną złożoną z cyklofosfamidu w dawce 300 mg/m²/dobę i fludarabiny w dawce 30 mg/m²/dobę. Informacje dotyczące dostosowania dawki w przypadku zaburzenia czynności nerek znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego cyklofosfamidu i fludarabiny.

Produkt leczniczy Breyanzi należy podać po upływie od 2 do 7 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej.

W przypadku opóźnienia podania infuzji produktu leczniczego Breyanzi po zakończeniu chemioterapii limfodeplecyjnej o więcej niż 2 tygodnie należy ponownie zastosować u pacjenta chemioterapię limfodeplecyjną przed podaniem infuzji (patrz punkt 4.4).

Premedykacja

W ramach premedykacji zaleca się podanie paracetamolu i difenhydraminy (25–50 mg dożylnie lub doustnie) lub innego leku przeciwhistaminowego H₁ na 30–60 minut przed infuzją produktu leczniczego Breyanzi, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji na infuzję.

Należy unikać profilaktycznego stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ mogą mieć wpływ na działanie produktu leczniczego Breyanzi (patrz punkt 4.4).

Monitorowanie po zakończeniu infuzji

• W pierwszym tygodniu po podaniu infuzji stan pacjentów należy kontrolować 2–3 razy w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych.
• Częstość kontroli po pierwszym tygodniu powinna być ustalona zgodnie z zaleceniami lekarza, a kontrole należy kontynuować przez co najmniej 2 tygodnie po infuzji.
• Pacjentów należy poinstruować, aby przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu infuzji przebywali w pobliżu wykwalifikowanego ośrodka leczniczego.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z czynnym zakażeniem wirusem HIV, HBV lub HCV.

Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia produktu należy wykonać badania przesiewowe na obecność zakażenia wirusem HIV, czynnego zakażenia wirusem HBV i czynnego zakażenia wirusem HCV. Materiał pobrany metodą leukaferezy od pacjentów z czynnym zakażeniem wirusem HIV lub czynnym zakażeniem wirusem HCV nie zostanie dopuszczony do wytwarzania produktu (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (z klirensem kreatyniny ≤ 30 ml/min).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Breyanzi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Breyanzi jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego.

Przygotowanie produktu leczniczego Breyanzi

Przed rozmrożeniem fiolek należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na pojemniku transportowym, tekturowym opakowaniu zewnętrznym oraz w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC). Całkowita liczba przeznaczonych do podania fiolek musi zostać także sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC) (patrz punkt 4.4). W razie jakichkolwiek rozbieżności pomiędzy etykietami i danymi identyfikacyjnymi pacjenta należy niezwłocznie skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym.

Podanie

• NIE stosować filtra antyleukocytarnego.
• Przed rozpoczęciem infuzji i podczas rekonwalescencji należy zapewnić dostępność tocilizumabu lub — w wyjątkowym przypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków — odpowiednich alternatyw oraz wyposażenia ratunkowego.
• Należy potwierdzić zgodność tożsamości pacjenta z danymi identyfikacyjnymi pacjenta zamieszczonymi na etykiecie strzykawki załączonej do odpowiedniego świadectwa zwolnienia do infuzji (RfIC).
• Po pobraniu składników produktu leczniczego Breyanzi do strzykawek należy podać je jak najszybciej. Całkowity czas od wyjęcia produktu z miejsca zamrożenia do podania pacjentowi nie powinien przekraczać 2 godzin.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia na działanie i usuwania produktu leczniczego Breyanzi, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do stosowania chemioterapii limfodeplecyjnej.

Identyfikowalność

Należy stosować wymogi dotyczące identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności produktu.

Zastosowanie autologiczne

Produkt leczniczy Breyanzi jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnych okolicznościach nie należy go podawać innym pacjentom. Produktu leczniczego Breyanzi nie należy podawać, jeśli informacje na etykiecie produktu oraz w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC) nie odpowiadają tożsamości pacjenta.

Przyczyny opóźnienia leczenia

Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem leczniczym Breyanzi należy opóźnić podanie infuzji w przypadku wystąpienia u pacjenta któregokolwiek z poniższych schorzeń:

• nieustępujące, ciężkie działania niepożądane (w szczególności zdarzenia dotyczące płuc, zdarzenia dotyczące serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym ciężkie działania niepożądane występujące po uprzednim zastosowaniu chemioterapii;
• czynne, niekontrolowane zakażenia lub choroby zapalne;
• czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD).

W przypadku opóźnienia podania infuzji produktu leczniczego Breyanzi, patrz punkt 4.2.

Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Breyanzi nie mogą zostawać dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych.

Chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Breyanzi u pacjentów z pierwotnym chłoniakiem OUN. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego Breyanzi u pacjentów z wtórnym chłoniakiem OUN jest ograniczone (patrz punkt 5.1).

Wcześniejsze leczenie produktami skierowanymi przeciwko CD19

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego Breyanzi u pacjentów wcześniej leczonych produktami ukierunkowanymi na antygen CD19 jest ograniczone (patrz punkt 5.1). Dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia CD19 leczonych produktem Breyanzi są ograniczone. Pacjenci ze statusem CD19-ujemnym w badaniu immunohistochemicznym mogą nadal wykazywać ekspresję CD19. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z leczeniem produktem Breyanzi pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia CD19.

Zespół uwalniania cytokin

Po podaniu infuzji produktu leczniczego Breyanzi może wystąpić CRS, w tym reakcje prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia chłoniaka z dużych komórek B (LBCL), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: od

1 do 63 dni, z czego górna granica wynika z wystąpienia u jednego pacjenta CRS bez gorączki). U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: od 1 do 14 dni). U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 6 dni (zakres: od 1 do 17 dni). U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: od 1 do 10 dni). U mniej niż połowy wszystkich pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi obserwowano pewnego stopnia CRS (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych duża masa guza przed infuzją produktu leczniczego Breyanzi wiązała się z większą częstością występowania CRS.

Do leczenia CRS po podaniu infuzji produktu leczniczego Breyanzi stosowano tocilizumab i (lub) kortykosteroidy (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie i postępowanie w przypadku CRS

CRS należy stwierdzić na podstawie obrazu klinicznego. Pacjentów należy poddać ocenie pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego oraz zastosować odpowiednie leczenie.

Przed rozpoczęciem infuzji produktu leczniczego Breyanzi w ośrodku musi być dostępna co najmniej jedna dawka tocilizumabu na każdego pacjenta. Ośrodek leczniczy powinien być w stanie uzyskać dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin po podaniu każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowym przypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich alternatywnych środków zamiast tocilizumabu do leczenia CRS. W pierwszym tygodniu po podaniu infuzji produktu leczniczego Breyanzi stan pacjentów należy kontrolować 2–3 razy w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS. Częstość kontroli po pierwszym tygodniu należy ustalić zgodnie z oceną lekarza, a kontrole należy kontynuować przez co najmniej 2 tygodnie po infuzji. Należy poinformować pacjentów i opiekunów o potencjalnym ryzyku późnego wystąpienia CRS i poinstruować ich, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS natychmiast wezwali pomoc medyczną.

W momencie wystąpienia pierwszego objawu przedmiotowego CRS należy włączyć leczenie wspomagające, tocilizumab lub tocilizumab i kortykosteroidy, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w tabeli 1. Produkt leczniczy Breyanzi nadal rozprzestrzenia się w organizmie po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów (patrz punkt 5.2).

U pacjentów, u których wystąpił CRS, należy uważnie monitorować czynność serca i narządów do czasu ustąpienia objawów. W przypadku ciężkiego albo zagrażającego życiu CRS należy rozważyć monitorowanie na oddziale intensywnej terapii i leczenie wspomagające.

U pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy wziąć pod uwagę ocenę pod kątem limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)/zespołu aktywacji makrofagów (ang. macrophage activation syndrome, MAS). Leczenie HLH/MAS należy prowadzić zgodnie z wytycznymi instytucji.

W razie podejrzenia wystąpienia działań neurotoksycznych równocześnie z CRS należy podawać:

• kortykosteroidy zgodnie z zaleceniami bardziej agresywnej spośród interwencji określonych w tabelach 1. i 2., w zależności od stopnia nasilenia CRS i działań neurotoksycznych;
• tocilizumab, w zależności od stopnia nasilenia CRS wg tabeli 1.;
• leki przeciwdrgawkowe, w zależności od stopnia nasilenia działań neurotoksycznych wg tabeli 2.

Tabela 1.: Wytyczne dotyczące oceny stopnia nasilenia i leczenia CRS

Stopień nasilenia CRSᵃ	Tocilizumab	Kortykosteroidyᵇ
Stopień 1. Gorączka	Jeśli wystąpi po upływie 72 godzin lub więcej od podania infuzji, leczyć objawowo. Jeśli wystąpi przed upływem 72 godzin od podania infuzji, rozważyć podanie tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. dożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać 800 mg).	Jeśli wystąpi po upływie 72 godzin lub więcej od podania infuzji, leczyć objawowo. Jeśli wystąpi przed upływem 72 godzin od podania infuzji, rozważyć podawanie deksametazonu w dawce 10 mg dożylnie co 24 godziny.
Stopień 2. Objawy wymagają umiarkowanej interwencji i wykazują odpowiedź na nią. Gorączka, zapotrzebowanie na tlen mniejsze niż 40% frakcji wdychanego tlenu (FiO₂), lub niedociśnienie tętnicze wykazujące odpowiedź na podaż płynów lub małą dawkę jednego leku wazopresyjnego, lub toksyczność narządowa stopnia 2.	Podać tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. dożylnie przez godzinę (nie przekraczać 800 mg).	Jeśli wystąpią po upływie 72 godzin lub więcej od podania infuzji, rozważyć podawanie deksametazonu w dawce 10 mg dożylnie co 12-24 godziny. Jeśli wystąpią przed upływem 72 godzin od podania infuzji, podawać deksametazon w dawce 10 mg dożylnie co 12-24 godziny.
	W przypadku braku poprawy w ciągu 24 godzin lub gwałtownej progresji podać ponownie tocilizumab oraz zwiększyć dawkę i częstość podawania deksametazonu (10–20 mg dożylnie co 6-12 godzin). W przypadku braku poprawy lub dalszej gwałtownej progresji zwiększyć do maksimum dawkę deksametazonu, w razie potrzeby zastosować duże dawki metyloprednizolon wynoszące 2 mg/kg mc. Po podaniu 2 dawek tocilizumabu rozważyć podanie alternatywnych leków immunosupresyjnych. Nie podawać więcej niż 3 dawek tocilizumabu w ciągu 24 godzin lub 4 dawek łącznie.
Stopień 3. Objawy wymagają agresywnej interwencji i wykazują odpowiedź na nią. Gorączka, zapotrzebowanie na tlen większe niż lub równe 40% FiO₂, niedociśnienie tętnicze wymagające zastosowania dużych dawek albo wielu leków wazopresyjnych, toksyczność narządowa stopnia 3. lub zwiększona aktywność aminotransferaz stopnia 4.	Jak w przypadku stopnia 2.	Podawać deksametazon w dawce 10 mg dożylnie co 12 godzin.
	W przypadku braku poprawy w ciągu 24 godzin lub szybkiej progresji CRS zwiększyć dawkę tocilizumabu i kortykosteroidów jak w przypadku stopnia 2.
Stopień 4. Objawy zagrażające życiu. Konieczność wspomagania oddychania lub zastosowania ciągłej żylno-żylnej hemodializy (ang. continuous veno-venous hemodialysis, CVVHD), lub toksyczność narządowa stopnia 4. (z wyjątkiem zwiększonej aktywności aminotransferaz).	Jak w przypadku stopnia 2.	Podawać deksametazon w dawce 20 mg dożylnie co 6 godzin.
	W przypadku braku poprawy w ciągu 24 godzin lub szybkiej progresji CRS zwiększyć dawkę tocilizumabu i kortykosteroidów jak w przypadku stopnia 2.

ᵃ Lee i wsp., 2014.

ᵇ W przypadku rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów kontynuować podawanie przez co najmniej 3 dawki lub do czasu ustąpienia objawów i rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów.

Neurologiczne działania niepożądane

Po zastosowaniu produktu leczniczego Breyanzi obserwowano działania neurotoksyczne, w tym zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), które mogą prowadzić do zgonu lub zagrażać życiu i występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS lub w przypadku braku CRS. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię LBCL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: od 1 do 63 dni), a w przypadku pacjentów, którzy otrzymali dwie lub więcej linii leczenia LBCL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 9 dni (zakres: od 1 do 66 dni). Natomiast u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: od 4 do 16 dni), a u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: od 1 do 25 dni). Do najczęstszych objawów neurologicznych należały: encefalopatia, drżenie, afazja, majaczenie, zawroty głowy i ból głowy (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie i leczenie działań neurotoksycznych

W pierwszym tygodniu po podaniu infuzji produktu leczniczego Breyanzi stan pacjentów należy kontrolować 2–3 razy w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań neurotoksycznych. Częstość monitorowania po pierwszym tygodniu należy ustalić zgodnie z oceną lekarza, a kontrole należy kontynuować przez co najmniej 2 tygodnie po infuzji. Należy poinformować pacjentów i opiekunów o potencjalnym ryzyku późnego wystąpienia działań neurotoksycznych i poinstruować ich, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań neurotoksycznych natychmiast wezwali pomoc medyczną.

W razie podejrzenia wystąpienia działania neurotoksycznego należy wdrożyć leczenie zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 2. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych, w tym zdarzenia naczyniowe. W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu działań neurotoksycznych należy zapewnić leczenie wspomagające w warunkach intensywnej opieki.

W razie podejrzenia wystąpienia CRS równocześnie z działaniem neurotoksycznym należy podawać:

• kortykosteroidy zgodnie z zaleceniami bardziej agresywnej spośród interwencji określonych w tabelach 1. i 2., w zależności od stopnia nasilenia CRS i działań neurotoksycznych;
• tocilizumab, zależnie od stopnia nasilenia CRS wg tabeli 1.;
• leki przeciwdrgawkowe, w zależności od stopnia nasilenia działań neurotoksycznych wg tabeli 2.

Tabela 2.: Wytyczne dotyczące oceny stopnia nasilenia i leczenia działania neurotoksycznego (ang. neurologic toxicity, NT), w tym ICANS

Stopień nasilenia działania neurotoksycznego, w tym występujące objawyᵃ	Kortykosteroidy i leki przeciwdrgawkowe
Stopień 1.* Łagodne albo bezobjawowe. lub Wynik ICE 7–9ᵇ lub Obniżony poziom świadomościᶜ: pacjent budzi się spontanicznie.	Rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki napadów drgawkowych. W przypadku wystąpienia po upływie 72 godzin lub więcej od podania infuzji obserwować pacjenta. W przypadku wystąpienia przed upływem 72 godzin od podania infuzji, podawać deksametazon w dawce 10 mg dożylnie co 12–24 godziny przez 2 do 3 dni.
Stopień 2.* Umiarkowane. lub Wynik ICE 3–6ᵇ lub Obniżony poziom świadomościᶜ: pacjent budzi się po usłyszeniu głosu.	Rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki napadów drgawkowych. Podawać deksametazon w dawce 10 mg dożylnie co 12 godzin przez 2 do 3 dni albo dłużej w przypadku utrzymywania się objawów. W przypadku łącznej ekspozycji na kortykosteroidy dłuższej niż 3 dni rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. W przypadku braku poprawy po 24 godzinach lub zaostrzenia działania neurotoksycznego zwiększyć dawkę i (lub) częstość podawania deksametazonu do maksymalnie 20 mg dożylnie co 6 godzin. W przypadku braku poprawy po kolejnych 24 godzinach, szybkiej progresji objawów lub wystąpienia zagrażających życiu powikłań podawać metyloprednizolon (dawka nasycająca 2 mg/kg mc., a następnie dawka 2 mg/kg mc. podzielona na 4 dawki w ciągu doby; zmniejszać dawkę stopniowo w ciągu 7 dni).
Stopień 3.* Ciężkie albo istotne z medycznego punktu widzenia, ale niezagrażające bezpośrednio życiu; wymagające hospitalizacji albo przedłużenia hospitalizacji; powodujące niepełnosprawność. lub Wynik ICE 0–2ᵇ Jeśli wynik ICE wynosi 0, ale pacjent jest w stanie wybudzenia (np. obudzony z afazją całkowitą) i jest w stanie wykonać ocenę lub Obniżony poziom świadomościᶜ: pacjent budzi się tylko po zastosowaniu bodźca dotykowego, lub napady drgawkoweᶜ, albo: • jakikolwiek kliniczny napad drgawkowy, ogniskowy lub uogólniony, który szybko ustępuje, albo • napady niedrgawkowe widoczne w EEG, które ustępują po interwencji, lub zwiększone ICPᶜ: ogniskowy/miejscowy obrzęk w badaniu neuroobrazowym.	Rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki napadów drgawkowych. Podawać deksametazon w dawce od 10 do 20 mg dożylnie co 8 do 12 godzin. Nie zaleca się stosowania kortykosteroidów w przypadku izolowanych bólów głowy stopnia 3. W przypadku braku poprawy po 24 godzinach lub zaostrzenia działania neurotoksycznego zmienić lek na metyloprednizolon (dawkowanie i częstość podawania jak w przypadku stopnia 2.). W razie podejrzenia obrzęku mózgu rozważyć hiperwentylację i leczenie z zastosowaniem leków hiperosmolarnych. Podać metyloprednizolon w dużej dawce (1–2 g, w razie potrzeby powtarzać podanie dawki co 24 godziny; zmniejszać dawkę stopniowo według wskazań klinicznych) i cyklofosfamid w dawce 1,5 g/m² pc.
Stopień 4.* Zagrażające życiu. lub Wynik ICEᵇ 0 lub Obniżony poziom świadomościᶜ, albo: • pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga energicznych lub powtarzających się bodźców dotykowych, aby się obudzić, albo • stupor lub śpiączka, lub napady drgawkoweᶜ, albo: • zagrażający życiu przedłużający się napad (>5 min), albo • powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi, lub zaburzenia ruchoweᶜ: • głębokie ogniskowe osłabienie ruchowe, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład kończyn dolnych, lub zwiększone ICP/obrzęk mózguᶜ, z objawami, takimi jak: • rozlany obrzęk mózgu w badaniu neuroobrazowym lub • pozycja ciała w odmóżdżeniu lub odkorowaniu, lub • porażenie VI nerwu czaszkowego, lub • tarcza zastoinowa, lub • triada Cushinga.	Rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki napadów drgawkowych. Podawać deksametazon w dawce 20 mg dożylnie co 6 godzin. W przypadku braku poprawy po 24 godzinach lub zaostrzenia działania neurotoksycznego zmienić lek na metyloprednizolon (dawkowanie i częstość podawania jak w przypadku stopnia 2.). W razie podejrzenia obrzęku mózgu rozważyć hiperwentylację i leczenie z zastosowaniem leków hiperosmolarnych. Podać metyloprednizolon w dużej dawce (1–2 g, w razie potrzeby powtarzać podanie dawki co 24 godziny; zmniejszać dawkę stopniowo według wskazań klinicznych) i cyklofosfamid w dawce 1,5 g/m² pc.

EEG = Eelektroencefalogram; ICE = encefalopatia związana z komórkami efektorowymi układu odpornościowego;

ICP = ciśnienie wewnątrzczaszkowe.

*Ocena według powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) lub wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) / dotyczących zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) ᵃ Postępowanie zależy od najcięższego zdarzenia, którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie.

ᵇ Jeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę ICE, należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (potrafi nazwać 3 przedmioty, np. wskazać na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisania standardowego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (odlicza w dół od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4 ICANS) = 0 punktów.

ᶜ Nie można przypisać do żadnej innej przyczyny.

Zakażenia i gorączka neutropeniczna

Produktu leczniczego Breyanzi nie należy podawać pacjentom z klinicznie istotnym czynnym zakażeniem ani stanem zapalnym. Po przyjęciu tego produktu leczniczego u pacjentów występowały ciężkie zakażenia, w tym zakażenia zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Przed podaniem i po podaniu produktu należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy podawać profilaktycznie leki przeciwdrobnoustrojowe zgodnie ze standardowymi wytycznymi obowiązującymi w danej placówce.

Po leczeniu produktem leczniczym Breyanzi u pacjentów obserwowano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8), która może występować jednocześnie z CRS. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej należy przeprowadzić ocenę zakażenia i zastosować leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania, płynoterapię oraz inne metody leczenia wspomagającego według wskazań medycznych.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Breyanzi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich/prowadzących do zgonu zakażeń wirusem COVID-19. Pacjentów należy pouczyć o istotnym znaczeniu stosowania środków zapobiegawczych.

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów z obniżoną odpornością może wystąpić reaktywacja zakażenia wirusem (np. HBV, ludzkim wirusem herpes typu 6 [HHV-6] i wirusem Johna Cunninghama [JC]).

Objawy reaktywacji zakażenia wirusowego mogą skomplikować i opóźnić rozpoznanie oraz właściwe leczenie działań niepożądanych związanych z limfocytami T z ekspresją receptora CAR. Należy przeprowadzić odpowiednie oceny diagnostyczne w celu odróżnienia takich objawów od działań niepożądanych związanych z limfocytami T z ekspresją receptora CAR.

U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanych przeciwko limfocytom B może nastąpić reaktywacja zakażenia wirusem HBV, prowadząca w niektórych przypadkach do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. U pacjentów z zakażeniem HBV w wywiadzie zalecane jest profilaktyczne przeciwwirusowe leczenie supresyjne, aby zapobiec reaktywacji zakażenia HBV w czasie i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Breyanzi (patrz punkt 5.1).

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi, którzy byli wcześniej leczeni innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, zgłaszano reaktywację wirusa JC, prowadzącą do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Zgłaszano przypadki zakończone zgonem.

Badania serologiczne

Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia produktu należy przeprowadzić badania przesiewowe na obecność zakażenia wirusami HBV, HCV i HIV (patrz punkt 4.2).

Utrzymujące się cytopenie

Przez kilka tygodni po chemioterapii limfodeplecyjnej i podaniu infuzji produktu leczniczego Breyanzi u pacjentów mogą wystąpić cytopenie (patrz punkt 4.8). Przed podaniem i po podaniu produktu leczniczego Breyanzi należy kontrolować morfologię krwi. Utrzymujące się cytopenie należy leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Hipogammaglobulinemia

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi może wystąpić aplazja limfocytów B prowadząca do hipogammaglobulinemii. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi bardzo często obserwowano hipogammaglobulinemię (patrz punkt 4.8). Po zastosowaniu leczenia należy kontrolować stężenie immunoglobulin i wdrożyć postępowanie zgodne z wytycznymi klinicznymi, w tym środki ostrożności w celu zapobiegania zakażeniom, profilaktykę antybiotykową i (lub) podawanie immunoglobulin.

Wtórne nowotwory złośliwe w tym pochodzące z limfocytów T

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe. Po terapii hematologicznych nowotworów złośliwych z użyciem leków CAR T-cell ukierunkowanych na antygen BCMA lub CD19, w tym produktu Breyanzi, zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych z limfocytów T. Nowotwory złośliwe z limfocytów T, w tym nowotwory CAR dodatnich, notowano w ciągu kilku tygodni do kilku lat po podaniu leków CAR T-cell ukierunkowanych na CD19 lub BCMA. Występowały przypadki śmiertelne. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych przez całe życie. W razie wystąpienia nowotworu wtórnego z limfocytów T należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania próbek guza do badań.

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

U pacjentów leczonych limfocytami T z ekspresją receptora CAR może wystąpić TLS. Aby zminimalizować ryzyko TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą masą guza powinni przed infuzją produktu leczniczego Breyanzi otrzymywać allopurynol lub alternatywne leczenie profilaktyczne. Objawy przedmiotowe i podmiotowe TLS należy monitorować i leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Reakcje nadwrażliwości

Podczas infuzji produktu leczniczego Breyanzi mogą wystąpić reakcje alergiczne. Dimetylosulfotlenek może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję.

Transmisja czynnika zakaźnego

Choć produkt leczniczy Breyanzi jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazm, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Z tego powodu pracownicy opieki zdrowotnej podający produkt leczniczy Breyanzi muszą monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie.

Interferencje z badaniami wirologicznymi

Ze względu na występowanie ograniczonych, krótkich fragmentów identycznych informacji genetycznych między wektorem lentiwirusowym wykorzystanym do opracowania produktu leczniczego Breyanzi a HIV, niektóre testy w kierunku kwasów nukleinowych HIV (NAT) mogą dać wynik fałszywie dodatni.

Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Breyanzi pacjentom po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych z czynną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w postaci ostrej lub przewlekłej ze względu na potencjalne ryzyko zaostrzenia GVHD przez produkt leczniczy Breyanzi.

Długoterminowa obserwacja

Przewidywane jest włączanie pacjentów do badania rejestrowego i poddawanie ich obserwacji kontrolnej w ramach badania rejestrowego w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Breyanzi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 12,5 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 0,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 0,2 mmol (albo 6,5 mg) potasu na fiolkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi.

Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor, EGFR)

Na długotrwałe utrzymywanie się limfocytów T z ekspresją receptora CAR może wpłynąć późniejsze zastosowanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko EGFR. Dostępne informacje na temat klinicznego zastosowania przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko EGFR u pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi są jednak ograniczone.

Żywe szczepionki

Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi w trakcie leczenia produktem leczniczym Breyanzi ani po leczeniu. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem leczniczym Breyanzi i do momentu przywrócenia czynności układu odpornościowego po zakończeniu leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Breyanzi u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, przy użyciu testu ciążowego.

Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji u pacjentów poddawanych chemioterapii limfodeplecyjnej znajdują się w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej fludarabiny i charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej cyklofosfamidu.

Brak jest wystarczających danych dotyczących ekspozycji do sformułowania zalecenia dotyczącego czasu stosowania antykoncepcji po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Breyanzi.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania lizokabtagenu maraleucel u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję i rozwój, które miałyby na celu ocenę, czy podawanie produktu kobietom w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu (patrz punkt 5.3).

Nie wiadomo, czy komórki lizokabtagenu maraleucel mogą przenikać do płodu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli komórki poddane transdukcji przenikną przez łożysko, mogą wykazywać szkodliwe działanie na płód, w tym powodować limfocytopenię B. Dlatego też produkt leczniczy Breyanzi nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować kobiety w okresie ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Po zakończeniu leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Breyanzi ciążę należy omówić z lekarzem prowadzącym.

Należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin i liczby limfocytów B u noworodków, których matki poddano leczeniu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lizokabtagen maraleucel przenika do mleka ludzkiego albo czy jest przenoszony z matki na dziecko karmione piersią. Kobiety karmiące piersią należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla karmionego piersią dziecka.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu lizokabtagenu maraleucel na płodność.

Breyanzi może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwość wystąpienia objawów neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego albo napadów drgawkowych po przyjęciu produktu leczniczego Breyanzi, pacjenci przyjmujący ten produkt powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich albo potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 4 tygodnie po podaniu infuzji produktu leczniczego Breyanzi lub dłużej, zgodnie z zaleceniem lekarza.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

LBCL

Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia LBCL

Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane u 177 pacjentów, którym podawano infuzję produktu leczniczego Breyanzi w trzech połączonych badaniach TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] i TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorta 2].

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: neutropenia (71%), niedokrwistość (45%), CRS (45%) i małopłytkowość (43%).

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: CRS (12%), neutropenia (3%), zakażenie bakteryjne (3%), zakażenie nieokreślonym patogenem (3%), małopłytkowość (2%), gorączka neutropeniczna (2%), gorączka (2%), afazja (2%), ból głowy (2%), stan splątania (2%), zatorowość płucna (2%), niedokrwistość (1%), krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (1%) i drżenie (1%).

Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego należały: neutropenia (68%), małopłytkowość (33%), niedokrwistość (31%), limfopenia (17%), leukopenia (17%), gorączka neutropeniczna (5%) oraz zakażenie bakteryjne (5%).

Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL

Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane u 384 pacjentów, którym podawano infuzję produktu leczniczego Breyanzi w 4 połączonych badaniach (TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorta 1, 3 i 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] i OUTREACH [017007].

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: neutropenia (68%), niedokrwistość (45%), CRS (38%), zmęczenie (37%) i małopłytkowość (36%).

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: CRS (18%), zakażenie nieokreślonym patogenem (6%), gorączka (4%), encefalopatia (4%), gorączka neutropeniczna (4%), neutropenia (3%), małopłytkowość (3%), afazja (3%), zakażenie bakteryjne (3%), drżenie (3%), stan splątania (3%), niedokrwistość (2%) i niedociśnienie tętnicze (2%).

Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego należały: neutropenia (64%), niedokrwistość (34%), małopłytkowość (29%), leukopenia (25%), limfopenia (9%), zakażenie nieokreślonym patogenem (8%) oraz gorączka neutropeniczna (8%).

FL

Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane u 130 pacjentów, którym podawano infuzję produktu leczniczego Breyanzi w badaniu TRANSCEND-FL (FOL-001).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: neutropenia (68%), CRS (58%), niedokrwistość (40%), ból głowy (29%), małopłytkowość (29%) i zaparcia (21%).

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: CRS (9%), afazja (4%), gorączka neutropeniczna (3%), gorączka (2%) i drżenie (2%).

Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego należały: neutropenia (61%), leukopenia (12%), limfopenia (12%), małopłytkowość (12%) i niedokrwistość (10%).

MCL

Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane u 88 pacjentów, którym podawano infuzję produktu leczniczego Breyanzi w badaniu TRANSCEND‑MCL Cohort [017001].

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: CRS (61%), neutropenia (59%), niedokrwistość (44%), zmęczenie (35%), małopłytkowość (30%) i ból głowy (23%).

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: CRS (24%), stan splątania (6%), gorączka (3%), zmiany stanu psychicznego (2%), encefalopatia (2%), zakażenie górnych dróg oddechowych (2%) i wysięk opłucnowy (2%).

Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego należały: neutropenia (56%), niedokrwistość (38%), małopłytkowość (25%), hipofosfatemia (9%) i leukopenia (7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych oparto na danych zebranych z 7 badań (TRANSCEND [017001], z uwzględnieniem kohort LBCL i MCL, TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorta 1, 2, 3 i 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002], OUTREACH [017007], TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] i TRANSCEND-FL [JCAR017-FOL-001]) z udziałem 779 dorosłych pacjentów, którzy otrzymali dawkę lizokabtagenu maraleucel, oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych oparto na częstości występowania działań niepożądanych z dowolnej przyczyny, przy czym część działań niepożądanych mogła mieć inne przyczyny.

Poniżej podano zgłoszone działania niepożądane. Działania te wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 3.: Działania niepożądane stwierdzone u pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi

Klasyfikacja układów i narządów (ang. system organ class, SOC)	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytniczeᵃ	Bardzo często	Zakażenia nieokreślonym patogenem
	Często	Bakteryjne choroby zakaźne Wirusowe choroby zakaźne Grzybicze choroby zakaźne
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Wtórny nowotwór złośliwy z limfocytów T
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutropenia Niedokrwistość Małopłytkowość Leukopenia Limfopenia
	Często	Gorączka neutropeniczna Hipofibrynogenemiaʷ
	Niezbyt często	Pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często	Zespół uwalniania cytokin
	Często	Hipogammaglobulinemiaᵛ
	Niezbyt często	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipofosfatemia
	Niezbyt często	Zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Bezsenność
	Często	Majaczenieᵇ Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowyᶜ Encefalopatiaᵈ Zawroty głowyᵉ Drżenieᶠ
	Często	Afazjaᵍ Neuropatia obwodowaʰ Zaburzenia widzeniaⁱ Ataksjaʲ Zaburzenia smakuᵏ Zespół móżdżkowyˡ
	Niezbyt często	Zaburzenia naczyniowo-mózgoweᵐ Drgawkiⁿ Niedowładᵒ Obrzęk mózgu
	Nieznana	Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego*
Zaburzenia serca	Bardzo często	Częstoskurcz
	Często	Zaburzenia rytmu sercaᵖ
	Niezbyt często	Kardiomiopatia
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Niedociśnienie tętnicze
	Często	Nadciśnienie tętnicze Zakrzepicaq
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
	Często	Dusznośćʳ Wysięk opłucnowy Niedotlenienie
	Niezbyt często	Obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Biegunka Zaparcia Ból brzucha Wymioty
	Często	Krwotok z przewodu pokarmowegoˢ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Ostre uszkodzenie nerekᵗ
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie Gorączka Obrzękᵘ
	Często	Dreszcze
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Często	Reakcja związana z infuzją

• Dane dotyczące zdarzenia nie były systematycznie gromadzone w badaniach klinicznych.

ᵃ Zakażenia i zarażenia pasożytnicze pogrupowano według zbiorczego terminu MedDRA wysokiego poziomu.

ᵇ Majaczenie obejmuje pobudzenie, majaczenie, urojenia, dezorientację, omamy, omamy wzrokowe, drażliwość, niepokój ruchowy.

ᶜ Ból głowy obejmuje ból głowy, migrenę, migrenę oczną, zatokowy ból głowy.

ᵈ Encefalopatia obejmuje amnezję, zaburzenie funkcji poznawczych, stan splątania, zespół depersonalizacji-derealizacji, obniżony poziom świadomości, zaburzenie uwagi, encefalopatię, płaski afekt, letarg, leukoencefalopatię, utratę przytomności, zaburzenie pamięci, zaburzenie umysłowe, zmiany stanu psychicznego, paranoję, senność, otępienie.

ᵉ Zawroty głowy obejmują zawroty głowy, ortostatyczne zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenie.

ᶠ Drżenie obejmuje drżenie samoistne, drżenie zamiarowe, drżenie spoczynkowe, drżenie.

ᵍ Afazja obejmuję afazję, chaotyczną mowę, dyzartrię, zaburzenie głosu, powolną mowę, zaburzenia mowy.

ʰ Neuropatia obwodowa obejmuje polineuropatię demielinizacyjną, przeczulicę, niedoczulicę, osłabienie odruchów, utratę propriocepcji, neuropatię obwodową, parestezję, obwodową neuropatię ruchową, obwodową neuropatię czuciową, utratę czucia, zespół cieśni nadgarstka.

ⁱ Zaburzenia widzenia obejmują ślepotę, ślepotę jednostronną, zaburzenia ruchomości gałek ocznych, rozszerzenie źrenic, oczopląs, niewyraźne widzenie, ubytek pola widzenia, zaburzenia widzenia.

ʲ Ataksja obejmuję ataksję, zaburzenia chodu.

ᵏ Zaburzenia smaku obejmują dysgeuzję, zaburzenie smaku.

ˡ Zespół móżdżkowy obejmuje zaburzenie równowagi, dysdiadochokinezę, dyskinezę, dysmetrię, zaburzenia koordynacji ręka-oko.

ᵐ Zaburzenia naczyniowo-mózgowe obejmują zawał mózgu, zakrzepicę zatok żylnych mózgu, zawał mózgu spowodowany przez zator, krwotok śródczaszkowy, przemijający napad niedokrwienny.

ⁿ Drgawki obejmują drgawki, stan padaczkowy.

ᵒ Niedowład obejmuje paraliż twarzy, niedowład twarzy, paraliż strun głosowych

ᵖ Zaburzenia rytmu serca obejmują zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, częstoskurcz nadkomorowy, dodatkowe skurcze, dodatkowe skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy.

q Zakrzepica obejmuje zakrzepicę żył głębokich, zatorowość, zatorowość płucną, zakrzepicę, zakrzepicę żyły głównej, zakrzepicę żylną, zakrzepicę żył kończyn.

ʳ Duszność obejmuje ostrą niewydolność oddechową, duszność, duszność wysiłkową, niewydolność oddechową.

ˢ Krwotok z przewodu pokarmowego obejmuje krwotok z żołądka, krwotok z wrzodu żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smolisty stolec, krwotok z odbytnicy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego.

ᵗ Ostre uszkodzenie nerek obejmuje ostre uszkodzenie nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, uszkodzenie nerek.

ᵘ Obrzęk obejmuje obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęk narządów płciowych, obrzęk obwodowy, obrzmienie obwodowe, obrzęk moszny, obrzmienie, obrzmienie twarzy.

ᵛ Hipogammaglobulinemia obejmuje zmniejszone stężenie immunoglobuliny A we krwi, zmniejszone stężenie immunoglobuliny G we krwi, zmniejszone stężenie immunoglobuliny M we krwi, hipogammaglobulinemię, zmniejszone stężenie immunoglobulin.

ʷ Hipofibrynogenemia obejmuje zmniejszone stężenie fibrynogenu we krwi, hipofibrynogenemię.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin

W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia LBCL, zespół uwalniania cytokin (CRS) wystąpił u 45% pacjentów, w tym u 1% był to CRS stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 4 dni (zakres: od 1 do 63 dni, z czego górna granica wynika z wystąpienia u jednego pacjenta CRS bez gorączki), a mediana czasu trwania CRS wynosiła 4 dni (zakres: od 1 do 16 dni).

Do najczęstszych objawów CRS należały: gorączka (44%), niedociśnienie tętnicze (12%), dreszcze (5%), niedotlenienie (5%), częstoskurcz (4%), ból głowy (3%) i zmęczenie (2%).

W badaniach klinicznych dotyczących LBCL 42 ze 177 (24%) pacjentów otrzymywało tocilizumab i (lub) kortykosteroid w leczeniu CRS po infuzji produktu leczniczego Breyanzi. Osiemnastu (10%) pacjentów otrzymało tylko tocilizumab, 24 (14%) tocilizumab i kortykosteroid; ani jeden pacjent nie otrzymał samych kortykosteroidów.

W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL, zespół uwalniania cytokin (CRS) wystąpił u 38% pacjentów, w tym u 2% był to CRS stopnia 3. lub 4. (ciężki lub zagrażający życiu). Wśród pacjentów, którzy zmarli po otrzymaniu produktu leczniczego Breyanzi, u 4 w momencie zgonu występowały trwające epizody CRS. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 4 dni (zakres: od 1 do 14 dni), a mediana czasu jego trwania 5 dni (zakres: od 1 do 17 dni).

Do najczęstszych objawów CRS należały: gorączka (38%), niedociśnienie tętnicze (18%), częstoskurcz (13%), dreszcze (9%) i niedotlenienie (8%).

W badaniach klinicznych dotyczących LBCL 74 z 384 (19%) pacjentów otrzymywało tocilizumab i (lub) kortykosteroid w leczeniu CRS po infuzji produktu leczniczego Breyanzi. Trzydziestu siedmiu (10%) pacjentów otrzymało tylko tocilizumab, 29 (8%) otrzymało tocilizumab i kortykosteroid, a 8 (2%) otrzymało tylko kortykosteroidy.

U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL, CRS wystąpił u 58% pacjentów, w tym u 0,8% był to CRS stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 6 dni (zakres: od 1 do 17 dni), a mediana czasu trwania CRS wynosiła 3 dni (zakres:

od 1 do 10 dni).

Do najczęstszych objawów CRS należały: gorączka (57%), niedociśnienie tętnicze (14%), dreszcze (4%), niedotlenienie (2%) i częstoskurcz (0,8%).

W badaniu klinicznym dotyczącym FL 33 ze 130 (25%) pacjentów otrzymało tocilizumab i (lub) kortykosteroid w leczeniu CRS po infuzji produktu leczniczego Breyanzi. Osiemnastu (14%) pacjentów otrzymało tylko tocilizumab, 15 (12%) tocilizumab i kortykosteroid; żaden pacjent nie otrzymał tylko kortykosteroidów. Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4.

U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL, CRS wystąpił u 61% pacjentów, w tym u 1% był to CRS stopnia 3. lub 4. Mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: od 1 do 10 dni), a mediana czasu trwania CRS wynosiła 4 dni (zakres:

od 1 do 14 dni).

Do najczęstszych objawów CRS należały: gorączka (60%), niedociśnienie tętnicze (22%), niedotlenienie (11%), częstoskurcz (10%), dreszcze (8%), ból głowy (8%), nudności (3%) i duszność (2%).

W badaniu klinicznym TRANSCEND-MCL Cohort 24 z 88 (27%) pacjentów otrzymało tocilizumab i (lub) kortykosteroid w leczeniu CRS po infuzji produktu leczniczego Breyanzi. Piętnastu (17%) pacjentów otrzymało tylko tocilizumab, 8 (9%) tocilizumab i kortykosteroid, a 1 (1%) pacjent otrzymał tylko kortykosteroidy.

Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia, patrz punkt 4.4.

Neurologiczne działania niepożądane

W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia LBCL, działania neurotoksyczne związane z limfocytami T z ekspresją receptora CAR, w ocenie badacza, wystąpiły u 18% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Breyanzi, w tym u 5% pacjentów wystąpiły działania stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: od 1 do 63 dni); 84% wszystkich działań neurotoksycznych wystąpiło w ciągu 2 tygodni po infuzji produktu leczniczego Breyanzi. Mediana czasu trwania działań neurotoksycznych wynosiła 6 dni (zakres: od 1 do 89 dni).

Do najczęstszych działań neurotoksycznych należały: encefalopatia (10%), drżenie (8%), afazja (5%), zawroty głowy (2%) i ból głowy (1%).

W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL, działania neurotoksyczne związane z limfocytami T z ekspresją receptora CAR w ocenie badacza wystąpiły u 26% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Breyanzi, w tym u 10% pacjentów wystąpiły działania stopnia 3. lub 4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 9 dni (zakres: od 1 do 66 dni); 83% wszystkich działań neurotoksycznych wystąpiło w ciągu 2 tygodni po infuzji produktu leczniczego Breyanzi. Mediana czasu trwania działań neurotoksycznych wynosiła 10 dni (zakres: od 1 do 84 dni).

Do najczęstszych działań neurotoksycznych należały: encefalopatia (18%), drżenie (9%), afazja (8%), majaczenie (7%), ból głowy (4%), ataksja (3%) i zawroty głowy (3%). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi wystąpiły także drgawki (2%) i obrzęk mózgu (0,3%).

U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL, działania neurotoksyczne związane z limfocytami T z ekspresją receptora CAR, w ocenie badacza, wystąpiły u 16% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Breyanzi, w tym u 3% pacjentów wystąpiły działania stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: od 4 do 16 dni); 95% wszystkich działań neurotoksycznych wystąpiło w ciągu 2 tygodni po infuzji produktu leczniczego Breyanzi. Mediana czasu trwania działań neurotoksycznych wynosiła 3 dni (zakres: od 1 do 17 dni).

Do najczęstszych działań neurotoksycznych należały: drżenie (8%), afazja (8%), encefalopatia (5%), majaczenie (4%) i ból głowy (2%). Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia działań neurotoksycznych znajdują się w punkcie 4.4.

U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL, działania neurotoksyczne związane z limfocytami T z ekspresją receptora CAR, w ocenie badacza, wystąpiły u 31% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Breyanzi, w tym u 9% pacjentów wystąpiły działania stopnia 3. lub

4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: od 1 do 25 dni); 100% wszystkich działań neurotoksycznych wystąpiło w ciągu pierwszych 8 tygodni po infuzji produktu leczniczego Breyanzi. Mediana czasu trwania działań neurotoksycznych wynosiła 5 dni (zakres: od 1 do 45 dni).

Do najczęstszych działań neurotoksycznych należały: encefalopatia (26%), drżenie (7%), majaczenie (6%), afazja (6%), ból głowy (5%) i zawroty głowy (3%). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi wystąpiły także napady drgawkowe (1%).

Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia działań neurotoksycznych, patrz punkt 4.4.

Istnieją doniesienia o przypadkach zakończonych zgonem związanych z ICANS po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Gorączka neutropeniczna i zakażenia

Gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 7% i 9% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu LBCL odpowiednio po wcześniejszej jednej linii leczenia lub wcześniejszych dwóch lub więcej liniach leczenia, u 5% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL oraz u 6% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL.

W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia LBCL, zakażenia (dowolnego stopnia) wystąpiły u 25% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 10% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego wywołane nieokreślonym patogenem wystąpiły u 3% pacjentów, zakażenia bakteryjne u 5% pacjentów, zakażenia wirusowe u 2% pacjentów; zakażenia grzybicze nie wystąpiły u żadnego z pacjentów.

W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL, zakażenia (dowolnego stopnia) wystąpiły u 38% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 12% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego wywołane nieokreślonym patogenem wystąpiły u 8% pacjentów, zakażenia bakteryjne u 4% pacjentów, zakażenia wirusowe i grzybicze u 1% pacjentów.

U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL, zakażenia (dowolnego stopnia) wystąpiły u 20% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. wystąpiły u 5% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego wywołane nieokreślonym patogenem wystąpiły u 4% pacjentów, zakażenia bakteryjne u 2% pacjentów, zakażenia wirusowe u 1% pacjentów, zakażenia grzybicze nie wystąpiły u żadnego z pacjentów.

U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL, zakażenia (dowolnego stopnia) wystąpiły u 35% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 15% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego wywołane nieokreślonym patogenem wystąpiły u 6% pacjentów, zakażenia bakteryjne u 5% pacjentów, zakażenia wirusowe i grzybicze odpowiednio u 5% i 1% pacjentów.

Zakażenia oportunistyczne (dowolnego stopnia) zaobserwowano u 2% ze 177 pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia LBCL, z czego zakażenia oportunistyczne stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 0,6% pacjentów. Zakażenia oportunistyczne (dowolnego stopnia) zaobserwowano u 3% z 384 pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL, z czego zakażenia oportunistyczne stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 1% pacjentów. Zakażenia oportunistyczne (dowolnego stopnia) zaobserwowano u 0,8% ze 130 pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL, z czego zakażenia oportunistyczne stopnia 3. lub wyższego nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. Zakażenia oportunistyczne (dowolnego stopnia) zaobserwowano u 1% z 88 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL, z czego wszystkie były stopnia 3. lub wyższego.

Zgłoszono dwa zakażenia zakończone zgonem wśród 177 pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia LBCL. Zgłoszono 4 zakończone zgonem zakażenia wśród 384 pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL w zbiorczej populacji badań dotyczących LBCL. Z tego jedno zakażenie zgłoszono jako zakażenie oportunistyczne, które doprowadziło do zgonu. Nie zgłoszono żadnych zakażeń zakończonych zgonem wśród 130 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL. Zgłoszono dwa zakażenia zakończone zgonem wśród 88 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL.

Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4.

Utrzymujące się cytopenie

W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia LBCL, cytopenie stopnia 3. lub wyższego obecne w dniu 35. po podaniu produktu leczniczego Breyanzi wystąpiły u 35% pacjentów, a należały do nich: małopłytkowość (28%), neutropenia (26%) i niedokrwistość (9%).

Spośród wszystkich 177 pacjentów leczonych w badaniach TRANSFORM, PILOT i TRANSCEND WORLD (kohorta 2), u których były dostępne wyniki badań laboratoryjnych odpowiednio z dnia 35. i dnia 29. stwierdzające małopłytkowość stopnia 3.–4. (n = 50), neutropenię stopnia 3.–4. (n = 46) lub niedokrwistość stopnia 3.-4. (n = 15) i w przypadku których dysponowano wynikami późniejszych badań laboratoryjnych dotyczących cytopenii, mediana czasu (min.; maks.) do ustąpienia cytopenii (zmniejszenie nasilenia cytopenii do stopnia 2. lub niższego) w dniach wynosiła odpowiednio:

w przypadku małopłytkowości 32 dni (4; 309); neutropenii 32 dni (8; 339) oraz niedokrwistości 22 dni (4; 64).

W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL, cytopenie stopnia 3. lub wyższego obecne w dniu 29. po podaniu produktu leczniczego Breyanzi wystąpiły u 38% pacjentów, a należały do nich: małopłytkowość (31%), neutropenia (21%) i niedokrwistość (7%).

Spośród wszystkich 384 pacjentów leczonych w badaniach TRANSCEND, TRANSCEND WORLD (kohorta 1, 3 i 7), PLATFORM i OUTREACH, u których były dostępne wyniki badań laboratoryjnych z dnia 29. stwierdzające małopłytkowość stopnia 3.–4. (n = 117), neutropenię stopnia 3.–4. (n = 80) lub niedokrwistość stopnia 3.-4. (n = 27) i w przypadku których dysponowano wynikami późniejszych badań laboratoryjnych dotyczących cytopenii, mediana czasu (min.; maks.) do ustąpienia cytopenii (zmniejszenie nasilenia cytopenii do stopnia 2. lub niższego) w dniach wynosiła odpowiednio:

w przypadku małopłytkowości — 30 dni (2; 329); neutropenii — 29 dni (3; 337) oraz niedokrwistości — 15 dni (3; 78).

U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL, cytopenie stopnia 3. lub wyższego obecne w dniu 29. po podaniu produktu leczniczego Breyanzi wystąpiły u 22% pacjentów, i należały do nich: małopłytkowość (15%), neutropenia (15%) i niedokrwistość (5%). Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4.

Spośród wszystkich 130 pacjentów leczonych w badaniu TRANSCEND-FL, u których były dostępne wyniki badań laboratoryjnych z dnia 29. stwierdzające małopłytkowość stopnia 3.–4. (n = 19), neutropenię stopnia 3.–4. (n = 20) lub niedokrwistość stopnia 3.–4. (n = 6) i w przypadku których dysponowano wynikami późniejszych badań laboratoryjnych dotyczących cytopenii, mediana czasu (min.; maks.) do ustąpienia cytopenii (zmniejszenie nasilenia cytopenii do stopnia 2. lub niższego) w dniach wynosiła odpowiednio: w przypadku małopłytkowości 36 dni (16; 694); neutropenii 30 dni (5; 110) oraz niedokrwistości 36 dni (8; 64).

U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL, cytopenie stopnia 3. lub wyższego obecne w dniu 29. po podaniu produktu leczniczego Breyanzi wystąpiły u 40% pacjentów, i należały do nich: małopłytkowość (32%), neutropenia (24%) i niedokrwistość (5%).

Spośród wszystkich 88 pacjentów leczonych w badaniu TRANSCEND-MCL Cohort, u których były dostępne wyniki badań laboratoryjnych z dnia 29. stwierdzające małopłytkowość stopnia 3.–4.

(n = 28), neutropenię stopnia 3.–4. (n = 21) lub niedokrwistość stopnia 3.-4. (n = 4) i w przypadku których dysponowano wynikami późniejszych badań laboratoryjnych dotyczących cytopenii, mediana czasu (min.; maks.) do ustąpienia cytopenii (zmniejszenie nasilenia cytopenii do stopnia 2. lub mniejszego) wynosiła odpowiednio w dniach: w przypadku małopłytkowości 30 dni (5; 302); neutropenii 30 dni (8; 275) oraz niedokrwistości 18 dni (9; 32).

Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia, patrz punkt 4.4.

Hipogammaglobulinemia

W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia LBCL, działanie niepożądane w postaci hipogammaglobulinemii wystąpiło u 7% pacjentów. W przypadku pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dwie lub więcej linii leczenia LBCL, działanie niepożądane w postaci hipogammaglobulinemii wystąpiło u 11% pacjentów. U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL, działanie niepożądane w postaci hipogammaglobulinemii wystąpiło u 2% pacjentów. U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL, działanie niepożądane w postaci hipogammaglobulinemii wystąpiło u 7% pacjentów. Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4.

Immunogenność

Breyanzi może powodować wytwarzanie przeciwciał przeciwko temu produktowi leczniczemu. Dokonano pomiaru wywołującej odpowiedź humoralną immunogenności produktu leczniczego Breyanzi poprzez oznaczenie przeciwciał przeciwko receptorom CAR przed podaniem produktu i po jego podaniu. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia LBCL (TRANSFORM, PILOT i TRANSCEND WORLD, kohorta 2), występujące wcześniej przeciwciała przeciwterapeutyczne (ang. anti-therapeutic antibodies, ATA) wykryto u 0,6% (1/172) pacjentów, a ATA wywołane leczeniem wykryto u 19% (32/172) pacjentów. Według zbiorczych danych, w przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL (TRANSCEND i TRANSCEND WORLD, kohorty 1 i 3), występujące wcześniej ATA wykryto u 9% (29/309) pacjentów, a ATA wywołane leczeniem lub zwiększenie miana ATA w wyniku leczenia stwierdzono u 16% (48/304) pacjentów. U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL (TRANSCEND-FL), występujące wcześniej przeciwciała przeciwterapeutyczne (ang. anti-therapeutic antibodies, ATA) wykryto u 1,6% (2/124) pacjentów, a ATA wywołane leczeniem lub zwiększenie miana ATA w wyniku leczenia wykryto u 26,8% (33/123) pacjentów. U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL (TRANSCEND-MCL Cohort), występujące wcześniej ATA wykryto u 13% (11/88) pacjentów, a ATA wywołane leczeniem lub zwiększenie miana ATA w wyniku leczenia wykryto u 20% (17/86) pacjentów. Związek między obecnością ATA a skutecznością, bezpieczeństwem stosowania czy właściwościami farmakokinetycznymi nie był jednoznaczny ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z ATA na poziomie badania.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania produktu leczniczego Breyanzi.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XL08

Mechanizm działania

Breyanzi to produkt leczniczy do immunoterapii ukierunkowanej na antygen CD19, wykorzystującej zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki, podawany w postaci o ustalonym składzie w celu zmniejszenia zmienności dawki limfocytów T CD8+ i CD4+. Receptor CAR składa się z jednołańcuchowego fragmentu zmiennego (ang. single-chain variable fragment, scFv) pozyskanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego FMC63, regionu zawiasowego IgG4, domeny przezbłonowej CD28, domeny kostymulacyjnej 4-1BB (CD137) oraz domeny aktywacyjnej zeta CD3. Sygnalizacja z udziałem domeny zeta CD3 ma krytyczne znaczenie dla inicjowania aktywacji limfocytów T i aktywności przeciwnowotworowej, natomiast sygnalizacja za pośrednictwem domeny 4-1BB (CD137) zwiększa rozprzestrzenianie i utrzymywanie się produktu leczniczego Breyanzi (patrz punkt 5.2).

Wiązanie się receptora CAR z antygenem CD19 ulegającym ekspresji na powierzchni zmienionych nowotworowo i prawidłowych limfocytów B indukuje aktywację i proliferację limfocytów T z ekspresją receptora CAR, uwalnianie cytokin prozapalnych i cytotoksyczne uśmiercanie komórek docelowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie TRANSFORM

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Breyanzi porównywano ze standardowym leczeniem (ang. standard of care, SOC) w wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, otwartym badaniu fazy 3. o nazwie TRANSFORM (BCM-003), z udziałem dorosłych pacjentów z opornym na leczenie lub nawrotowym (w ciągu 12 miesięcy od pierwszej linii leczenia) chłoniakiem nieziarniczym (ang. non-Hodgkin lymphoma, NHL) z komórek B, którzy byli kandydatami do HSCT. Leczenie standardowe obejmowało ratunkową immunochemioterapię, a następnie wysokodawkową chemioterapię (ang. high dose chemotherapy, HDCT) i autologiczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Do badania zakwalifikowani byli pacjenci z nieokreślonym inaczej (ang. not otherwise specified, NOS) chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), chłoniakiem nieziarniczym de novo lub po transformacji chłoniaka o powolnym przebiegu, chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości z rearanżacją genów MYC i BCL2 i (lub) BCL6 z histologią DLBCL (ang. double/triple hit lymphoma, DHL/THL), pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL), chłoniakiem z dużych komórek B bogatym w komórki T/histiocyty (THRBCL) lub chłoniakiem grudkowym stopnia 3B (FL3B), według klasyfikacji WHO 2016. Badanie obejmowało pacjentów ze stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1, a pacjenci z wtórnym zajęciem OUN przez chłoniaka mogli być włączeni do badania BCM-003, jeżeli, w opinii badacza, stosunek ryzyka do korzyści był w danym przypadku pozytywny.

Kryteria włączenia i wyłączenia dobrano tak, aby zapewniona była odpowiednia czynność narządów oraz morfologia do HSCT. Z badania wykluczono pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min, aktywnością aminotransferazy alaninowej większą niż 5-krotność górnej granicy normy lub frakcją wyrzutową lewej komory < 40% oraz bezwzględną liczbą neutrofili (ANC)

< 1,0 × 10⁹ komórek/l i liczbą płytek < 50 × 10⁹ komórek/l przy braku zajęcia szpiku kostnego.

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Breyanzi lub SOC. Randomizacja była stratyfikowana według odpowiedzi na pierwszą linię leczenia i powtórnego międzynarodowego indeksu prognostycznego dostosowanego do wieku (sAAIPI) (0 do 1 lub 2 do 3). Pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej produkt leczniczy Breyanzi mieli otrzymywać chemioterapię limfodeplecyjną, obejmującą fludarabinę w dawce 30 mg/m² pc./dobę oraz cyklofosfamid w dawce 300 mg/m² pc./dobę przez 3 dni, po czym po upływie 2 do 7 dni podawana była infuzja produktu leczniczego Breyanzi.

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Breyanzi pozwolono na stosowanie chemioterapii pomostowej pomiędzy aferezą a początkiem chemioterapii limfodeplecyjnej z 1 cyklem immunochemioterapii (tj. rytuksymab, deksametazon, cytarabina i cisplatyna [R-DHAP], rytuksymab, ifosfamid, karboplatyna i etopozyd [R-ICE] lub rytuksymab, gemcytabina, deksametazon i cisplatyna [R-GDP]). Wszyscy pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej SOC mieli otrzymywać 3 cykle ratunkowej immunochemioterapii (tj. R-DHAP, R-ICE lub R-GDP). Pacjenci wykazujący odpowiedź (całkowitą [CR] lub częściową [PR]) po 3 cyklach mieli przejść do HDCT i autologicznego HSCT. Pacjenci otrzymujący SOC mogli otrzymywać produkt leczniczy Breyanzi, jeżeli po 3 cyklach ratunkowej immunochemioterapii nie wykazali CR ani PT lub jeżeli w dowolnym momencie doszło u nich do progresji choroby, lub jeżeli konieczne było rozpoczęcie nowego leczenia ze względu na obawy dotyczące skuteczności.

Spośród 92 pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej produkt leczniczy Breyanzi, 58 (63%) otrzymało leczenie przeciwnowotworowe w celu kontrolowania choroby (terapia pomostowa), 89 (97%) otrzymało produkt leczniczy Breyanzi, a 1 pacjent (1%) otrzymał produkt niespełniający wymogów. Dwóch pacjentów nie otrzymało produktu leczniczego Breyanzi. Spośród tych 2 (2%) pacjentów 1 pacjent (1%) nie otrzymał produktu leczniczego Breyanzi z powodu niepowodzeń wytworzenia produktu, a 1 pacjent (1%) wycofał zgodę przed rozpoczęciem leczenia. Mediana dawki produktu leczniczego Breyanzi wynosiła 99,9 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+ (zakres:

97-103 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+).

Spośród 92 pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej SOC, 91 (99%) pacjentów rozpoczęło leczenie. Jeden pacjent (1%) wycofał zgodę przed rozpoczęciem leczenia. Czterdziestu trzech (47%) pacjentów ukończyło immunochemioterapię, HDCT i HSCT. Pięćdziesięciu ośmiu (63%) pacjentów otrzymało produkt leczniczy Breyanzi po niepowodzeniu leczenia SOC.

Analizy skuteczności oparte były na populacji ITT (n=184), która zdefiniowana była jako wszyscy pacjenci randomizowani do grupy leczenia.

Mediana czasu od leukaferezy do momentu, w którym produkt był dostępny, wynosiła 26 dni (zakres: od 19 do 84 dni). Ponadto mediana czasu od leukaferezy do podania infuzji wynosiła 36 dni (zakres: od 25 do 91 dni).

Tabela 4. zawiera podsumowanie charakterystyki pacjenta i choroby w punkcie początkowym w badaniu TRANSFORM

Tabela 4.: Dane demograficzne i charakterystyka związana z chorobą w punkcie początkowym w badaniu TRANSFORM (populacja objęta analizą zgodną z intencją leczenia [ang. intention-to-treat, ITT])

Charakterystyka	Breyanzi (N=92)	SOC (N=92)
Mediana wieku, lata (zakres)	60,0 (20–74)	58,0 (26–75)
≥ 65 do < 75 lat, n (%)	36 (39,1)	23 (25,0)
≥ 75 lat, n (%)	0	2 (2,2)
Płeć, n (%)
Mężczyźni	44 (47,8)	61 (66,3)
Kobiety	48 (52,2)	31 (33,7)
Stan sprawności wg skali ECOG (podczas badań przesiewowych)
ECOG 0, n (%)	48 (52,2)	57 (62,0)
ECOG 1, n (%)	44 (47,8)	35 (38,0)
Podtyp histologiczny choroby, n (%)
DLBCL, NOS	53 (57,6)	50 (54,3)
DLBCL po transformacji chłoniaka o powolnym przebiegu	7 (7,6)	8 (8,7)
Chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości	22 (23,9)	21 (22,8)
PMBCL	8 (8,7)	9 (9,8)
FL3B	1 (1,1)	0
Chłoniak z dużych komórek B bogaty w komórki T/histiocyty (THRBCL)	1 (1,1)	4 (4,3)
Postać oporna na chemioterapięᵃ, n (%)	26 (28,3)	18 (19,6)
Postać oporna na leczenieᵇ, n (%)	67 (72,8)	70 (76,1)
Postać nawrotowaᶜ, n (%)	25 (27,2)	22 (23,9)
Potwierdzone zajęcie OUN, n (%)	1 (1,1)	3 (3,3)
Brak uzyskania CR w czasie wcześniejszych terapii, n (%)	62 (67,4)	64 (69,6)

ᵃ Oporność na chemioterapię definiuje się jako występowanie stabilizacji choroby (ang. stable disease, SD) lub progresji choroby (ang. progressive disease, PD) po ostatnim schemacie leczenia obejmującym chemioterapię.

ᵇ Chorobę oporną na leczenie stwierdzano w przypadku wystąpienia SD, PD, PR lub CR z nawrotem w ciągu 3 miesięcy.

ᶜ Chorobę nawrotową stwierdzano, jeśli pacjent osiągnął CR z nawrotem po 3 miesiącach, ale przed upływem 12 miesięcy.

Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było przeżycie wolne od zdarzeń (ang. event free survival, EFS), oraz kluczowych drugorzędowych punktów końcowych, jakie stanowił odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) i przeżycie wolne od progresji (ang. progression-free survival, PFS), u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej produkt leczniczy Breyanzi w porównaniu z SOC. Skuteczność była oceniana na podstawie EFS ustalonego przez niezależną komisję weryfikacyjną (ang. independent review committee, IRC) na podstawie kryteriów Lugano 2014 (tabela 5., rycina 1.). EFS było zdefiniowane jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny, progresji choroby, nieuzyskania CR lub PR w ciągu 9 tygodni po randomizacji (po 3 cyklach ratunkowej immunochemioterapii i 5 tygodniach po infuzji produktu leczniczego Breyanzi) lub rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej ze względu na obawy związane ze skutecznością (zależnie od tego, co nastąpi wcześniej). W zaplanowanej analizie okresowej obejmującej 80% informacji z medianą czasu obserwacji w trakcie badania wynoszącą 6,2 miesiąca (zakres od 0,9 do 20 miesięcy) produkt leczniczy Breyanzi wykazywał statystycznie istotną poprawę EFS w porównaniu do grupy SOC (HR = 0,349 [95% CI: 0,229; 0,530], jednostronna wartość p <0,0001). Wartość p porównano z 0,012 przydzielonej wartości alfa dla zaplanowanej analizy okresowej.

Produkt Breyanzi wykazywał statystycznie istotną poprawę w porównaniu z SOC u pacjentów z DLBCL (n=60, HR: 0,357 [95% CI: 0,204; 0,625]) i HGBCL (n=22, HR: 0,413 [95% CI: 0,189; 0,904]).

Wyniki analizy końcowej (przedstawione w tabeli 5 i rycinie 1), z medianą czasu obserwacji w trakcie badania wynoszącą 33,86 miesiąca (zakres od 0,9 do 53,0 miesięcy), były zgodne zarówno z analizą okresową, jak i analizą pierwszorzędową.

Tabela 5.: Badanie TRANSFORM: odsetek odpowiedzi, przeżycie wolne od zdarzeń, przeżycie wolne od progresji i przeżycie całkowite u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie LBCL (populacja objęta analizą zgodną z intencją leczenia [ang. intention-to-treat, ITT])

Wynikᵃ	Grupa Breyanzi (N=92)	Grupa SOC (N=92)
Przeżycie wolne od zdarzeń, (miesiące)
Liczba zdarzeń n, (%)	48 (52,2)	73 (79,3)
Mediana [95% CI]ᵇ	29,5 (9,5; NR)	2,4 (2,2; 4,9)
Iloraz hazardów [95% CI]ᶜ	0,375 [0,259; 0,542]
Odsetek odpowiedzi całkowitych
n (%)	68 (73,9)	40 (43,5)
Dwustronny przedział ufności [95% CI]	[63,7; 82,5]	[33,2; 54,2]
Przeżycie wolne od progresji (miesiące)
Liczba zdarzeń n, (%)	41 (44,6)	54 (58,7)
Mediana [95% CI]ᵇ	NR (12,6; NR)	6,2 (4,3; 8,6)
Iloraz hazardów [95% CI]ᶜ	0,422 [0,279; 0,639]
Całkowite przeżycie (OS), (miesiące)
Liczba zdarzeń n, (%)	34 (37,0)	42 (45,7)
Mediana [95% CI]ᵇ	NR (42,8; NR)	NR (18,2; NR)
Iloraz hazardów [95% CI]ᶜ	0,757 [0,481; 1,191]

NR = nie osiągnięto (ang. not reached); CI = przedział ufności (ang. confidence interval).

ᵃ Zgodnie z kryteriami Lugano 2014, w ocenie IRC.

ᵇ Estymator Kaplana-Meiera.

ᶜ Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa.

ᵈ Wzór Greenwooda

Spośród 92 pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Breyanzi u 80 (68 CR, 12 PR) wystąpiła odpowiedź, przy 87% ogólnym odsetku odpowiedzi.

Rycina 1.: Wykres estymaty Kaplana-Meiera przedstawiający przeżycie wolne od zdarzeń na podstawie oceny IRC (populacja objęta analizą zgodną z intencją leczenia, ang. intention-to-treat, ITT])

Odsetek pacjentów bez zdarzenia		1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
			+ Odcięcie HR = 0,375 [95% CI: 0,259–0,542] SOC = 73 zdarzenia Breyanzi = 48 zdarzeń
		^^			0 2		4	6	8	10	12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Czas (miesiące) od randomizacji												36	38
		SOC			92	66	39	32	27	22	20	20	20	20	20	20	19	19	19	18	17	3	1	0
		Breyanzi			92	87	76	62	59	54	51	49	47	46	45	45	43	43	42	41	40	7	2	0

HR: iloraz hazardów (stratyfikowany), wartość p (jednostronna)

Badanie TRANSCEND-LBCL Cohort

Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Breyanzi oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu TRANSCEND (017001), z udziałem pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie (R/R) agresywnym chłoniakiem nieziarniczym (ang. non-Hodgkin lymphoma, NHL) z komórek B. Do badania zakwalifikowani byli pacjenci w wieku ≥ 18 lat z nieokreślonym inaczej (ang. not otherwise specified, NOS) R/R DLBCL, według klasyfikacji WHO 2008, w tym DLBCL w następstwie chłoniaka o powolnym przebiegu (powstałego w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeżnej, przewlekłej białaczki limfocytowej/białaczki z małych limfocytów, makroglobulinemii Waldenströma lub innej choroby) i chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości; pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL) i chłoniakiem grudkowym stopnia 3B (FL3B), którzy otrzymali co najmniej dwie linie leczenia lub byli po autologicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych. Pacjenci z innymi podtypami DLBCL nie zostali włączeni do badania i nie określono stosunku ryzyka do korzyści. Badanie obejmowało pacjentów ze stanem sprawności według skali ECOG ≤ 2, po wcześniejszym autologicznym i (lub) allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) oraz z wtórnym zajęciem OUN przez chłoniaka. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie ukierunkowane na antygen CD19, kwalifikowali się do badania, jeśli w dowolnym czasie po leczeniu ukierunkowanym na antygen CD19 w biopsji guza potwierdzono dodatni wynik CD19. Z badania wykluczono pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min, aktywnością aminotransferazy alaninowej większą niż 5-krotność górnej granicy normy lub frakcją wyrzutową lewej komory < 40%.

Nie było minimalnego wymagania dotyczącego wyników badania morfologii krwi; pacjenci kwalifikowali się do udziału, jeśli w ocenie badacza czynność ich szpiku kostnego była wystarczająca, by podać im chemioterapię limfodeplecyjną. W tabeli 6. przedstawiono dane demograficzne i charakterystykę związaną z chorobą w punkcie początkowym.

Leczenie obejmowało chemioterapię limfodeplecyjną (LD), fludarabinę w dawce 30 mg/m² pc./dobę oraz cyklofosfamid w dawce 300 mg/m² pc./dobę przez 3 dni, po czym po upływie 2 do 7 dni podawany był produkt leczniczy Breyanzi.

Pozwolono na stosowanie leczenia przeciwnowotworowego w celu kontrolowania choroby (terapia pomostowa) pomiędzy aferezą a chemioterapią limfodeplecyjną. Leczenie przeciwnowotworowe w celu kontrolowania choroby zastosowano u 137 (60%) spośród 229 pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi; rodzaj i okres stosowania terapii pomostowej pozostawiono do decyzji badacza.

Mediana czasu od leukaferezy do momentu, w którym produkt był dostępny, wynosiła 24 dni (zakres: od 17 do 51 dni). Ponadto mediana czasu od leukaferezy do podania infuzji wynosiła 38,5 dnia (zakres: od 27 do 156 dni).

Spośród 298 pacjentów, których poddano leukaferezie i dla których produkt leczniczy Breyanzi wytworzono w zakresie dawki 44–120× 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+, 229 (77%) pacjentów otrzymało produkt leczniczy Breyanzi, a 69 (23%) go nie otrzymało. Wśród tych 69 pacjentów było 27 (39%) przypadków niepowodzeń wytworzenia produktu, w tym 2 pacjentów, którzy nie otrzymali produktu leczniczego Breyanzi, oraz 25 pacjentów, którzy otrzymali leczenie produktem badanym niespełniającym specyfikacji zwolnieniowej. Wśród 42 (61%) pozostałych pacjentów, którzy nie otrzymali produktu leczniczego Breyanzi, najczęstszymi powodami były zgon (n = 29) lub powikłania choroby (n = 6). W przypadku pacjentów leczonych dawką w zakresie 44–120× 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+ mediana dawki produktu leczniczego Breyanzi wynosiła 87 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+.

Liczba pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiła 216 (populacja oceny skuteczności). Trzynastu pacjentów nie kwalifikowało się do oceny skuteczności. W grupie tej było 10 pacjentów, u których w punkcie początkowym nie zaobserwowano choroby z dodatnim wynikiem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET+) lub u których nie potwierdzono choroby PET+ po leczeniu przeciwnowotworowym ukierunkowanym na kontrolowanie choroby na podstawie oceny niezależnej komisji weryfikacyjnej IRC, oraz 3 pacjentów, którzy nie kwalifikowali się z innych powodów.

Tabela 6. zawiera podsumowanie charakterystyki pacjenta i choroby w punkcie początkowym w badaniu TRANSCEND.

Tabela 6.: Dane demograficzne i charakterystyka związana z chorobą w punkcie początkowym w badaniu TRANSCEND

Charakterystyka	Łączna liczba pacjentów poddanych leukaferezie (N = 298)	Łączna liczba pacjentów poddanych leczeniu produktem leczniczym Breyanzi (N = 229)
Mediana wieku, lata (zakres)	62,0 (18–82)	62,0 (18–82)
≥ 65 lat, n (%)	116 (38,9)	89 (38,9)
≥ 75 lat, n (%)	25 (8,4)	19 (8,3)
Płeć, n (%)
Mężczyźni	197 (66,1)	153 (66,8)
Kobiety	101 (33,9)	76 (33,2)
Wcześniejszy HSCT, n (%)	106 (35,6)	87 (38,0)
Autologiczny HSCT	100 (33,6)	84 (36,7)
Allogeniczny HSCT	11 (3,7)	8 (3,5)
Stan sprawności wg skali ECOG (podczas badań przesiewowych)
ECOG 0–1, n (%)	290 (97,3)	225 (98,3)
ECOG 2, n (%)	8 (2,7)	4 (1,7)
Podtyp histologiczny choroby, n (%)
DLBCL, NOS	142 (47,7)	117 (51,1)
DLBCL po transformacji chłoniaka o powolnym przebiegu	87 (29,2)	60 (26,2)
Chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwościᵃ	48 (16,1)	33 (14,4)
PMBCL	15 (5,0)	15 (6,6)
FL3B	6 (2,0)	4 (1,7)
Mediana liczby wcześniejszych terapii (zakres)	3 (1–12)	3 (1–8)
Postać oporna na chemioterapięᵇ, n (%)	212 (71,1)	160 (69,9)
Postać oporna na leczenieᶜ, n (%)	246 (82,6)	186 (81,2)
Postać nawrotowaᵈ, n (%)	52 (17,4)	43 (18,8)
Wtórny chłoniak OUN w czasie infuzji produktu leczniczego Breyanzi, n (%)	7 (2,3)	6 (2,6)
Brak uzyskania CR w czasie wcześniejszych terapii, n (%)	141 (47,3)	103 (45,0)

ᵃ Rearanżacja genów MYC i BCL2 i (lub) BCL6 z histologią DLBCL.

ᵇ Oporność na chemioterapię definiuje się jako występowanie stabilizacji choroby (ang. stable disease, SD) lub progresji choroby (ang. progressive disease, PD) po ostatnim schemacie leczenia obejmującym chemioterapię lub wystąpienie nawrotu po upływie < 12 miesięcy od autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych.

ᶜ Chorobę oporną na leczenie stwierdzano, jeśli po ostatnim leczeniu odpowiedź pacjenta była gorsza niż odpowiedź całkowita (ang. complete response, CR).

ᵈ Chorobę nawrotową stwierdzano, jeśli pacjent osiągnął CR po ostatnim leczeniu.

Skuteczność była oceniana na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli ogólnego odsetka odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR), oraz drugorzędowych punktów końcowych, w tym CR oraz czasu trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) w ocenie IRC (tabela 7.

i rycina 2.). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 20,5 miesiąca (zakres:

od 0,2 do 60,9 miesiąca).

Tabela 7.: Badanie TRANSCEND: odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi (w ocenie IRC)

	Łączna liczba pacjentów poddanych leukaferezie (N = 298)	Populacja, w której oceniano skuteczność (N = 216)
Ogólny odsetek odpowiedziᵃ, n (%)	179 (60,1)	157 (72,7)
[95% CI]	[54,3; 65,7]	[66,2; 78,5]
Odpowiedź całkowita, n (%)	128 (43,0)	115 (53,2)
[95% CI]	[37,3; 48,8]	[46,4; 60,0]
Odpowiedź częściowa, n (%)	51 (17,1)	42 (19,4)
[95% CI]	[13,0; 21,9]	[14,4; 25,4]
Czas trwania odpowiedzi (DOR)ᵃ, ᵇ (miesiące)	n = 179	n = 157
Mediana	16,8	20,5
[95% CI]ᶜ	[8,0; NR]	[8,2; NR]
Zakres	0,0; 34,3+	0,0; 34,3+
DOR, jeśli najlepsza odpowiedź to CRᵃ, ᵇ (miesiące)	n = 128	n = 115
Mediana	26,1	26,1
[95% CI]ᶜ	[23,1; NR]	[23,1; NR]
Zakres	0,0; 34,3+	0,0; 34,3+

CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); IRC = niezależna komisja weryfikacyjna (ang. independent review committee); KM = metoda Kaplana-Meiera; NR = nie osiągnięto (ang. not reached).

ᵃ Zgodnie z kryteriami Lugano 2014, w ocenie IRC.

ᵇ Zgony po rozpoczęciu leczenia przeciwnowotworowego kwalifikowano jako zdarzenia.

ᶜ Zastosowano metodę KM do uzyskania dwustronnych 95% CI.

⁺ W toku.

Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi [CR lub odpowiedzi częściowej (ang. partial response, PR)] wynosiła 1,0 miesiąc (zakres: 0,7 do 8,9 miesiąca). Mediana czasu do wystąpienia CR wynosiła 1,0 miesiąc (zakres: 0,8 do 12,5 miesiąca). Czas trwania odpowiedzi był dłuższy u pacjentów, którzy osiągnęli CR, w porównaniu z pacjentami, u których najlepszą odpowiedzią była PR.

W badaniu TRANSCEND 6 pacjentów z wtórnym chłoniakiem OUN zostało poddanych leczeniu i kwalifikowało się do oceny skuteczności. U 3 z 6 pacjentów uzyskano CR; u 2 z 3 pacjentów stwierdzono trwałą remisję obserwowaną przez 23 miesiące, którą wciąż obserwowano w momencie zakończenia badania. Profil bezpieczeństwa u pacjentów z wtórnych chłoniakiem OUN był zgodny z obserwowanym w populacji ogólnej.

W populacji oceny skuteczności wyniki ORR wśród pacjentów z PMBCL i FL3B wynosiły odpowiednio 79% (11/14 pacjentów) i 100% (4/4 pacjentów). Odsetek CR wynosił 50% w przypadku PMBCL i 100% w przypadku FL3B. Profil bezpieczeństwa był podobny we wszystkich tych podtypach.

W populacji oceny skuteczności wyniki ORR wśród pacjentów z DLBCL po transformacji (t) wcześniejszego chłoniaka o powolnym przebiegu FL, chłoniaka strefy brzeżnej (MZL), przewlekłej białaczki limfocytowej/chłoniaka z małych limfocytów (ang. chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL) i makroglobulinemii Waldenströma (ang. Waldenstrom macroglobulinemia, WM) wynosiły odpowiednio 86% (38/44 pacjentów), 43% (3/7 pacjentów), 50% (2/4 pacjentów) i 50% (1/2 pacjentów). Odsetek CR wynosił odpowiednio 61,4% w przypadku tFL, 29% w przypadku tMZL, 25% w przypadku tCLL/SLL (zespół Richtera) i 0% w przypadku WM. Profil bezpieczeństwa był podobny we wszystkich tych podtypach. U pacjentów z tFL i tMZL obserwowano trwałą remisję (tj. DOR ≥ 12 miesięcy), jednak dane są ograniczone w przypadku pacjentów z tCLL/SLL (4 pacjentów) i tWM (2 pacjentów), u których trwała remisja wynosiła odpowiednio maksymalnie 2 miesiące i 5,3 miesiąca. Profil bezpieczeństwa był podobny we wszystkich tych podtypach.

W badaniach klinicznych produktu leczniczego Breyanzi 89 (39%) z 229 pacjentów uczestniczących w badaniu TRANSCEND było w wieku co najmniej 65 lat, a 19 (8%) pacjentów było w wieku co najmniej 75 lat. U tych pacjentów i u młodszych pacjentów bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Breyanzi były podobne.

Jedenastu pacjentów otrzymało wcześniej leczenie ukierunkowane na antygen CD19, a ich wyniki pod względem skuteczności i bezpieczeństwa stosowania były podobne do wyników w populacji ogólnej. Wszyscy pacjenci mieli ekspresję CD19 przed podaniem infuzji produktu leczniczego Breyanzi.

Doświadczenie w zakresie stosowania produktu leczniczego Breyanzi u pacjentów ze stanem sprawności 2 według skali ECOG przed aferezą (4 pacjentów) oraz po wcześniejszym allogenicznym HSCT (8 pacjentów) jest ograniczone.

Spośród 229 pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi większość pacjentów (n = 209) otrzymała produkt leczniczy Breyanzi w zalecanym dla stosunku CD4:CD8 zakresie od

0,8 do 1,2. Dostępne jest ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego Breyanzi poza tym zakresem stosunku CD4:CD8 (n = 19 powyżej 1,2; n = 1 poniżej 0,8), co ogranicza interpretację danych w tej podgrupie.

Spośród 115 pacjentów, którzy osiągnęli CR, u 82 (71%) remisja trwała co najmniej 6 miesięcy, a u 74 (64%) remisja trwała co najmniej 12 miesięcy.

Rycina 2.: Czas trwania odpowiedzi u osób wykazujących odpowiedź w ocenie IRC, badanie TRANSCEND, populacja oceny skuteczności

+ Odcięcie danych

Prawdopodobieństwo dalszej odpowiedzi (%)

CR/PR

Czas trwania odpowiedzi (miesiące)

Grupa odpowiedzi CR/PR

CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); PR = odpowiedź częściowa (ang. partial response). Zgony po rozpoczęciu leczenia przeciwnowotworowego kwalifikowano jako zdarzenia.

Jedenastu pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C w wywiadzie leczono produktem leczniczym Breyanzi i nie wystąpiła u nich reaktywacja zapalenia wątroby przy otrzymywaniu przeciwwirusowego leczenia supresyjnego zgodnie z wytycznymi klinicznymi (patrz punkt 4.4).

Badanie TRANSCEND WORLD

Badanie TRANSCEND WORLD jest trwającym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem fazy 2. Celem kohorty 1. w tym badaniu jest dostarczenie danych klinicznych na temat stosowania produktu leczniczego Breyanzi w Europie w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B, definiowanym jako R/R DLBCL (DLBCL NOS [de novo], FL po transformacji), chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości z rearanżacją genów MYC i BCL2 i (lub) BCL6 z histologią DLBCL, oraz FL3B według klasyfikacji WHO 2016. Pacjenci leczeni wcześniej produktami skierowanymi przeciwko CD19 zostali wyłączeni. W tabeli 8. poniżej przedstawiono dane demograficzne i charakterystykę związaną z chorobą w punkcie początkowym.

Tabela 8.: Dane demograficzne i charakterystyka związana z chorobą w punkcie początkowym w badaniu TRANSCEND WORLD (kohorta 1.)

Charakterystyka	Łączna liczba pacjentów poddanych leukaferezie (N = 45)	Łączna liczba pacjentów poddanych leczeniu produktem leczniczym Breyanzi (N = 36)
Mediana wieku, lata (zakres)	64,0 (26–73)	61,5 (26,0–72,0)
≥ 65 lat, n (%)	19 (42,2)	14 (38,9)
≥ 75 lat, n (%)	0	0
Płeć, n (%)
Mężczyźni	30 (66,7)	25 (69,4)
Kobiety	15 (33,3)	11 (30,6)
Wcześniejszy HSCT, n (%)	14 (31,1)	12 (33,3)
Autologiczny HSCT	14 (31,1)	12 (33,3)
Allogeniczny HSCT	0	0
Stan sprawności wg skali ECOG (podczas badań przesiewowych)
ECOG 0, n (%)	26 (57,8)	19 (52,8)
ECOG 1, n (%)	18 (40,0)	16.(44,4)
ECOG 2, n (%)	1 (2,2)	1 (2,8)
Podtyp histologiczny choroby, n (%)
DLBCL, NOS	36 (80,0)	31 (86,1)
Chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwościᵃ	7 (15,6)	4 (11,1)
PMBCL	0	0
FL3B	2 (4,4)	1 (2,8)
Postać oporna na chemioterapięᵇ, n (%)	37 (82,2)	29 (80,6)
Postać oporna na leczenieᶜ, n (%)	36 (80,0)	28 (77,8)
Postać nawrotowaᵈ, n (%)	9 (20,0)	8 (22,2)

ᵃ Rearanżacja genów MYC i BCL2 i (lub) BCL6 z histologią DLBCL.

ᵇ Oporność na chemioterapię definiuje się jako występowanie stabilizacji choroby (ang. stable disease, SD) lub progresji choroby (ang. progressive disease, PD) po ostatnim schemacie leczenia obejmującym chemioterapię lub wystąpienie nawrotu po upływie < 12 miesięcy od autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych.

ᶜ Chorobę oporną na leczenie stwierdzano, jeśli po ostatnim leczeniu odpowiedź pacjenta była gorsza niż odpowiedź całkowita (CR).

ᵈ Chorobę nawrotową stwierdzano, jeśli pacjent osiągnął CR po ostatnim leczeniu.

W momencie analizy końcowej 45 pacjentów w kohorcie 1. zostało poddanych leukaferezie, a 36 pacjentów otrzymało produkt leczniczy Breyanzi, przy czym mediana czasu obserwacji wynosiła 15,8 miesiąca. Mediana czasu od leukaferezy do momentu, w którym produkt był dostępny, wynosiła 29 dni (zakres: od 24 do 38 dni). W grupie leczonej produktem leczniczym Breyanzi ORR wynosił 61,1% (95% CI: 43,5–76,9), a odsetek CR — 33,3% (95% CI: 18,6–51,0). Obciążenie chorobą i dane demograficzne w punkcie początkowym były wskaźnikami cech zaawansowanej, agresywnej choroby. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Breyanzi był zgodny z wynikami z ogólnej zbiorczej oceny bezpieczeństwa w populacji badanej. Informacje o działaniach niepożądanych związanych z lizokabtagenem maraleucel, patrz punkt 4.8.

Badanie TRANSCEND-FL

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Breyanzi oceniano w wieloośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu fazy 2. (TRANSCEND-FL) z udziałem dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie FL stopnia 1., 2. i 3A, u których zastosowano dwie lub więcej linii leczenia systemowego. Do badania włączono pacjentów ze stanem sprawności według skali ECOG ≤ 1. Z badania wykluczono pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min, aktywnością aminotransferazy alaninowej > 5-krotności górnej granicy normy lub frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40%. Nie określono wstępnie progu dotyczącego wyników badania morfologii krwi; pacjenci kwalifikowali się do udziału, jeśli w ocenie badacza czynność ich szpiku kostnego była wystarczająca, by podać im chemioterapię limfodeplecyjną.

Leczenie obejmowało chemioterapię limfodeplecyjną (LD), fludarabinę w dawce 30 mg/m² pc./dobę oraz cyklofosfamid w dawce 300 mg/m² pc./dobę przez 3 dni, po czym po upływie 2 do 7 dni podawany był produkt leczniczy Breyanzi. Mediana dawki produktu leczniczego Breyanzi wynosiła 100 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+ (zakres: 93,4–109,2 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+).

Pozwolono na stosowanie leczenia przeciwnowotworowego w celu kontrolowania choroby (terapia pomostowa) pomiędzy aferezą a chemioterapią limfodeplecyjną. Leczenie przeciwnowotworowe w celu kontrolowania choroby zastosowano u 44 (41%) spośród 107 pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi, według decyzji badacza.

Spośród 114 pacjentów, których poddano leukaferezie, 107 (93,8%) pacjentów otrzymało produkt leczniczy Breyanzi, a 4 (3,5%) pacjentów otrzymało produkt niespełniający wymogów. Trzech (2,7%) pacjentów nie otrzymało produktu leczniczego Breyanzi z następujących powodów: 1 (0,9%) pacjent z powodu zdarzenia niepożądanego, 1 (0,9%) pacjent nie spełniał kryteriów badania i 1 (0,9%) pacjent z innych powodów.

Liczba pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności wynosiła 103 (populacja oceny skuteczności). Czterech pacjentów nie kwalifikowało się do oceny skuteczności, ponieważ w punkcie początkowym nie zaobserwowano choroby z dodatnim wynikiem PET lub nie potwierdzono choroby z dodatnim wynikiem PET po leczeniu przeciwnowotworowym ukierunkowanym na kontrolowanie choroby na podstawie oceny IRC.

Mediana czasu od leukaferezy do momentu, w którym produkt był dostępny, wynosiła 29 dni (zakres: od 20 do 55 dni). Ponadto mediana czasu od leukaferezy do podania infuzji produktu wynosiła

50 dni (zakres: od 31 do 313 dni).

Tabela 9.: Dane demograficzne i charakterystyka związana z chorobą w punkcie początkowym w badaniu TRANSCEND-FL

Charakterystyka	Łączna liczba pacjentów poddanych leukaferezie (N = 114)	Łączna liczba pacjentów poddanych leczeniu produktem leczniczym Breyanzi (N = 107)
Mediana wieku, lata (zakres)	62,0 (23; 80)	62,0 (23; 80)
≥ 65 do < 75 lat, n (%)	36 (31,6)	32 (29,9)
≥ 75 lat, n (%)	10 (8,8)	10 (9,3)
Mężczyźni, n (%)	72 (63,2)	66 (61,7)
Wcześniejszy HSCT, n (%)
Autologiczny HSCT	34 (29,8)	33 (30,8)
Wysoki wynik FLIPI (3–5), n (%)	66 (57,9)	61 (57,0)
Stadium choroby III–IV podczas badań przesiewowych, n (%)	102 (89,4)	95 (88,7)
Stan sprawności wg skali ECOG (podczas badań przesiewowych)
ECOG 0, n (%)	68 (59,6)	65 (60,7)
ECOG 1, n (%)	46 (40,4)	42 (39,3)
Podwójna oporność na leczenie, n (%)	74 (64,9)	69 (64,5)
Progresja w ciągu 24 miesięcy od pierwszej linii leczenia anty-CD20 i lekiem alkilującym, n (%)
Tak	63 (55,3)	58 (54,2)
Nie	50 (43,9)	48 (44,9)
Niemożliwe do oszacowania	1 (0,9)	1 (0,9)
Mediana liczby wcześniejszych leczeń systemowych (zakres)	3 (2; 10)	3 (2; 10)

Skuteczność opierała się na ogólnym odsetku odpowiedzi (ORR), zdefiniowanym jako odsetek pacjentów z najlepszą odpowiedzią ogólną (ang. best overall response, BOR) w postaci odpowiedzi całkowitej (ang. complete response, CR) lub odpowiedzi częściowej (ang. partial response, PR) po infuzji produktu leczniczego Breyanzi w ocenie IRC (tabela 10.). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 30,0 miesiąca (zakres: od 0,3 do 39,6 miesiąca).

Mediana czasu do wystąpienia pierwszej odpowiedzi (CR lub PR) wynosiła 0,95 miesiąca (zakres:

od 0,6 do 3,3 miesiąca).

Tabela 10.: Badanie TRANSCEND-FL: Odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi (w ocenie IRC)

	Łączna liczba pacjentów poddanych leukaferezie (N = 114)	Populacja oceny skuteczności (N = 103)
Ogólny odsetek odpowiedziᵃ, n (%) [95% CI]ᵇ	106 (93,0) [86,6; 96,9]	100 (97,1) [91,7; 99,4]
Odpowiedź całkowita, n (%) [95% CI]ᵇ	103 (90,4) [83,4; 95,1]	97 (94,2) [87,8; 97,8]
Odpowiedź częściowa, n (%) [95% CI]ᵇ	3 (2,6) [0,5; 7,5]	3 (2,9) [0,6; 8,3]
Czas trwania odpowiedzi (DOR) (miesiące)
Mediana [95% CI]ᶜ	NR (30,85; NR)	NR (30,85; NR)
Zakres	1,9; 35,0+	1,9; 35,0+
Odsetek utrzymujących się remisjiᵈ, % [95% CI]
Po 18 miesiącach	76,1 (66,7; 83,2)	75,7 (66,0; 83,0)

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; NR = nie osiągnięto;

• wskazuje wartość cenzurowaną

ᵃ Zgodnie z kryteriami Lugano 2014, w ocenie IRC

ᵇ Dwustronny 95% przedział ufności oparty na dokładnej metodzie Cloppera-Pearsona

ᶜ Mediana, Q1, Q3 są szacowane na podstawie estymacji KM dotyczących funkcji przeżycia

ᵈ Na podstawie estymacji KM dotyczących czasu trwania odpowiedzi

Rycina 3.: Czas trwania odpowiedzi w ocenie IRC, populacja oceny skuteczności w badaniu TRANSCEND-FL

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6

Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź0.5

0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

Czas (miesiące)

Liczba uczestników objętych ryzykiem (cenzurowana)

3L + 100 (0) 94 (0) 86 (0) 83 (2) 78 (1) 76 (0) 71 (2) 68 (2) 14 (54) 10 (4) 4 (6) 3 (0) 0 (3)

Badanie TRANSCEND-MCL Cohort

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Breyanzi oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu z jedną grupą (TRANSCEND-MCL Cohort) u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza, u których wcześniej zastosowano 2 lub więcej linii leczenia, w tym inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), środek alkilujący i produkt przeciwko CD20. Badanie obejmowało pacjentów ze stanem sprawności według skali ECOG ≤ 2, po wcześniejszym autologicznym i (lub) allogenicznym HSCT oraz z wtórnym zajęciem OUN przez chłoniaka. Z badania wykluczono pacjentów z klirensem kreatyniny

≤ 30 ml/min, aktywnością aminotransferazy alaninowej > 5-krotności górnej granicy normy lub frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) < 40%. Nie określono wstępnie progu dotyczącego wyników badania morfologii krwi; pacjenci kwalifikowali się do udziału, jeśli w ocenie badacza czynność ich szpiku kostnego była wystarczająca, by podać im chemioterapię limfodeplecyjną.

Leczenie obejmowało chemioterapię LD, fludarabinę w dawce 30 mg/m² pc./dobę oraz cyklofosfamid w dawce 300 mg/m² pc./dobę przez 3 dni, po czym po upływie 2 do 7 dni podawany był produkt leczniczy Breyanzi.

Pozwolono na stosowanie leczenia przeciwnowotworowego w celu kontrolowania choroby (terapia pomostowa) pomiędzy aferezą a chemioterapią limfodeplecyjną. Leczenie przeciwnowotworowe w celu kontrolowania choroby zastosowano u 58 (65,9%) spośród 88 pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi, według decyzji badacza.

Spośród 104 pacjentów poddanych leukaferezie 88 (84,6%) otrzymało produkt leczniczy Breyanzi; mediana dawki produktu leczniczego Breyanzi wynosiła 99,5 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+ (zakres: 46–103 × 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+). Czterech (3,8%) pacjentów otrzymało produkt niespełniający wymogów. Dwunastu (11,5%) pacjentów nie otrzymało produktu leczniczego Breyanzi z następujących powodów: 8 (7,6%) pacjentów z powodu zgonu, 1 (0,9%) pacjent nie spełniał już kryteriów kwalifikacji, a 3 (2,8%) pacjentów z innych powodów.

Spośród 88 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi, 81 pacjentów kwalifikowało się do oceny skuteczności i zastosowano u nich wcześniej 2 lub więcej linii leczenia systemowego, w tym inhibitor BTK, i włączono ich do populacji oceny skuteczności: pięciu pacjentów nie kwalifikowało się do oceny skuteczności, ponieważ w punkcie początkowym nie stwierdzono u nich choroby z dodatnim wynikiem PET lub nie potwierdzono choroby z dodatnim wynikiem PET po leczeniu przeciwnowotworowym ukierunkowanym na kontrolowanie choroby na podstawie oceny IRC, u 1 pacjenta nie zastosowano wcześniej 2 lub więcej linii leczenia systemowego i inhibitora BTK, a u 1 pacjenta nie zastosowano wcześniej inhibitora BTK.

Mediana czasu od leukaferezy do momentu, w którym produkt był dostępny, wynosiła 24,5 dnia (zakres: od 17 do 80 dni). Ponadto mediana czasu od leukaferezy do podania infuzji produktu wynosiła 39 dni (zakres: od 28 do 489 dni).

Tabela 11.: Dane demograficzne i charakterystyka związana z chorobą w punkcie początkowym w badaniu TRANSCEND-MCL Cohort

Charakterystyka	Łączna liczba pacjentów poddanych leukaferezie (N = 104)	Łączna liczba pacjentów poddanych leczeniu produktem leczniczym Breyanzi (N = 88)
Mediana wieku, lata (zakres)	68,0 (36; 86)	68,5 (36; 86)
≥ 65, n (%)	71 (68,3)	64 (72,7)
≥ 75 lat, n (%)	22 (21,2)	18 (20,5)
Płeć, n (%)
Mężczyźni	81 (77,9)	67 (76,1)
Kobiety	23 (22,1)	21 (23,9)
Wcześniejszy HSCT, n (%)
Autologiczny HSCT	33 (31,7)	26 (29,5)
Allogeniczny HSCT	8 (7,7)	6 (6,8)
Stan sprawności wg skali ECOG (podczas badań przesiewowych)
ECOG 0, n (%)	56 (53,8)	48 (54,5)
ECOG 1, n (%)	47 (45,2)	40 (45,5)
ECOG 2, n (%)	1 (1,0)	0
Cechy wysokiego ryzyka, n (%)
Indeks proliferacyjny Ki67 ≥ 30%	82 (78,8)	66 (75,0)
Mutacja TP53	25 (24,0)	20 (22,7)
Morfologia blastoidalna	30 (28,8)	27 (30,7)
Złożony kariotyp	30 (28,8)	26 (29,5)
Wtórny chłoniak OUN w czasie infuzji produktu leczniczego Breyanzi, n (%)	7 (6,7)	7 (8,0)
Mediana liczby wcześniejszych leczeń systemowych (zakres)	3 (1, 11)	3 (1, 11)
Choroba oporna na leczenie lub nawrotowa po ostatnim leczeniu, n (%)
Choroba oporna na leczenieᵃ	70 (67,3)	58 (65,9)
Choroba nawrotowaᵇ	34 (32,7)	30 (34,1)

ᵃ Chorobę oporną na leczenie stwierdzano, jeśli po ostatnim leczeniu odpowiedź pacjenta była gorsza niż odpowiedź całkowita (CR).

ᵇ Chorobę nawrotową stwierdzano, jeśli pacjent osiągnął CR po ostatnim leczeniu.

Skuteczność oceniano na podstawie ogólnego odsetka odpowiedzi (ORR), zdefiniowanego jako odsetek pacjentów z najlepszą odpowiedzią ogólną (ang. best overall response, BOR) w postaci odpowiedzi całkowitej (ang. complete response, CR) lub odpowiedzi częściowej (ang. partial response, PR) po infuzji produktu leczniczego Breyanzi w ocenie IRC (tabela 12.). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 19,5 miesiąca (zakres: od 0,4 do 72 miesięcy).

Wśród 81 pacjentów włączonych do populacji oceny skuteczności mediana czasu do wystąpienia pierwszej odpowiedzi (CR lub PR) wynosiła 0,95 miesiąca (zakres: od 0,7 do 3,0 miesiąca), a mediana czasu do pierwszej CR wynosiła 0,95 miesiąca (zakres: od 0,7 do 4,9 miesiąca). Czas trwania odpowiedzi był dłuższy u pacjentów, którzy osiągnęli BOR w postaci CR, w porównaniu z pacjentami, u których BOR była PR.

Tabela 12.: Badanie TRANSCEND-MCL Cohort: Odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi (w ocenie IRC)

	Łączna liczba pacjentów poddanych leukaferezie (N = 104)	Populacja oceny skuteczności (N = 81)
Ogólny odsetek odpowiedziᵃ, n (%)	73 (70,2)	67 (82,7)
[95% CI]	[60,4; 78,8]	[72,7; 90,2]
Odpowiedź całkowita, n (%)	64 (61,5)	58 (71,6)
[95% CI]ᵇ	[51,5; 70,9]	[60,5; 81,1]
Odpowiedź częściowa, n (%)	9 (8,7)	9 (11,1)
[95% CI]ᵇ	[4,0; 15,8]	[5,2; 20,0]
Liczba osób wykazujących odpowiedź Czas trwania odpowiedzi (DOR) (miesiące)
Mediana [95% CI]ᶜ	15,2 [7,0; 24,0]	11,5 [6,2; 24,0]
Zakres	0,0+; 24,0	0,0+; 24,0
Odsetek utrzymujących się remisjiᵈ, % [95% CI]
Po 24 miesiącach	44,8 (32,9; 55,9)	41,2 (29,2; 52,9)
Mediana czasu obserwacji pod kątem DOR (miesiące)
Mediana [95% CI]	23,0 [22,8; 23,1]	22,9 [22,8; 23,0]
Zakres	0,0+; 24,0	0,0+; 24,0

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; NR = nie osiągnięto;

• wskazuje wartość cenzurowaną

ᵃ Zgodnie z kryteriami Lugano 2014, w ocenie IRC

ᵇ Dwustronny 95% przedział ufności oparty na dokładnej metodzie Cloppera-Pearsona

ᶜ Mediana, Q1, Q3 są szacowane na podstawie estymacji KM dotyczących funkcji przeżycia

ᵈ Na podstawie estymacji KM dotyczących czasu trwania odpowiedzi

Rycina 4. Czas trwania odpowiedzi w ocenie IRC, populacja oceny skuteczności w badaniu TRANSCEND-MCL Cohort

ODCIĘCIE DANYCH
67 49 41 35 31 29 24 24 1 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

100

80

60

Prawdopodobieństwo dalszej odpowiedzi (%)

40

20

0

CR/PR

Czas trwania odpowiedzi (miesiące)

Grupa odpowiedzi: CR/PR

CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); PR = odpowiedź częściowa (ang. partial response). PD/Zgony po rozpoczęciu leczenia przeciwnowotworowego kwalifikowano jako zdarzenia.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Breyanzi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Po infuzji produktu leczniczego Breyanzi wykazywał on początkowo rozprzestrzenianie, po którym następował dwuwykładniczy spadek.

LBCL

W badaniu TRANSCEND-LBCL Cohort, u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linie leczenia LBCL, mediana czasu maksymalnego rozprzestrzenienia w krwi obwodowej wystąpiła 11 dni po podaniu pierwszej infuzji. Produkt leczniczy Breyanzi był obecny w krwi obwodowej do 2 lat.

Spośród pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia LBCL (TRANSFORM), u osób wykazujących odpowiedź (N = 76) i u osób niewykazujących odpowiedzi (N = 7) mediana Cₘₐₓ wynosiła odpowiednio 33 285 i 95 618 kopii/μg. Mediana AUC0-28d wynosiła odpowiednio 268 887 i 733 406 dni*kopie/μg u osób wykazujących odpowiedź i u osób niewykazujących odpowiedzi.

W badaniu TRANSCEND u osób wykazujących odpowiedź (N = 150) mediana Cₘₐₓ była 2,85 razy większa niż u osób niewykazujących odpowiedzi (N = 45) (odpowiednio 33 766,0

i 11 846,0 kopii/μg). U osób wykazujących odpowiedź mediana AUC0-28d była 2,22 razy większa niż u osób niewykazujących odpowiedzi (odpowiednio 257 769,0 i 116 237,3 dni*kopie/μg).

W badaniu TRANSCEND u pacjentów w wieku < 65 lat (N = 145) stwierdzono medianę Cₘₐₓ i AUC0-28d większą odpowiednio 2,93 i 2,35 razy niż u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (N = 102, w tym 77 pacjentów w wieku 65–74 lat, 24 w wieku 75–84 lat i 1 w wieku ≥ 85 lat). Nie wykazano wyraźnych zależności między płcią i masą ciała a Cₘₐₓ i AUC0-28d.

FL

W badaniu TRANSCEND-FL, u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia FL, mediana czasu maksymalnego rozprzestrzenienia w krwi obwodowej wystąpiła 10 dni po podaniu pierwszej infuzji. Produkt leczniczy Breyanzi był obecny w krwi obwodowej do 3 lat.

Spośród pacjentów, którzy otrzymali produkt Breyanzi w leczeniu FL (TRANSFORM-FL), u osób wykazujących odpowiedź (N = 100) i u osób niewykazujących odpowiedzi (N = 2) mediana Cₘₐₓ wynosiła odpowiednio 31 336 i 15 568 kopii/μg. Mediana AUC0-28d wynosiła odpowiednio 245 730 i 161 935 dni*kopie/μg u osób wykazujących odpowiedź (N = 96) i u osób niewykazujących odpowiedzi (N = 2).

MCL

W badaniu TRANSCEND-MCL Cohort, u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia MCL, mediana czasu maksymalnego rozprzestrzenienia we krwi obwodowej wystąpiła 10 dni po podaniu pierwszej infuzji. Produkt leczniczy Breyanzi był obecny w krwi obwodowej do 2 lat.

Spośród pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL (TRANSCEND-MCL Cohort), u osób wykazujących odpowiedź (N = 67) i u osób niewykazujących odpowiedzi (N = 8) mediana Cₘₐₓ wynosiła odpowiednio 31 631 i 12 444 kopii/μg. Mediana AUC0-28d wynosiła odpowiednio 309 578 i 142 462 dni*kopie/μg u osób wykazujących odpowiedź (N = 67) i u osób niewykazujących odpowiedzi (N = 8).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani badań dotyczących działania rakotwórczego.

Badania in vitro ze zwiększeniem liczby uczestników prowadzone wśród zdrowych dawców i pacjentów nie wskazują na transformację i (lub) unieśmiertelnianie ani na preferencyjną integrację w pobliżu zmienianych genów limfocytów T produktu leczniczego Breyanzi.

Ze względu na charakter produktu nie przeprowadzono badań nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność, reprodukcję i rozwój.

6.1 Substancje pomocnicze

Cryostor CS10

Sodu chlorek

Sodu glukonian

Sodu octan trójwodny

Potasu chlorek

Magnezu chlorek

Albumina ludzka

N-acetylo-DL-tryptofan

Kwas kaprylowy

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka w przypadku przechowywania w stanie zamrożonym w parach ciekłego azotu

13 miesięcy.

Po rozmrożeniu

Produkt należy podać natychmiast po rozmrożeniu. Czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania nie powinny przekraczać 2 godzin w temperaturze pokojowej (15°C–25°C).

Nie zamrażać ponownie.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt leczniczy Breyanzi musi być przechowywany i przewożony w stanie zamrożonym w parach ciekłego azotu (≤ -130°C). Produkt musi pozostawać zamrożony do momentu gotowości pacjenta do otrzymania leczenia, aby zapewnić dostępność żywotnych komórek podawanych pacjentowi. Nie należy zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu — patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Breyanzi jest dostarczany w fiolkach do krioprezerwacji wykonanych z cyklicznego kopolimeru olefinowego. Każda fiolka 5 ml zawiera 4,6 ml dyspersji komórek.

Żywotne limfocyty T CAR+ (składnik z komórkami CD8+ lub składnik z komórkami CD4+) są dostarczane w osobnych pudełkach tekturowych, z których każde zawiera do 4 fiolek z danym składnikiem, w zależności od stężenia żywotnych limfocytów T CAR+ w produkcie leczniczym poddanym krioprezerwacji.

Pudełka tekturowe zawierające składnik z komórkami CD8+ i składnik z komórkami CD4+ znajdują się w jednym zewnętrznym pudełku tekturowym.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

• Produkt leczniczy Breyanzi musi być transportowany w obrębie ośrodka w zamkniętym, odpornym na przebicie i szczelnym pojemniku.
• Ten produkt leczniczy zawiera ludzkie komórki krwi. Pracownicy opieki zdrowotnej przygotowujący produkt leczniczy Breyanzi muszą więc stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice, odzież ochronną i okulary ochronne) w celu uniknięcia potencjalnej transmisji chorób zakaźnych.

Przygotowanie przed podaniem

Przed rozmrożeniem fiolek

• Potwierdzić zgodność tożsamości pacjenta z danymi identyfikacyjnymi pacjenta zamieszczonymi na pojemniku transportowym.
• Produkt leczniczy Breyanzi składa się z żywotnych limfocytów T CAR+ w postaci dwóch osobnych składników: jednego z komórkami CD8+ i jednego z komórkami CD4+; do każdego składnika załączony jest osobne świadectwo zwolnienia do infuzji (RfIC). Przeczytać świadectwo RfIC (zamocowane wewnątrz pojemnika transportowego) zawierające informację na temat liczby potrzebnych strzykawek oraz objętości składnika z komórkami CD8+ i składnika z komórkami CD4+, które należy podać (etykiety strzykawek są załączone do świadectwa RfIC).
• Potwierdzić z wyprzedzeniem godzinę rozpoczęcia infuzji i dostosować początek rozmrażania produktu leczniczego Breyanzi, aby możliwe było podanie infuzji, gdy pacjent będzie gotowy.

Uwaga: Po wyjęciu fiolek z żywotnymi limfocytami T CAR+ (składnik z komórkami CD8+ i składnik z komórkami CD4+) z miejsca zamrożenia należy całkowicie rozmrozić komórki i podać je w ciągu 2 godzin.

Rozmrażanie fiolek

• Potwierdzić zgodność tożsamości pacjenta z danymi identyfikacyjnymi pacjenta zamieszczonymi na zewnętrznym pudełku tekturowym i w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC).
• Wyjąć pudełko tekturowe zawierające składnik z komórkami CD8+ oraz pudełko tekturowe zawierające składnik z komórkami CD4+ z zewnętrznego pudełka tekturowego.
• Otworzyć wewnętrzne pudełka tekturowe i sprawdzić (obejrzeć), czy fiolka (fiolki) nie są uszkodzone. Jeśli fiolki są uszkodzone, skontaktować się z firmą.
• Delikatnie wyjąć fiolki z pudełek tekturowych, umieścić je na podkładce ochronnej i rozmrażać w temperaturze pokojowej. Wszystkie fiolki należy rozmrażać jednocześnie. Uważać, aby składnik z komórkami CD8+ i składnik z komórkami CD4+ znajdowały się w osobnych miejscach.

Przygotowanie dawki

• Zależnie od stężenia żywotnych limfocytów T CAR+ w każdym ze składników do uzyskania pełnej dawki może być konieczne użycie więcej niż jednej fiolki składnika z komórkami CD8+ i składnika z komórkami CD4+. Do każdej otrzymanej fiolki składnika z komórkami CD8+ lub CD4+ należy przygotować osobną strzykawkę.

Uwaga: Objętość, którą należy pobrać i podać w infuzji może być różna dla każdego składnika.

• Każda fiolka 5 ml zawiera całkowitą objętość do pobrania wynoszącą 4,6 ml składnika z limfocytami T CD8+ lub CD4+. Świadectwo zwolnienia do infuzji (RfIC) dla każdego ze składników wskazuje objętość (w ml) komórek, którą należy pobrać do poszczególnych strzykawek. Należy użyć możliwie najmniejszej (od 1 ml do 5 ml) strzykawki z końcówką Luer Lock do pobrania podanej objętości z każdej fiolki. W przypadku objętości mniejszych niż 3 ml nie należy używać strzykawki 5 ml.
• Najpierw przygotować strzykawkę lub strzykawki na składnik z komórkami CD8+. Potwierdzić, że dane identyfikacyjne pacjenta na etykiecie strzykawki na składnik z komórkami CD8+ odpowiadają danym identyfikacyjnym pacjenta na etykiecie fiolki składnika z komórkami CD8+. Przykleić do strzykawki (strzykawek) etykiety na składnik z komórkami CD8+ przed pobraniem wymaganej objętości.
• Powtórzyć czynności w odniesieniu do składnika z komórkami CD4+.

Uwaga: Ważne jest potwierdzenie, czy pobrana objętość każdego ze składników z komórkami odpowiada objętości podanej w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC).

Pobranie wymaganej objętości komórek z każdej fiolki do oddzielnej strzykawki należy wykonać zgodnie z następującymi instrukcjami:

1. Trzymać rozmrożoną fiolkę lub fiolki pionowo i delikatnie odwrócić, aby wymieszać produkt zawierający komórki. Jeśli widoczne są jakiekolwiek grudki, odwracać fiolkę lub fiolki tak długo, aż grudki ulegną rozproszeniu, a zawiesina komórek stanie się jednorodna.

Fiolka w pozycji Fiolka odwrócona wyjściowej

2. Sprawdzić (obejrzeć) rozmrożoną fiolkę (lub fiolki), czy nie jest uszkodzona bądź nie przecieka. Nie używać fiolki, jeśli jest uszkodzona lub jeśli grudki nie ulegają rozproszeniu; skontaktować się z firmą. Płyn w fiolkach powinien być lekko nieprzezroczysty do nieprzezroczystego, bezbarwny do żółtego lub brązowawożółty.

3. Zdjąć osłonę z polialuminium (jeśli jest obecna) z dna fiolki i przetrzeć przegrodę wacikiem nasączonym alkoholem. Przed przejściem do kolejnego kroku pozostawić do wyschnięcia na powietrzu.

UWAGA: Brak osłony z polialuminium nie wpływa na jałowość zawartości fiolki.

4. Trzymając fiolkę lub fiolki pionowo, przeciąć zgrzew rurki w górnej części fiolki bezpośrednio nad filtrem, aby otworzyć otwór odpowietrzający fiolki.

UWAGA: Należy uważać, żeby wybrać odpowiednią rurkę, zawierającą filtr. Należy przeciąć TYLKO rurkę zawierającą filtr.

PRZECIĄĆ TUTAJ

Filtr

5. Przytrzymać igłę 20 G o długości 1–1½ cala (ok. 25–38 mm), kierując otwór w końcówce igły z dala od przegrody portu pobierania.

a. Wprowadzić igłę w przegrodę pod kątem 45–60°, aby przekłuć przegrodę portu pobierania.

b. Stopniowo zwiększać kąt nachylenia igły w miarę jej wprowadzania do fiolki.

a b

6. NIE DOPUSZCZAJĄC do nabrania powietrza do strzykawki, powoli

pobrać objętość docelową [określoną w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC)].

7. Przed przejściem do kolejnego etapu sprawdzić dokładnie czy w strzykawce nie ma śladów cząstek.

W razie obecności jakichkolwiek cząstek skontaktować się z firmą.

8. Sprawdzić, czy objętość składnika z komórkami CD8+/CD4+ odpowiada objętości tego składnika podanej w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC).

Po zweryfikowaniu objętości obrócić fiolkę i strzykawkę do pozycji poziomej i wyjąć igłę i strzykawkę z fiolki.

Delikatnie odłączyć igłę od strzykawki i nakryć końcówkę strzykawki.

9. Trzymać fiolkę dalej w pozycji poziomej i z powrotem włożyć do pudełka tekturowego, aby nie dopuścić do wycieku z fiolki.

10. Usunąć niewykorzystaną część produktu leczniczego Breyanzi.

Podanie

Dodatkowe informacje na temat podawania, patrz punkt 4.2.

• Przed każdym podaniem składnika z komórkami CD8+ lub CD4+ i po podaniu należy podać dożylny roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, aby przepłukać wszystkie przewody zestawu do infuzji.
• Składnik z komórkami CD8+ należy podawać jako pierwszy. Całą objętość składnika z komórkami CD8+ podaje się dożylnie z szybkością infuzji wynoszącą około 0,5 ml/minutę, z zastosowaniem najbliższego portu lub odgałęzienia (piggyback).
• Jeśli do podania pełnej dawki składnika z komórkami CD8+ potrzeba więcej niż jednej strzykawki, należy podawać kolejno objętość każdej strzykawki, bez przerwy między podaniami (chyba że istnieje powód kliniczny wstrzymania dawki, np. reakcja na infuzję). Po podaniu składnika z komórkami CD8+ należy przepłukać przewody roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.
• Składnik z komórkami CD4+ należy podać natychmiast po zakończeniu podawania składnika z komórkami CD8+, wykonując te same kroki i stosując taką samą szybkość infuzji jak opisane dla składnika z komórkami CD8+. Po podaniu składnika z komórkami CD4+ przepłukać przewody roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, stosując objętość wystarczającą do oczyszczenia przewodów i długości cewnika dożylnego. Czas infuzji może być różny i zwykle wynosi mniej niż 15 minut dla każdego ze składników.

Środki podejmowane w przypadku przypadkowej ekspozycji

• W razie przypadkowej ekspozycji należy przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałem pochodzącym od człowieka. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły być w kontakcie z produktem leczniczym Breyanzi, należy odkazić za pomocą odpowiedniego środka do dezynfekcji.

Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

• Niezużyty produkt leczniczy oraz wszystkie materiały będące w kontakcie z produktem leczniczym Breyanzi (odpady płynne i stałe) należy traktować i usuwać jako odpady potencjalnie zakaźne, stosując sią do lokalnych przepisów dotyczących materiałów pochodzących od człowieka.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1631/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4 kwietnia 2022