Brinavess

Jeden mililitr koncentratu zawiera 20 mg wernakalantu chlorowodorku, co odpowiada 18,1 mg wernakalantu.

Jedna fiolka 10 ml zawiera 200 mg wernakalantu chlorowodorku, co odpowiada 181 mg wernakalantu. Jedna fiolka 25 ml zawiera 500 mg wernakalantu chlorowodorku, co odpowiada 452,5 mg wernakalantu.

Po rozcieńczeniu stężenie roztworu chlorowodorku wernakalantu wynosi 4 mg/ml.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna fiolka 200 mg zawiera około 1,4 mmol (32 mg) sodu. Jedna fiolka 500 mg zawiera około 3,5 mmol (80 mg) sodu.

1 ml rozcieńczonego roztworu zawiera około 3,5 mg sodu (roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), 0,64 mg sodu (5% roztwór glukozy do wstrzykiwań) lub 3,2 mg sodu (roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu do wstrzykiwań).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór o pH około 5,5.

Osmolalność produktu leczniczego utrzymuje się w zakresie 270-320 mOsmol/kg.

Brinavess wskazany jest u dorosłych pacjentów w celu szybkiego przywracania rytmu zatokowego w epizodzie napadu migotania przedsionków trwającym

• w przypadku pacjentów, u których nie przeprowadzono operacji kardiochirurgicznej: ≤ 7 dni
• w przypadku pacjentów po operacji kardiochirurgicznej: ≤ 3 dni

Wernakalant powinien być podawany w warunkach terapii monitorowanej właściwej dla zabiegu kardiowersji. Produkt leczniczy powinien być podawany wyłącznie przez dobrze wyszkolonego pracownika służby zdrowia. Dawkowanie

Wernakalant należy podawać w dawce określonej na podstawie masy ciała pacjenta, przy czym maksymalna masa ciała wynosi 113 kg. Zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym podawanym w ciągu 10 minut i nie należy przekraczać maksymalnej dawki początkowej wynoszącej 339 mg (84,7 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml). Jeśli nie uda się przywrócić rytmu zatokowego w ciągu 15 minut po zakończeniu pierwszego wlewu, można podać drugą dawkę wielkości 2 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym trwającym 10 minut, a maksymalna wielkość drugiej dawki wynosi 226 mg (56,5 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml). Nie należy podawać produktu leczniczego w łącznej dawce większej niż 5 mg/kg masy ciała w ciągu 24 godzin.

Pierwszy wlew należy podawać w dawce wynoszącej 3 mg/kg masy ciała w ciągu 10 minut. W tym czasie należy ściśle monitorować pacjenta celem wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych nagłego spadku ciśnienia krwi lub nagłego zwolnienia rytmu serca. W przypadku wystąpienia takich objawów, którym może (lecz nie musi) towarzyszyć objawowe niedociśnienie lub bradykardia, należy natychmiast przerwać wlew.

Jeśli rytm zatokowy nie został przywrócony, należy kontrolować u pacjenta parametry życiowe i rytm serca dodatkowo przez 15 minut.

Jeśli rytm zatokowy nie został przywrócony po podaniu pierwszego wlewu lub w okresie 15 minut obserwacji, należy podać drugą dawkę wielkości 2 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym trwającym 10 minut.

W przypadku przywrócenia rytmu zatokowego w trakcie podawania pierwszego lub drugiego wlewu, wlew należy kontynuować aż do ukończenia. Jeśli po podaniu pierwszego wlewu stwierdza się stabilne hemodynamicznie trzepotanie przedsionków, można podać drugi wlew ze względu na możliwość przywrócenia u pacjenta rytmu zatokowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pacjenci o masie ciała ˃113 kg U pacjentów o masie ciała powyżej 113 kg dawka wernakalantu jest ustalona. Dawka początkowa wynosi 339 mg (84,7 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml). Jeśli nie uda się przywrócić rytmu zatokowego w ciągu 15 minut po zakończeniu pierwszego wlewu, można podać drugą dawkę, która wynosi 226 mg (56,5 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml) we wlewie dożylnym trwającym 10 minut. Nie badano łącznych dawek przekraczających 565 mg.

Po operacji serca Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

Dzieci i młodzież Stosowanie wernakalantu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w celu szybkiego przywracania rytmu zatokowego w epizodzie napadu migotania przedsionków nie jest właściwe i z tego względu nie należy go stosować w tej populacji.

Sposób podawania

Podanie dożylne

Nie należy podawać wernakalantu we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Fiolki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego zastosowania, a przed podaniem zawartość należy rozcieńczyć.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem są zawarte w punkcie 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Pacjenci z ciężką postacią zwężenia aorty, pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi < 100 mm Hg oraz pacjenci z niewydolnością serca klasy III wg NYHA oraz klasy IV wg NYHA.
• Pacjenci, u których stwierdza się wyjściowe wydłużenie odstępu QT (> 440 ms, niewyrównane), ciężką bradykardię, zaburzenia czynności węzła zatokowego lub blok przewodnictwa drugiego i trzeciego stopnia w przypadku braku rozrusznika.
• Stosowanie dożylnych leków przeciwarytmicznych (klasy I i klasy III) wpływających na częstość rytmu serca, w okresie 4 godzin przed podaniem wernakalantu oraz w ciągu pierwszych 4 godzin po jego podaniu.
• Ostry zespół wieńcowy (z zawałem mięśnia sercowego włącznie) przebyty w ciągu ostatnich 30 dni.

Monitorowanie pacjenta

Zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkiego niedociśnienia podczas i bezpośrednio po zakończeniu wlewu wernakalantu. W trakcie wlewu oraz przez co najmniej 15 minut po jego zakończeniu należy ściśle obserwować pacjentów oraz kontrolować parametry życiowe i nieprzerwanie monitorować rytm pracy serca.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów przedmiotowych lub podmiotowych należy przerwać podawanie wernakalantu i zastosować odpowiednie leczenie:

• nagły spadek ciśnienia tętniczego lub nagłe zwolnienie rytmu serca, któremu może (lecz nie musi) towarzyszyć objawowe niedociśnienie lub bradykardia;
• niedociśnienie;
• bradykardia;
• zmiany w zapisie EKG (takie, jak znacząca klinicznie pauza zatokowa, całkowity blok serca, świeży blok odnogi pęczka Hisa, istotne wydłużenie zespołu QRS lub odstępu QT, zmiany wskazujące na niedokrwienie lub zawał serca i komorowe zaburzenia rytmu serca).

Jeżeli powyższe zmiany pojawią się podczas podawania wernakalantu w pierwszym wlewie, nie należy podawać drugiego wlewu.

Należy nadal monitorować stan pacjenta przez 2 godziny od rozpoczęcia wlewu oraz do momentu stabilizacji stanu klinicznego i parametrów elektrokardiograficznych (zapisu EKG).

Środki ostrożności przed podaniem wlewu

Przed próbą kardiowersji farmakologicznej należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i optymalizację parametrów hemodynamicznych pacjentów, a w razie konieczności zastosować leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. U pacjentów z niewyrównaną hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy krwi poniżej 3,5 mmol/l) należy wyrównać stężenie potasu przed podaniem wernakalantu.

Lista kontrolna do sprawdzenia przed wlewem jest przekazywana wraz z produktem leczniczym. Przed podaniem produktu leczniczego lekarz powinien określić stan pacjenta na podstawie listy kontrolnej. Listę kontrolną do sprawdzenia przed wlewem należy umieścić na pojemniku z płynem infuzyjnym, a pracownik służby zdrowia podający ten produkt leczniczy powinien się z nią zapoznać.

Niedociśnienie

U niewielkiej liczby pacjentów może wystąpić niedociśnienie (wernakalant 5,7 %, placebo 5,5 % w ciągu 2 pierwszych godzin po podaniu dawki produktu). Niedociśnienie zazwyczaj występuje wcześnie, w trakcie podawania pierwszego wlewu lub tuż po jego zakończeniu i zazwyczaj można je opanować stosując standardowe postępowanie wspomagające. Obserwowano niezbyt częste przypadki wystąpienia ciężkiego niedociśnienia. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca stanowią populację zwiększonego ryzyka wystąpienia niedociśnienia. (patrz punkt 4.8).

Należy monitorować pacjenta celem wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych nagłego spadku ciśnienia krwi lub nagłego zwolnienia rytmu serca w trakcie wlewu oraz przez co najmniej 15 minut po jego zakończeniu.

Zastoinowa niewydolność serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ogólna częstość występowania incydentów niedociśnienia w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu dawki leku jest większa w przypadku osób leczonych wernakalantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 13,4 % w porównaniu z 4,7 %). Wystąpienie niedociśnienia jako ciężkiego zdarzenia niepożądanego lub zdarzenia powodującego rezygnację z podawania produktu leczniczego odnotowano u 1,8 % pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, którym podano wernakalant, w porównaniu z 0,3 % w grupie placebo.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie stwierdzono częstsze występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu leku (6,4 % osób przyjmujących wernakalant w porównaniu z 1,6 % osób z grupy placebo). Zazwyczaj była to bezobjawowa, monomorficzna, nieutrwalona (przeciętnie 3-4 uderzenia) tachykardia komorowa.

Ze względu na częstsze występowanie działań niepożądanych w postaci niedociśnienia i komorowych zaburzeń rytmu serca u osób z zastoinową niewydolnością serca, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania wernakalantu u stabilnych hemodynamicznie pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy I-II według NYHA. Doświadczenia związane ze stosowaniem wernakalantu u pacjentów z wcześniej udokumentowaną LVEF ≤ 35 % są ograniczone. Nie zaleca się stosowania wernakalantu w tej grupie pacjentów. Zastosowanie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Wady zastawek serca

Wśród pacjentów z wadami zastawek serca u osób przyjmujących wernakalant częściej występowały epizody komorowych zaburzeń rytmu serca w ciągu 24 godzin po podaniu. W ciągu pierwszych 2 godzin, komorowe zaburzenia rytmu wystąpiły u 6,4 % pacjentów leczonych wernakalantem, w porównaniu z brakiem występowania po placebo. Tych pacjentów należy starannie obserwować.

Trzepotanie przedsionków

Nie stwierdzono skuteczności działania wernakalantu w zakresie konwersji typowego pierwotnego trzepotania przedsionków do rytmu zatokowego. U pacjentów otrzymujących wernakalant stwierdza się częstszą konwersję do trzepotania przedsionków w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu dawki leku. Ryzyko jest większe w przypadku pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne klasy I (patrz punkt 4.8). Jeśli trzepotanie przedsionków jest działaniem niepożądanym terapii, należy rozważyć kontynuację infuzji (patrz punkt 4.2). W praktyce, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano rzadkie przypadki trzepotania przedsionków z przewodzeniem przedsionkowo-komorowym 1:1.

Inne niebadane stany i choroby

Wernakalant stosowano u pacjentów z niewyrównanym skróceniem odstępu QT poniżej 440 ms. bez zwiększenia ryzyka torsade de pointes.

Poza tym, nie oceniano go u pacjentów ze znaczącym klinicznie zwężeniem zastawek serca, z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu, z kardiomiopatią restrykcyjną czy z zaciskającym zapaleniem osierdzia i nie można go zalecać w tych przypadkach. Doświadczenie dotyczące wernakalantu u pacjentów z rozrusznikiem serca jest ograniczone.

Ponieważ doświadczenie z badań klinicznych u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wątroby jest ograniczone, wernakalantu nie zaleca się u tych chorych.

Brak jest danych klinicznych dotyczących kolejnych dawek po pierwszym i drugim wlewie.

Kardiowersja elektryczna

U pacjentów, którzy nie odpowiadają na leczenie można rozważyć kardiowersję prądem stałym. Brak jest doświadczenia klinicznego z kardiowersją prądem stałym przed upływem 2 godzin od podania dawki.

Stosowanie leków przeciwarytmicznych przed lub po podaniu wernakalantu

Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania wernakalantu w okresie 4-24 godzin po podaniu dożylnym leków przeciwarytmicznych (klasy I i III). Nie wolno go stosować w okresie 4 godzin po podaniu dożylnym leków przeciwarytmicznych (klasy I i III) (patrz punkt 4.3).

Ze względu na ograniczone doświadczenie należy zachować ostrożność w przypadku stosowania wernakalantu u pacjentów stosujących doustne leki przeciwarytmiczne (klasy I i III). W przypadku osób stosujących leki przeciwarytmiczne klasy I ryzyko wystąpienia trzepotania przedsionków może być zwiększone (patrz wyżej).

Doświadczenia związane ze stosowaniem dożylnych leków przeciwarytmicznych wpływających na częstość rytmu serca (klasy I i III) w okresie pierwszych 4 godzin po podaniu wernakalantu są ograniczone, dlatego nie wolno stosować wspomnianych leków w tym czasie (patrz punkt 4.3).

Włączenie lub wznowienie terapii podtrzymującej doustnymi lekami przeciwarytmicznymi można rozważyć najwcześniej 2 godziny po podaniu wernakalantu.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera 32 mg sodu na 200 mg fiolkę, co odpowiada 1,6% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 80 mg sodu na 500 mg fiolkę, co odpowiada 4% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nie wolno podawać wernakalantu w okresie 4 godzin po podaniu dożylnym leków przeciwarytmicznych (klasy I i III) (patrz punkt 4.3).

W ramach programu klinicznych prac rozwojowych terapię podtrzymującą doustnymi lekami przeciwarytmicznymi wstrzymywano na okres przynajmniej 2 godzin po podaniu wernakalantu. Po tym czasie można rozważyć włączenie lub wznowienie terapii podtrzymującej doustnymi lekami przeciwarytmicznymi (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Chociaż wernakalant jest substratem CYP2D6, w analizie farmakokinetyki populacyjnej (PK) wykazano brak znaczących różnic ostrej ekspozycji ustrojowej na wernakalant (wartości Cmaks oraz AUC0-90min) w przypadku zastosowania słabych lub silnych inhibitorów CYP2D6 w ciągu 1 dnia przed podaniem wernakalantu we wlewie dożylnym w porównaniu z pacjentami, u których jednocześnie nie stosowano inhibitorów CYP2D6. Poza tym ostra ekspozycja ustrojowa na wernakalant u osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 tylko nieznacznie różni się od obserwowanej u osób szybko metabolizujących. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki wernakalantu w zależności od stopnia metabolizmu CYP2D6 ani w przypadku stosowania wernakalantu jednocześnie z inhibitorami 2D6.

Wernakalant jest umiarkowanym, kompetytywnym inhibitorem CYP2D6. Nie należy się jednak spodziewać znacznego wpływu doraźnie podawanego dożylnie wernakalantu na PK przyjmowanych w sposób przewlekły substratów 2D6 ze względu na krótki okres połowiczej eliminacji wernakalantu oraz wynikające z tego tymczasowe zahamowanie aktywności 2D6. Można się spodziewać, że wernakalant podawany we wlewie dożylnym nie wywoła znaczących interakcji z innymi lekami ze względu na szybką dystrybucję i przejściową ekspozycję ustrojową, niewielki stopień wiązania z białkami, brak hamowania aktywności innych badanych enzymów układu enzymatycznego CYP P450 (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 lub 2E1) oraz brak hamowania aktywności glikoproteiny P w ocenie transportu digoksyny.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania chlorowodorku wernakalantu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały obecność wad rozwojowych po wielokrotnym podaniu leku drogą doustną (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania wernakalantu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy wernakalant/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania wernakalantu/metabolitów do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leku u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Nie wykazano wpływu wernakalantu na płodność w badaniach na zwierzętach.

Wernakalant wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy w okresie pierwszych dwóch godzin po podaniu tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (> 5 %) występujących w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu wernakalantu należały zaburzenia smaku (17,9 %), kichanie (12,5 %) i parestezje (6,9 %). Reakcje te obserwowano w trakcie podawania wlewu lub w krótkim czasie po jego zakończeniu, miały one charakter przejściowy i rzadko przyczyniały się do ograniczania lub przerywania leczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Profil działań niepożądanych przedstawiony poniżej oparty jest na zbiorczej analizie danych z badań klinicznych, z badania dotyczącego bezpieczeństwa po dopuszczeniu do obrotu oraz ze spontanicznych zgłoszeń. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Tabela 1: Działania niepożądanea

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często: zaburzenia smaku Często: parestezje, zawroty głowy Niezbyt często: niedoczulica, uczucie pieczenia, parosmia (węch opaczny), omdlenia, senność
Zaburzenia oka	Niezbyt często: nasilone łzawienie, podrażnienie oczu, zaburzenia wzroku
Zaburzenia serca	Często: bradykardiab, trzepotanie przedsionkówb Niezbyt często: zahamowanie zatokowe, tachykardia komorowa, kołatanie serca, blok lewej odnogi pęczka Hisa, ekstrasystolia komorowa, blok AV pierwszego stopnia, całkowity blok AV, blok prawej odnogi pęczka Hisa, bradykardia zatokowa, wydłużenie zespołu QRS w EKG, wstrząs kardiogenny, zwiększenie ciśnienia rozkurczowego krwi Rzadko: trzepotanie przedsionków z przewodzeniem przedsionkowo-komorowym 1:1b, c
Zaburzenia naczyniowe	Często: niedociśnienie Niezbyt często: zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca, zblednięcie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często: kichanie Często: kaszel, nieprzyjemne odczucia w jamie nosowej Niezbyt często: duszność, podrażnienie gardła, ból jamy ustnej i gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa, uczucie duszenia się uczucie dławienia, wodnista wydzielina z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: nudności, parestezje w jamie ustnej, wymioty Niezbyt często: suchość jamy ustnej, biegunka, niedoczulica jamy ustnej, parcie na stolec
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: świąd, nadmierna potliwość Niezbyt często: świąd uogólniony, zimne poty
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często: bóle kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często: ból w miejscu podania wlewu, wrażenie gorąca, parestezje w miejscu podania wlewu Niezbyt często: zmęczenie, podrażnienie w miejscu podania wlewu, nadmierna wrażliwość w miejscu podania wlewu, świąd w miejscu podania wlewu, ogólne złe samopoczucie

a Podane w tabeli działania niepożądane wystąpiły w ciągu 24 godzin od podania wernakalantu (patrz punkty 4.2 i 5.2) z częstością występowania >0,1% w grupie pacjentów leczonych wernakalantem i większą, niż w grupie placebo. b Patrz trzepotanie przedsionków, bradykardia poniżej. c Zidentyfikowane w doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Istotne klinicznie działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych włącznie z niedociśnieniem i komorowymi zaburzeniami rytmu (patrz punkt 4.4).

Bradykardię obserwowano przeważnie w momencie powrotu rytmu zatokowego. Przy istotnie większej liczbie przypadków powrotu rytmu zatokowego wśród pacjentów przyjmujących wernakalant, częstość występowania bradykardii w okresie pierwszych 2 godzin była większa w grupie leczonej wernakalantem niż w grupie placebo (odpowiednio 1,6 % w porównaniu z 0 %). Na ogół bradykardia ustępowała po odstawieniu leczenia i (lub) podaniu atropiny.

Trzepotanie przedsionków U pacjentów z migotaniem przedsionków przyjmujących wernakalant stwierdzono częstsze przypadki konwersji do trzepotania przedsionków w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu leku (1,2 % w porównaniu z 0 % w grupie placebo). W przypadku kontynuacji wlewu w sposób zalecany powyżej u większości tych pacjentów obserwuje się powrót rytmu zatokowego. U pozostałych pacjentów zaleca się wykonanie kardiowersji elektrycznej. W przeprowadzonych dotychczas badaniach klinicznych u pacjentów, u których po podaniu wernakalantu wystąpiło trzepotanie przedsionków, nie stwierdzono zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego 1:1. Jednakże, w praktyce po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano rzadkie przypadki trzepotania przedsionków z przewodzeniem przedsionkowo-komorowym 1:1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

U jednego pacjenta, któremu podano wernakalant w dawce wynoszącej 3 mg/kg masy ciała we wlewie trwającym 5 minut (zamiast zalecanych 10 minut), wystąpiła stabilna hemodynamicznie tachykardia z szerokim zespołem QRS, która ustąpiła bez następstw.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki przeciwarytmiczne klasy I i III; kod ATC: C01BG11.

Mechanizm działania

Wernakalant jest przeciwarytmicznym produktem leczniczym działającym głównie na mięsień przedsionków, powodującym wydłużenie refrakcji przedsionków oraz zwolnienie szybkości przewodzenia impulsów w sposób zależny od częstości rytmu. Sądzi się, że wpływ leku na refrakcję i przewodzenie impulsów tłumi zjawisko reentry (tj. powtórnego wejścia) i jest wzmacniany w mięśniu przedsionków podczas migotania przedsionków. Zakłada się, że względna selektywność wernakalantu wobec refrakcji przedsionków (w porównaniu z refrakcją komór) jest skutkiem regulowanego przez kanały jonowe zahamowania prądów jonowych w mięśniu przedsionków, a nie komór serca, a także wyjątkowych warunków elektrofizjologicznych w stanie migotania przedsionków. Udokumentowano jednak fakt zahamowania prądów kationowych, w tym blokadę kanałów hERG oraz kanałów sodowych zależnych od różnicy potencjałów w sercu, które także są obecne w mięśniach komór.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wernakalant blokował przewodzenie prądów jonowych we wszystkich fazach potencjału czynnościowego mięśnia przedsionków, w tym prąd jonów potasu właściwy dla komórek mięśnia przedsionków (np. opóźniony prąd prostowniczy IKur [ang. ultra-rapid delayed rectifier] oraz prądy jonów potasowych zależne od acetylocholiny). Podczas migotania przedsionków zależne od częstości i różnicy potencjałów zablokowanie kanałów sodowych powoduje, że działanie produktu leczniczego dodatkowo koncentruje się raczej na ulegających szybkiej aktywacji i częściowo zdepolaryzowanych komórkach mięśnia przedsionków niż na prawidłowych komórkach mięśnia komór serca kurczących się z mniejszą częstością. Ponadto wpływ wernakalantu na repolaryzację komór jest ograniczony z powodu przeciwstawnych efektów hamowania późnej fazy prądu sodowego i blokowania kanałów potasowych w komórkach mięśniowych komór. Celowany wpływ na mięsień przedsionków skojarzony z zablokowaniem późnej fazy prądu sodowego wskazuje na to, że wernakalant cechuje się niskim potencjałem proarytmicznym. W sumie, znaczące przeciwarytmiczne działanie leku skoncentrowane głównie w przedsionkach wynika z połączenia wpływu wernakalantu na prądy potasowe i sodowe w mięśniu sercowym.

W badaniu elektrofizjologicznym wernakalant powodował u pacjentów istotne wydłużenie okresu refrakcji przedsionków w sposób zależny od wielkości dawki i nie wiązało się to z istotnym wydłużeniem okresu refrakcji komór. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach fazy 3. u osób leczonych wernakalantem obserwowano wydłużenie odcinka QT skorygowanego względem częstości akcji serca (wg wzoru Fridericia, QTcF) w porównaniu z placebo (odpowiednio wartości szczytowe względem placebo wynoszące 22,1 ms oraz 18,8 ms po podaniu pierwszego i drugiego wlewu). Przed upływem 90 minut od rozpoczęcia wlewu różnica ta zmniejszyła się do 8,1 ms.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Projekt badania klinicznego: wpływ kliniczny zastosowania wernakalantu w leczeniu migotania przedsionków oceniano w trzech badaniach z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (ACT I, ACT II i ACT III) oraz w badaniu z zastosowaniem amiodaronu w iniekcjach dożylnych jako aktywnego leku porównywanego (AVRO). Do badań ACT II i ACT III włączono kilku pacjentów z typowym trzepotaniem przedsionków i nie stwierdzono, aby wernakalant skutecznie przywracał rytm zatokowy (konwersja trzepotania przedsionków). W badaniach klinicznych zapotrzebowanie na leki przeciwzakrzepowe przed podaniem wernakalantu oceniał lekarz prowadzący zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. W przypadku migotania przedsionków trwającego krócej niż 48 godzin dozwolone było wykonanie natychmiastowej kardiowersji. W przypadku migotania przedsionków utrzymującego się dłużej niż 48 godzin konieczne było włączenie leków przeciwzakrzepowych zgodnie z wytycznymi terapeutycznymi.

W badaniach ACT I i ACT III oceniano wpływ stosowania wernakalantu u pacjentów z długotrwałym migotaniem przedsionków utrzymującym się przez > 3 godziny, ale nie dłużej niż przez 45 dni.

W badaniu ACT II oceniano wpływ stosowania wernakalantu u pacjentów, u których migotanie przedsionków utrzymujące się krócej niż 3 dni wystąpiło po niedawno przeprowadzonej procedurze wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (ang. coronary artery bypass graft, CABG) i (lub) operacji zastawek serca (migotanie przedsionków pojawiło się po więcej niż 1 dniu, ale mniej niż 7 dniach od operacji). W badaniu AVRO oceniano wpływ stosowania wernakalantu w porównaniu z amiodaronem w iniekcjach dożylnych u pacjentów ze świeżym epizodem migotania przedsionków (od 3 godz. do 48 godz.). We wszystkich badaniach pacjenci przyjmowali wernakalant w dawce wynoszącej 3,0 mg/kg (lub odpowiadające mu placebo) w trwającym 10 minut wlewie dożylnym, a następnie byli obserwowani przez 15 minut. Jeśli pod koniec 15-minutowej obserwacji u pacjenta stwierdzano migotanie lub trzepotanie przedsionków, ponownie podawano wernakalant w dawce wynoszącej 2,0 mg/kg (lub odpowiadające mu placebo) w trwającym 10 minut wlewie dożylnym. Powodzenie terapii (odpowiedź na leczenie) oznaczało uzyskanie konwersji migotania przedsionków do rytmu zatokowego w ciągu 90 minut. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli na terapię, byli leczeni standardowo.

Skuteczność działania u pacjentów z długotrwałym migotaniem przedsionków (ACT I i ACT III) Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów z krótkotrwałym epizodem migotania przedsionków (od 3 godzin do 7 dni), u których dzięki leczeniu uzyskano konwersję migotania przedsionków do rytmu zatokowego utrzymującą się przez co najmniej 1 minutę w okresie 90 minut po pierwszym podaniu leku badanego. Skuteczność leczenia oceniono w sumie u 390 stabilnych hemodynamicznie dorosłych pacjentów z krótkotrwałym epizodem migotania przedsionków, w tym także u osób z nadciśnieniem tętniczym (40,5 %), chorobą niedokrwienną serca (12,8 %), wadami zastawek serca (9,2 %) i zastoinową niewydolnością serca (10,8 %). W badaniach tych zastosowanie wernakalantu wiązało się ze skuteczną konwersją migotania przedsionków do rytmu zatokowego w porównaniu z placebo (patrz Tabela 2). Konwersję migotania przedsionków do rytmu zatokowego uzyskano szybko (u osób odpowiadających na leczenie mediana czasu do momentu przywrócenia rytmu zatokowego wyniosła 10 minut od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu), a rytm zatokowy utrzymywał się przez 24 godziny (97 %). Zaleca się stopniową zmianę dawki wernakalantu, przy czym możliwe jest podanie 2 dawek leku. W przeprowadzonych badaniach klinicznych niemożliwe było ustalenie w sposób niezależny addytywnego efektu drugiej dawki, jeśli taki wystąpił.

Tabela 2: Przywrócenie rytmu zatokowego w migotaniu przedsionków w badaniu ACT I i ACT III
Czas trwania migotania przedsionków	ACT I			ACT III
	BRINAVESS	Placebo	Wartość P†	BRINAVESS	Placebo	Wartość P†
od > 3 godzin do ≤ 7 dni	74/145 (51,0 %)	3/75 (4,0 %)	< 0,0001	44/86 (51,2 %)	3/84 (3,6 %)	< 0,0001

†Test Cochrana-Mantela-Haenszela

Wykazano, że wernakalant łagodzi objawy migotania przedsionków odpowiednio do przywrócenia rytmu zatokowego.

Nie obserwowano istotnych różnic skuteczności czy bezpieczeństwa leczenia w zależności od wieku, płci, stosowania produktów leczniczych wpływających na częstość rytmu serca, stosowanie przeciwarytmicznych produktów leczniczych, stosowania warfaryny, choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, zaburzenia czynności nerek lub ekspresji enzymu P450 2D6.

Zastosowanie wernakalantu nie wpływało na wskaźnik odpowiedzi na kardiowersję elektryczną (w tym na medianę liczby czy energii impulsów niezbędnych do udanej kardiowersji) wykonywaną w okresie od 2 do 24 godzin po podaniu badanego produktu leczniczego.

Konwersja migotania przedsionków u pacjentów z dłużej trwającym epizodem migotania przedsionków (od > 7 dni do ≤ 45 dni) oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności ogółem u 185 pacjentów nie wykazywała statystycznie istotnych różnic między wernakalantem a placebo.

Skuteczność u pacjentów, u których migotanie przedsionków wystąpiło po operacji serca (ACT II) Skuteczność oceniano u pacjentów z migotaniem przedsionków po operacji serca w badaniu ACT II – prowadzonym w grupach równoległych badaniu fazy 3., z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, z udziałem 150 osób z długotrwałym migotaniem przedsionków (utrzymującym się od 3 do 72 godzin), które pojawiło się w okresie od 24 godzin do 7 dni po operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (CABG) i (lub) operacji zastawek serca. Zastosowanie wernakalantu wiązało się ze skuteczną konwersją migotania przedsionków do rytmu zatokowego (47,0 % wernakalant, 14,0 % placebo; wartość p = 0,0001). Konwersję migotania przedsionków do rytmu zatokowego uzyskano szybko (mediana czasu do momentu przywrócenia rytmu zatokowego 12 minut od rozpoczęcia podawania wlewu).

Skuteczność w porównaniu z amiodaronem (AVRO) Ocenę działania wernakalantu przeprowadzono u 116 pacjentów z migotaniem przedsionków (od 3 do 48 godz.), w tym u osób z nadciśnieniem tętniczym (74,1%), chorobą niedokrwienną serca (19%), wadami zastawek serca (3,4%) oraz zastoinową niewydolnością serca (17,2%). Do badania nie włączono osób z niewydolnością krążenia klasy III/IV według NYHA. W badaniu AVRO podano amiodaron we wlewie dożylnym w ciągu 2 godzin (tj. dawkę wysycającą wielkości 5 mg/kg w okresie 1 godziny, a następnie dawkę podtrzymującą 50 mg w ciągu kolejnej godziny). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których przywrócono rytm zatokowy w ciągu 90 minut po rozpoczęciu leczenia, a wnioski ograniczono do wpływu obserwowanego w tym oknie czasowym. Podczas leczenia wernakalantem w ciągu 90 minut przywrócono rytm zatokowy u 51,7% pacjentów, w porównaniu z 5,2% pacjentów przyjmujących amiodaron, co wiązało się z istotnie szybszą konwersją migotania przedsionków do rytmu zatokowego w okresie pierwszych 90 minut w porównaniu z leczeniem amiodaronem (wartość p < 0,0001 w teście log-rank).

Skuteczność działania w badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu do obrotu W badaniu SPECTRUM dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, w którym uczestniczyło 1778 pacjentów z 2009 epizodami leczonymi produktem BRINAVESS, oceniano skuteczność działania wyrażoną jako konwersja do rytmu zatokowego przez co najmniej jedną (1) minutę w czasie 90 minut od rozpoczęcia infuzji. Wyłączono pacjentów, u których zastosowano kardiowersję elektryczną lub w celu kardiowersji podano dożylnie leki przeciwarytmiczne klasy I/III w przedziale 90 minut od rozpoczęcia infuzji produktu BRINAVESS. Ogólnie, BRINAVESS był skuteczny u 70,2% (1359 / 1936) tych pacjentów. Mediana czasu konwersji do rytmu zatokowego wynosiła 12 minut, a w przypadku większości epizodów leczenia (60,4%) podano tylko jedną infuzję. Większy odsetek kardiowersji w badaniu SPECTRUM w porównaniu do wyników uzyskanych w badaniach klinicznych 3. Fazy (70,2% wobec od 47% do 51%) korelował z krótszym czasem trwania epizodu migotania przedsionków (mediana 11,1 godzin w badaniu SPECTRUM wobec od 17,7 do 28,2 godzin w badaniach klinicznych).

Jeśli uważa się za niepowodzenie terapii tych pacjentów, którzy mieli wykonaną kardiowersję elektryczną, otrzymali dożylnie leki przeciwarytmiczne lub doustnie propafenon/flekainid w czasie 90 minut od rozpoczęcia infuzji, a także dodatkowo uwzględniając pacjentów, u których w ciągu 90 minut od rozpoczęcia infuzji nie wystąpiła konwersja trwająca jedną minutę, współczynnik konwersji u 2009 pacjentów, którzy otrzymali BRINAVESS wynosił 67,3% (1352/2009). Nie było znaczącej różnicy, gdy statyfikowano analizę pod względem wskazania terapeutycznego (np. pacjenci bez operacji i pacjenci po operacji serca).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań wernakalantu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w migotaniu przedsionków (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

U pacjentów średnia szczytowa wartość stężenia osoczowego wernakalantu wyniosła 3,9 μg/ml po jednorazowym podaniu chlorowodorku wernakalantu w dawce 3 mg/kg we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut oraz 4,3 μg/ml po podaniu we wlewie dożylnym drugiej dawki wielkości 2 mg/kg w odstępie 15 minut.

Dystrybucja

Dystrybucja wernakalantu w organizmie zachodzi powszechnie i szybko, przy czym objętość dystrybucji wynosi około 2 l/kg. Wartości Cmaks i pola powierzchni pod krzywą (AUC) były proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 0,5 mg/kg do 5 mg/kg. Wyznaczona typowa wartość całkowitego klirensu wernakalantu u pacjentów wyniosła 0,41 l/godz./kg. Frakcja wolna wernakalantu w surowicy krwi u ludzi wynosi 53-63% przy stężeniu w zakresie 1-5 μg/ml.

Eliminacja

U osób o szybkim metabolizmie z udziałem CYP2D6 wernakalant eliminowany jest głównie w procesie O-demetylacji przy udziale CYP2D6. U osób o wolnym metabolizmie CYP2D6 głównym mechanizmem eliminacji jest glukuronidacja i wydalanie przez nerki. Średni okres połowiczej eliminacji wernakalantu u pacjentów o szybkim metabolizmie z udziałem CYP2D6 wynosił około 3 godzin, a u osób wolno metabolizujących – około 5,5 godziny. Po 24 godzinach stężenia wernakalantu stają się nieistotne.

Szczególne populacje pacjentów

Na intensywną farmakokinetykę wernakalantu nie wpływają w sposób istotny płeć, zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, zaburzenia czynności nerek czy jednoczesne przyjmowanie antagonistów receptora beta-adrenergicznego i innych produktów leczniczych, w tym warfaryny, metoprololu, furosemidu i digoksyny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja zwiększyła się o 9-25 %. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w tych przypadkach ani w zależności od wieku, stężenia kreatyniny w surowicy krwi czy szybkości metabolizmu CYP2D6.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W odniesieniu do zdolności reprodukcyjnych nie obserwowano wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu czy rozwój potomstwa po urodzeniu, po dożylnym podaniu wernakalantu przy ekspozycji (AUC) na poziomie zbliżonym do ekspozycji (AUC) osiąganej u ludzi po podaniu wernakalantu dożylnie w dawce jednorazowej, lub przy niższej ekspozycji. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu w przypadku podawania wernakalantu doustnie dwa razy na dobę ekspozycja ustrojowa na lek (AUC) była na ogół większa niż ekspozycja (AUC) osiągana u ludzi po podaniu wernakalantu dożylnie w dawce jednorazowej i stwierdzono występowanie wad wrodzonych (zniekształcenie/brak/zrośnięcie kości czaszki, w tym rozszczep podniebienia, wygięcie kości promieniowej, wygięcie/zniekształcenie łopatki, zwężenie tchawicy, brak gruczołu tarczowego, wnętrostwo) u szczurów, a u królików po podaniu największych badanych dawek obserwowano zwiększenie śmiertelności w okresie rozwoju zarodkowego i płodowego, zwiększenie liczby płodów ze zrośnięciem segmentów mostka płodowego lub segmentem dodatkowym.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas cytrynowy (E330) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (E524) (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

5 lata.

Rozcieńczony jałowy koncentrat zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 12 godzin w temperaturze poniżej 25° C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jeśli rozcieńczenia nie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki szklane (typu 1) do jednorazowego zastosowania, zamknięte korkiem z kauczuku chlorobutylowego z aluminiowym kapslem. W opakowaniu znajduje się 1 fiolka zawierająca koncentrat 10 ml lub 25 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed podaniem należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi wszystkich etapów podawania.

Preferowanym urządzeniem do podawania jest pompa infuzyjna. Dopuszczalne jest jednak użycie pompy strzykawkowej pod warunkiem, że wyliczoną objętość można dokładnie podać w określonym czasie wlewu.

Przygotowanie produktu leczniczego BRINAVESS do wlewu dożylnego

Krok 1: Przed podaniem produktu leczniczego BRINAVESS należy obejrzeć fiolki, sprawdzając, czy nie znajdują się w nich nierozpuszczone cząstki i czy roztwór nie zmienił zabarwienia. Nie należy używać fiolek, w których widać nierozpuszczone cząstki lub zmienione zabarwienie. Uwaga: koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji BRINAVESS może być bezbarwny do jasnożółtego. Różnice zabarwienia w podanym zakresie nie mają wpływu na siłę działania.

Krok 2: Rozcieńczanie koncentratu Aby właściwie podać produkt leczniczy, przed terapią należy przygotować ilość produktu leczniczego BRINAVESS 20 mg/ml wystarczającą do podania pierwszego i drugiego wlewu. Należy sporządzić roztwór o stężeniu 4 mg/ml według poniższych wskazówek dotyczących rozcieńczania: Pacjenci ≤ 100 kg: 25 ml produktu leczniczego BRINAVESS 20 mg/ml należy dodać do 100 ml rozcieńczalnika. Pacjenci > 100 kg: 30 ml produktu leczniczego BRINAVESS 20 mg/ml należy dodać do 120 ml rozcieńczalnika.

Zalecanymi środkami rozcieńczającymi są roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu do wstrzykiwań lub roztwór glukozy 5% do wstrzykiwań.

Krok 3: Kontrola roztworu Rozcieńczony, jałowy roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego. Przed podaniem roztwór należy ponownie obejrzeć, sprawdzając, czy nie znajdują się w nim nierozpuszczone cząstki i czy roztwór nie zmienił zabarwienia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Advanz Pharma Limited Unit 17, Northwood House Northwood Crescent Dublin 9, D09 V504 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/10/645/001 EU/1/10/645/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 1 września 2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2 czerwca 2020 r

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.