Bronchitol

Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg mannitolu.

Dawka uwalniana z jednej kapsułki wynosi średnio 32,2 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do inhalacji w kapsułce twardej.

Bezbarwne, przezroczyste kapsułki twarde z nadrukiem „PXS 40 mg” zawierające proszek barwy białej lub białawej.

Produkt leczniczy Bronchitol jest wskazany do stosowania w leczeniu mukowiscydozy u osób dorosłych w wieku od 18 lat jako terapia uzupełniająca do optymalnej podstawowej metody leczenia.

Dawkowanie

Ustalenie dawki początkowej Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bronchitol u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić ocenę nadreaktywności oskrzeli na wziewny mannitol podczas podawania dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Początkową dawkę produktu leczniczego Bronchitol należy podać pacjentowi pod nadzorem i kontrolą doświadczonego lekarza lub innego pracownika służby zdrowia dysponującego aparaturą do wykonywania spirometrii, monitorowania wysycenia tlenem (SpO2 ) i leczenia ostrego skurczu oskrzeli (patrz punkty 4.4 i 4.8) oraz odpowiednio wyszkolonego do tego celu, także w zakresie właściwego korzystania z aparatury do resuscytacji.

5–15 minut przed podaniem dawki początkowej, ale po wyjściowej ocenie FEV 1 i SpO2 (wysycenie krwi tlenem), należy przygotować pacjenta podając lek rozszerzający oskrzela. Wszelkie pomiary FEV1 i monitorowanie SpO2 należy wykonywać po upływie 60 sekund od podania dawki w inhalacji.

Istotne jest przeszkolenie pacjenta w zakresie właściwej techniki korzystania z inhalatora podczas ustalania dawki początkowej.

Dobór dawki początkowej należy przeprowadzić etapami:

Etap 1.: wyjściowa ocena FEV1 i SpO2 przed podaniem dawki początkowej Etap 2.: podanie pacjentowi dawki 40 mg (1 kapsułka po 40 mg) w postaci inhalacji i monitorowanie SpO 2

Etap 3.: podanie pacjentowi dawki 80 mg (2 kapsułki po 40 mg) w postaci inhalacji i monitorowanie SpO2 Etap 4.: podanie pacjentowi dawki 120 mg (3 kapsułki po 40 mg) w postaci inhalacji, pomiar FEV1 i monitorowanie SpO 2 Etap 5.: podanie pacjentowi dawki 160 mg (4 kapsułki po 40 mg) w postaci inhalacji, pomiar FEV i 1 monitorowanie SpO 2 Etap 6.: pomiar FEV 1 po upływie 15 minut od podania dawki początkowej.

U pacjentów z astmą po zakończeniu procedury ustalania dawki początkowej z wynikiem pozytywnym może wystąpić odwracalny, przemijający skurcz oskrzeli. Dlatego też należy monitorować wszystkich pacjentów do czasu powrotu wartości FEV1 do wartości początkowej.

Schemat stosowania leku w dawce terapeutycznej Podawania leku w dawce terapeutycznej nie powinno się zalecać przed ustaleniem dawki początkowej. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bronchitol pacjenci powinni pomyślnie przejść i zakończyć ocenę dawki początkowej.

Należy podać lek rozszerzający oskrzela 5-15 minut przed każdą dawką Bronchitol.

Zalecana dawka produktu Bronchitol wynosi 400 mg dwa razy na dobę. Wymaga to podania dwa razy na dobę w inhalacji zawartości dziesięciu kapsułek przy użyciu inhalatora. Dawki powinny być zażywane rano i wieczorem, przy czym dawka wieczorna – 2-3 godziny przed pójściem spać.

U pacjentów stosujących kilka metod terapii oddechowej zaleca się następującą kolejność:

1. Podanie leku rozszerzającego oskrzela;

2. Podanie produktu Bronchitol;

3. Fizjoterapia/ćwiczenia oddechowe;

4. Podanie dornazy alfa (w stosownych przypadkach);

5. Podanie antybiotyków wziewnych (w stosownych przypadkach).

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Brak wystarczających danych w tej populacji potwierdzających konieczność lub brak konieczności dostosowania dawki.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących stosowania produktu Bronchitol u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dostępne dane z badań DPM-CF-301 i 302 wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku w tej populacji pacjentów.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Bronchitol u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Bronchitol u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania Bronchitol jest przeznaczony do podawania drogą wziewną przy użyciu inhalatora znajdującego się w opakowaniu. Produktu nie wolno podawać żadną inną drogą ani przy użyciu jakiegokolwiek innego inhalatora. Kapsułek nie wolno połykać.

Każdą kapsułkę należy umieszczać w inhalatorze oddzielnie. Zawartość kapsułek podaje się wziewnie przy użyciu inhalatora podczas jednego lub dwóch wdechów. Po inhalacji pustą kapsułkę należy usunąć przed umieszczeniem w inhalatorze następnej kapsułki, przy czym należy to wykonać w możliwie najkrótszym czasie.

Po upływie tygodnia inhalator należy wymienić. Jeśli inhalator wymaga czyszczenia, należy upewnić się, czy jest pusty, a następnie umyć go ciepłą wodą i przed ponownym użyciem pozostawić do całkowitego wyschnięcia na powietrzu.

Szczegółową instrukcję użycia inhalatora można znaleźć w ulotce dla pacjenta. Pacjentom należy zalecić uważne przeczytanie ulotki.

Nadwrażliwość na substancję czynną.

Nadreaktywność oskrzeli na wziewny mannitol (patrz punkt 4.4).

Nadreaktywność na mannitol Przed zastosowaniem produktu leczniczego Bronchitol w dawce terapeutycznej podczas ustalania dawki początkowej pacjentów należy monitorować, czy nie występuje u nich nadreaktywość oskrzeli na wdychany mannitol. Nie należy przepisywać produktu Bronchitol, jeśli pacjent nie może wykonać spirometrii lub zakończyć procedury oceny dawki początkowej. Nie należy przepisywać produktu Bronchitol pacjentom z nadreaktywnością oskrzeli (patrz punkt 4.3). Należy zastosować zwykłe środki ostrożności w związku z monitorowaniem nadreaktywności oskrzeli u pacjentów (patrz punkt 4.2).

U pacjenta stwierdza się nadreaktywność na wdychany mannitol i nie należy mu przepisywać produktu w dawce terapeutycznej, jeśli podczas oceny dawki początkowej u pacjenta wystąpi którekolwiek z wymienionych zdarzeń:

• zmniejszenie o ≥10% początkowej wartości SpO2 w dowolnym momencie podczas oceny;
• zmniejszenie wartości FEV 1 o ≥20% w stosunku do wartości początkowej po podaniu dawki wynoszącej łącznie 240 mg;
• zmniejszenie wartości FEV 1 o 20–<50% (w stosunku do wartości początkowej) pod koniec oceny, bez wyrównania do wartości <20% w ciągu 15 minut;
• zmniejszenie wartości FEV1 o ≥50% (w stosunku do wartości początkowej) pod koniec oceny.

W przypadku podejrzenia nadreaktywności wywołanej leczeniem należy przerwać stosowanie produktu Bronchitol.

Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani do momentu, aż ich FEV1 powróci do wartości początkowej.

Skurcz oskrzeli Podczas inhalacji produktu leczniczego może wystąpić skurcz oskrzeli. Takie przypadki zgłaszano w badaniach klinicznych po podaniu produktu Bronchitol nawet u pacjentów, u których nie stwierdzono nadreaktywności oskrzeli na mannitol wziewny w dawce początkowej (patrz punkt 4.8). Skurcz oskrzeli należy opanować, podając leki rozszerzające oskrzela lub w inny odpowiedni sposób w danej sytuacji medycznej.

W przypadku stwierdzenia oznak świadczących o skurczu oskrzeli wywołanym leczeniem lekarz powinien starannie ocenić, czy korzyści wynikające z dalszego stosowania produktu leczniczego Bronchitol przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Po około sześciu tygodniach leczenia produktem Bronchitol u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić formalną ocenę pod kątem występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów sugerujących skurcz oskrzeli indukowany substancją aktywną. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy powtórzyć ustalanie dawki początkowej opisaną w punkcie 4.2.

Astma Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Bronchitol u pacjentów z astmą. Pacjentów z astmą należy uważnie obserwować pod kątem nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów astmy po podaniu produktu leczniczego Bronchitol w dawce początkowej.

Należy zalecić pacjentom, aby podczas stosowania leku w dawce terapeutycznej zgłaszali przypadki nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów astmy lekarzowi prowadzącemu. W przypadku stwierdzenia oznak świadczących o skurczu oskrzeli wywołanym leczeniem lekarz powinien starannie ocenić, czy korzyści wynikające z dalszego stosowania produktu leczniczego Bronchitol przewyższają ryzyko dla pacjenta. Skurcz oskrzeli należy opanować, podając leki rozszerzające oskrzela lub w inny odpowiedni sposób w danej sytuacji medycznej.

Krwioplucie W badaniach klinicznych często zgłaszano przypadki krwioplucia po zastosowaniu produktu leczniczego Bronchitol. Nie badano działania produktu Bronchitol u pacjentów, u których w okresie ostatnich trzech miesięcy stwierdzono istotne epizody krwioplucia (>60 ml). Dlatego tych pacjentów należy uważnie obserwować i wstrzymać podawanie produktu Bronchitol w przypadku wystąpienia masywnego krwioplucia. Za masywne/nasilone krwioplucie uważa się: ostre krwawienie ≥240 ml w okresie 24 godzin

• nawracające krwawienia ≥100 ml na dobę w okresie kilku dni
• Decyzję o wznowieniu lub przerwaniu podawania produktu Bronchitol po mniej nasilonych epizodach krwioplucia należy podjąć na podstawie oceny klinicznej.

Kaszel Kaszel zgłaszano często po zastosowaniu produktu leczniczego Bronchitol w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy przeszkolić w zakresie właściwej techniki korzystania z inhalatora podczas leczenia i zalecić im zgłaszanie lekarzowi prowadzącemu uporczywego kaszlu występującego w trakcie stosowania produktu Bronchitol.

Zaburzenia czynności płuc Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów, u których wskaźnik FEV1 był mniejszy niż 30% wartości należnej (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów nie zaleca się stosowania produktu Bronchitol.

Rozstrzenie oskrzeli niezwiązane z mukowiscydozą Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli niezwiązanym z mukowiscydozą. Dlatego nie zaleca się u nich leczenia produktem Bronchitol.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji. Jednak Bronchitol był stosowany w badaniach klinicznych w skojarzeniu z podstawowymi lekami podawanymi w leczeniu mukowiscydozy, takimi jak leki mukolityczne, antybiotyki (w tym tobramycyna i kolistymetat sodu), leki rozszerzające oskrzela, enzymy trzustkowe, witaminy, kortykosteroidy wziewne i stosowane ogólnie oraz leki przeciwbólowe.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania hipertonicznego roztworu soli z produktem Bronchitol, ponieważ zostało ono wykluczone z badań fazy 3.

Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mannitolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nie są znane skutki potencjalnej reakcji nadreaktywności u matki i (lub) płodu, należy zachować ostrożność zalecając produkt leczniczy Bronchitol kobietom w okresie ciąży. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Bronchitol w okresie ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mannitol przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania mannitolu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Bronchitol, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia produktem Bronchitol dla matki.

Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu mannitolu na płodność. Nie przeprowadzono badań dotyczących reprodukcji u zwierząt z zastosowaniem mannitolu wziewnego. Jednak wyniki badań z użyciem mannitolu podawanego doustnie wskazują na brak wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Bronchitol nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu Bronchitol oceniano w badaniach klinicznych, w których wzięło udział ponad 1200 pacjentów (patrz Tabela 1).

Ustalenie dawki początkowej Działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol najczęściej obserwowanym podczas ustalania dawki początkowej jest kaszel (2,9% pacjentów) (patrz punkt 4.4).

Najistotniejszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol obserwowanym podczas ustalania dawki początkowej jest skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4).

Schemat stosowania leku w dawce terapeutycznej Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol jest kaszel (patrz punkt 4.4). Kaszel zaobserwowano u 8,3% pacjentów w porównaniu z 4,0% pacjentów z grupy kontrolnej. Często występował także kaszel, który był powodem zaprzestania leczenia. Stwierdzono go u 4,0% pacjentów z grupy leczonej produktem Bronchitol.

Najistotniejszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol jest krwioplucie. Działania niepożądane w postaci krwioplucia stwierdzono u 7,3%, 3,3% oraz 3,4% pacjentów leczonych produktem Bronchitol odpowiednio w badaniach 301, 302 i 303 w porównaniu z 3,4%, 0% oraz 5,6% pacjentów z grup kontrolnych. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło krwioplucie, w tym krwioplucie zgłaszane w okresie zaostrzeń, wyniósł 7,0% w grupie leczonej mannitolem i 7,7% w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa produktu Bronchitol oparty jest na danych dotyczących bezpieczeństwa z badań klinicznych fazy III (w tym danych z oceny dawki początkowej).

Częstość występowania określono następująco: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (≥1/100 000 do <1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Częstość występowania działań niepożądanych produktu Bronchitol w badaniach fazy 3
[ocena dawki początkowej i (lub) faza terapii]
Klasyfikacja układów	Częstość	Działanie niepożądane
i narządów	występowania
Zakażenia i zarażenia	Niezbyt często	Nosicielstwo szczepów patogennych bakterii,
pasożytnicze		zapalenie oskrzeli, odoskrzelowe zapalenie płuc,
		infekcja płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie
		gardła, zakażenie gronkowcem, zakażenie górnych
		dróg oddechowych
Zaburzenia metabolizmu	Niezbyt często	Zmniejszenie apetytu, cukrzyca związana z
i odżywiania		mukowiscydozą, odwodnienie
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Początkowa bezsenność, myśli o śmierci
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy
	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Ból ucha
Zaburzenia układu	Często	Kaszel, krwioplucie,
oddechowego, klatki piersiowej		ból jamy ustnej i gardła, świszczący oddech
i śródpiersia	Niezbyt często	Kaszel produktywny, podrażnienie gardła, astma,
		skurcz oskrzeli, zmniejszenie natężonej objętości
		wydechowej, katar, duszność, dysfonia,
		hiperwentylacja, obturacyjna choroba dróg
		oddechowych, przekrwienie dróg oddechowych,
		zmiana barwy plwociny, niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Wymioty spowodowane kaszlem, wymioty
	Niezbyt często	Nudności, biegunka, odbijanie się treścią
		żołądkową, wzdęcia, choroba refluksowa
		przełyku, ból języka, odruch wymiotny, zapalenie
		jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, aftowe zapalenie
		jamy ustnej1, ból podczas przełykania
Zaburzenia skóry i tkanki	Niezbyt często	Trądzik, zimne poty, świąd, wysypka, swędząca
podskórnej		wysypka
Zaburzenia mięśniowo	Niezbyt często	Bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej, ból
szkieletowe i tkanki łącznej		stawów, ból pleców, sztywność stawów, bóle
		mięśniowo-szkieletowe
Zaburzenia nerek i dróg	Niezbyt często	Nietrzymanie moczu
moczowych
Zaburzenia ogólne i stany	Często	Pogorszenie stanu, dyskomfort w klatce piersiowej
w miejscu podania
	Niezbyt często	Gorączka, zmęczenie, objawy grypopodobne,
		bolesna przepuklina, złe samopoczucie, ból w
		klatce piersiowej
Badania diagnostyczne	Niezbyt często	Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we
		krwi, dodatni wynik testu na obecność bakterii lub
		grzybów w plwocinie

Działania niepożądane, które wystąpiły jedynie podczas oceny dawki początkowej (MTT), to odwodnienie, zmniejszenie natężonej objętości wydechowej, niedotlenienie narządów i tkanek, biegunka, ból w nadbrzuszu, aftowe zapalenie jamy ustnej, ból podczas przełykania, bóle w klatce piersiowej i zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis wybranych działań niepożądanych Dwudziestu siedmiu (7,1%) spośród 378 pacjentów, którzy wzięli udział w teście tolerancji mannitolu (MTT) w badaniu 301, 18 (5,3%) spośród 341 pacjentów w badaniu 302 oraz 25 (5,1%) spośród 486 pacjentów w badaniu 303 miało dodatnie wyniki testu MTT. W badaniu 301 do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas MTT należały: kaszel u 20 osób (5,3%), świszczący oddech/skurcz oskrzeli u 7 osób (1,9%) oraz uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej u 6 osób (1,6%). W badaniu 302 najczęściej występującym objawem niepożądanym zgłaszanym podczas MTT był kaszel u 7 pacjentów (2,1%), a w badaniu 303 najczęściej występującym działaniem niepożądanym związaną z MTT był również kaszel u 8 pacjentów (1,6%).

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat) Częstość występowania, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych u dzieci są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych.

Dawka początkowa (pacjenci w wieku od 6 do 17 lat) Najczęstszym działaniem niepożądanym obserwowanym u dzieci i młodzieży podczas ustalania dawki początkowej, a związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol, jest kaszel (4,8% pacjentów).

Najistotniejszym działaniem niepożądanym obserwowanym u dzieci i młodzieży podczas ustalania dawki początkowej, a związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol, jest skurcz oskrzeli.

Schemat stosowania leku w dawce terapeutycznej (pacjenci w wieku od 6 do 17 lat) Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol jest kaszel. Kaszel zaobserwowano u 7,8% pacjentów w porównaniu z 3,8% pacjentów z grupy kontrolnej. Najistotniejszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol jest krwioplucie.

Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych produktu Bronchitol w badaniach fazy 3
[ocena dawki początkowej i (lub) faza terapii] – populacja dzieci i młodzieży
(w wieku od 6 do 17 lat)
Klasyfikacja układów	Częstość	Działanie niepożądane
i narządów	występowania
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Początkowa bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy
	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Ból ucha
Zaburzenia układu	Często	Kaszel, pogorszenie stanu, krwioplucie, ból jamy
oddechowego, klatki		ustnej i gardła, dyskomfort w klatce piersiowej,
piersiowej i śródpiersia		świszczący oddech, astma, kaszel produktywny
	Niezbyt często	Zapalenie oskrzeli, odoskrzelowe zapalenie płuc,
		dysfonia, hiperwentylacja, zmiana barwy plwociny,
		podrażnienie gardła, zapalenie gardła, zakażenie
		górnych dróg oddechowych, skurcz oskrzeli,
		duszność, ból w klatce piersiowej
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Wymioty, wymioty spowodowane kaszlem
	Niezbyt często	Nudności, ból podczas przełykania, odruch
		wymiotny
Zaburzenia skóry i tkanki	Niezbyt często	Świąd, swędząca wysypka
podskórnej
Zaburzenia mięśniowo	Niezbyt często	Bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej
szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia nerek i dróg	Niezbyt często	Nietrzymanie moczu
moczowych
Zaburzenia ogólne i stany	Niezbyt często	Gorączka
w miejscu podania
Badania diagnostyczne	Często	Wykryte bakterie w plwocinie

Działania niepożądane, które wystąpiły jedynie podczas oceny dawki początkowej (MTT), to skurcz oskrzeli, bóle w klatce piersiowej, odynofagia i odruchy wymiotne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania leku w inhalacji u osób podatnych może wystąpić skurcz oskrzeli. Jeśli wystąpi zbyt intensywny kaszel i skurcz oskrzeli, należy podać lek z grupy beta2-mimetyków oraz, w razie konieczności, tlen.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu kaszlu i przeziębienia, mukolityki. Kod ATC: R05CB16

Mechanizm działania Bronchitol to stosowany w inhalacji produkt leczniczy o działaniu hiperosmotycznym. Chociaż jego dokładny mechanizm działania nie jest znany, mannitol wziewny może zmieniać właściwości wiskoelastyczne śluzu, zwiększać uwodnienie okołorzęskowej warstwy wydzieliny oskrzelowej oraz przyczyniać się do zwiększenia klirensu śluzowo-rzęskowego zalegającej wydzieliny. Kaszel produktywny może ułatwić usuwanie wydzieliny z dróg oddechowych.

Rezultat działania farmakodynamicznego W populacji ITT z badania DPM-CF-202 prowadzonego metodą otwartej próby dotyczącego ustalenia odpowiedzi na dawkę, średnia (SD) procentowa zmiana wartości FEV1 w przypadku stosowania dawki wynoszącej 400 mg wyniosła 8,75 (SD: 12,4), a w przypadku dawki w wysokości 40 mg wyniosła –1,569 (SD: 9,0) (p < 0,0001).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono trzy trwające 26 tygodni badania interwencyjne fazy III z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną i równoległymi kierunkami leczenia (DPM-CF-301, DPM-CF-302 i DPM-CF-303), w których 324 (DPM-CF-301) i 318 (DPM-CF-302) pacjentów w wieku 6 lat i starszych randomizowano w stosunku 3:2 do grupy leczonej mannitolem wziewnym podawanym w dawce wynoszącej 400 mg dwa razy na dobę lub do grupy kontrolnej (mannitol wziewny w dawce 50 mg dwa razy na dobę). W trzecim badaniu (DPM-CF-303) 423 dorosłych pacjentów zostało poddanych randomizacji w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej wziewnie mannitol w dawce 400 mg dwa razy na dobę lub do grupy kontrolnej. Dwudziestu siedmiu (7,1%) spośród 378 pacjentów, którzy wzięli udział w teście tolerancji mannitolu (MTT) w badaniu 301, 18 (5,3%) spośród 341 pacjentów w badaniu 302 oraz 25 z 486 pacjentów (5,1%) w badaniu 303 miało dodatni wynik MTT zdefiniowany jako: 1) zmniejszenie wartości FEV1 o >20% w stosunku do wartości początkowej w punkcie pośrednim (etap 4.) lub 2) zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej o > 20% pod koniec testu z brakiem wyrównania do wartości < 20% w ciągu 15 minut, albo 3) zmniejszenie wartości FEV1 o > 50% w stosunku do wartości początkowej pod koniec testu (etap 6.) lub 4) zmniejszenie SpO 2 do < 89% podczas procedury. Dodatkowe 2,8% (n=34) pacjentów z tych trzech badań nie ukończyło testu MTT i nie wzięło udziału w randomizacji.

W badaniu DPM-CF-301 (populacja wyznaczona do oceny bezpieczeństwa, N= 295) średnia (SD) początkowa wartość FEV1 wyrażona jako procent wartości należnej wyniosła 62,4 (SD:16,45) i 61,4 (SD:16,13) odpowiednio w grupie leczonej mannitolem i w grupie kontrolnej. W badaniu DPM-CF-302 (N=305) wartości te wyniosły odpowiednio 65,24 (SD:13,90) i 64,35 (SD:15,29). W badaniu DPM-CF-303 (N=423) początkowa wartość FEV1 wyrażona jako procent wartości należnej wynosiła 63,17 (SD: 15,15) oraz 62,98 (SD: 13,65). Dorosłe osoby stanowiły 64,4% populacji pacjentów w badaniu DPM-CF-301 i 49,5% w badaniu DPM-CF-302. W badaniu DPM-CF 303 brali udział wyłącznie dorośli pacjenci. Dornazę alfa przyjmowało 55% pacjentów uczestniczących w badaniu DPM-CF-301, 75% pacjentów uczestniczących w badaniu DPM-CF-302 oraz 67,6% w badaniu DPM-CF-303. Antybiotyki wziewne przyjmowało 55% pacjentów w badaniu DPM-CF-301, 56% w badaniu DPM-CF-302 i 52% w badaniu DPM-CF-303. W tych badaniach zabronione było jednoczesne stosowanie hipertonicznego roztworu soli.

Pierwszorzędowy, zdefiniowany wstępnie punkt końcowy, czyli zmiana wartości FEV1 (ml) w stosunku do wartości początkowej w zmodyfikowanej populacji ITT (mITT) (n=269, 297 i 423 odpowiednio w badaniach DPM-CF-301, DPM-CF-302 i DPM-CF-303) w porównaniu z grupą kontrolną w okresie 26 tygodni, przedstawiono w Tabeli 3 wraz z wartością FEV1 wyrażoną jako bezwzględna i względna zmiana % wartości należnej.

Tabela 3: Zmiana wartości FEV 1 w stosunku do wartości początkowej w okresie 26 tygodni w populacji mITT i w populacji osób dorosłych

	Estymator wielkości efektu
	DPM-CF-301		DPM-CF-302		DPM-CF-303
	FEV 1 (95% CI)		FEV 1 (95% CI)		FEV 1
		Wartość p		Wartość p	(95%	Wartość p
					CI)
	Populacja ogólna
	N=269		N=297		N=423
Bezwzględna	94,5	<0,001	54,1	0,059	54	0,020
zmiana ml	(46,2; 142,7)		(-1,97; 110,3)		(8, 100)
Bezwzględna					1,2
zmiana %	2,4		1,9
		0,001		0,052	(0,07,	0,037
wartości	(0,9; 3,9)		(–0,02; 3,8)
					2,4)
należnej
Względna		0,007		0,033		0,024
zmiana %	3,5		3,6		2,3
wartości	(1,0; 6,1)		(0,3; 6,9)		(0,3, 4,2)
należnej
	Populacja osób dorosłych
	N=171		N=144		N=423
Bezwzględna	108,5	<0,001	85,9	0,038	54	0,020
zmiana ml	(47,6; 169,4)		(4,6; 167,3)		(8, 100)
Bezwzględna					1,2
zmiana %	2,7		2,3
		0,004		0,095	(0,07,	0,037
wartości	(0,9; 4,5)		(-0,4; 5,1)
					2,4)
należnej
Względna		0,008		0,040		0,024
zmiana %	4,3		5,0		2,3
wartości	(1,1; 7,5)		(0,2; 9,8)		(0,3, 4,2)
należnej

Uwaga: W tych 3 badaniach były pewne różnice w metodach analizy. W badaniu DPM-CF-303 przeprowadzono imputację brakujących danych z wykorzystaniem obserwacji typu BOCF w punkcie początkowym (ang. baseline observation carried forward), podczas gdy w badaniach DPM-CF-301 i DPM-CF-302 imputacji nie przeprowadzono. Wpływ stosowania produktu Bronchitol na FEV 1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) był mniej widoczny w podgrupie pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie rhDNase (dornazę alfa). U uczestników badania 301 przyjmujących dornazę alfa względna zmiana % wartości należnej

FEV1 w stosunku do wartości początkowej w okresie 26 tygodni leczenia wyniosła 2,83 (95% CI -0,62; 6,27). U osób nieprzyjmujących dornazy alfa względna zmiana wyniosła 4,30 (95% CI 0,53; 8,07). W badaniu 302 względna zmiana (95% CI) wyniosła 3,21 (–0,61; 7,03) u osób przyjmujących dornazę alfa i 4,73 (–1,93; 11,40) u pacjentów nieprzyjmujących dornazy alfa. W badaniu 303 względna zmiana (95% CI) u osób przyjmujących dornazę alfa i u osób nieprzyjmujących dornazy alfa wynosiła odpowiednio 1,30 (-0,91, 3,51) oraz 4,45 (0,52, 8,38).

Badanie 303 nie wykazało większego wpływu produktu Bronchitol na FEV1 u kobiet, u których przebieg mukowiscydozy może być cięższy niż u mężczyzn z przyczyn, które nie zostały w pełni wyjaśnione. U kobiet, skorygowana średnia zmiana FEV1 wynosiła 27 ml w grupie stosującej Bronchitol i 44 ml w grupie kontrolnej, co sugeruje potencjalnie mniejsze korzyści dla czynności płuc wynikające ze stosowania produktu Bronchitol w porównaniu z grupą kontrolną, chociaż różnica nie była statystycznie istotna (p = 0,480).

W badaniu 301 liczba osób, u których stwierdzono co najmniej jedno zdefiniowane zgodnie z protokołem, zaostrzenie choroby oskrzelowo-płucnej (ang. protocol defined pulmonary exacerbation, PDPE), określone jako występowanie przynajmniej 4 objawów podmiotowych i przedmiotowych z zastosowaniem antybiotyków we wstrzyknięciach dożylnych, wyniosła 18,1% w grupie leczonej mannitolem i 28% w grupie kontrolnej (populacja ITT). W badaniu 302 zdarzenie PDPE odnotowano u 15,2% osób z grupy leczonej mannitolem i u 19% pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniu 303, u 13,4% pacjentów z grupy leczonej mannitolem oraz 13,6% z grupy kontrolnej wystąpiło PDPE.

Szacunkowy wpływ leczenia (średnia zmiana oraz 95% CI po 26 tygodniach w stosunku do wartości początkowej, populacja mITT) na wartość FVC wyniósł 108,78 ml (95% CI: 49,21; 168,35) w badaniu 301, 71,4 ml (95% CI: 10,57; 132,13) w badaniu 302 i 40 ml (95% CI: -12, 92) w badaniu 303.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Bronchitol u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).

W badaniach DPM-CF-301 i 302 stwierdzono względną poprawę % należnej wartości FEV 1 w porównaniu z grupą kontrolną u dzieci (w wieku 6–11 lat) odpowiednio o 0,44% (95% CI -5,90, 6,77, N=43) i o 6,1% (95% CI –1,28; 13,54, N=59) w okresie 26 tygodni (p=0,892 i 0,104).

U młodzieży (w wieku 12–17 lat) względna zmiana % należnej wartości FEV1 w porównaniu z grupą kontrolną wyniosła odpowiednio 3,31% (95% CI –2,29; 8,90; N=55) i 0,42% (95% CI –5,45; 6,29; N=94) w okresie 26 tygodni (p=0,245 i 0,888).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie W badaniu przeprowadzonym z udziałem 18 zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej bezwzględna dostępność biologiczna mannitolu w postaci proszku do inhalacji w porównaniu z mannitolem podawanym dożylnie wyniosła 0,59% ± 0,15. Szybkość i stopień wchłaniania mannitolu po podaniu wziewnym były bardzo podobne do obserwowanych po podaniu doustnym. Wartość Tmax po podaniu w inhalacji wyniosła 1,5 ± 0,5 godziny.

W badaniu przeprowadzonym z udziałem 9 pacjentów z mukowiscydozą (6 osób dorosłych i 3 nastolatków), w którym mannitol wziewny podawano w dawce jednorazowej wynoszącej 400 mg (Dzień 1.), a następnie podawano dwa razy na dobę przez 7 dni (Dni 2.–7.), u dorosłych i młodzieży parametry farmakokinetyczne były zbliżone, z wyjątkiem dłuższego przeciętnego pozornego końcowego okresu półtrwania u młodzieży (Dzień 1. = 7,29 godziny, Dzień 7. = 6,52 godziny) w porównaniu z dorosłymi (Dzień 1. = 6,10 godziny, Dzień 7. = 5,42 godziny). W sumie, porównanie wartości AUC w Dniu 1. i Dniu 7. wykazało niezależność parametrów farmakokinetycznych od czasu, wskazując na liniowość procesów w przypadku dawek zastosowanych w tym badaniu.

Metabolizm Niewielki odsetek mannitolu wchłoniętego do krążenia ogólnego podlega w wątrobie przemianie metabolicznej do glikogenu i dwutlenku węgla. W badaniach u szczurów, myszy i ludzi wykazano brak toksycznych metabolitów mannitolu. W badaniach farmakokinetyki nie oceniano szlaków metabolicznych mannitolu wziewnego.

Dystrybucja W badaniach depozycji płucnej wykazano, że mannitol wziewny odkłada się w 24,7%, co potwierdza jego dystrybucję do narządu docelowego. Wyniki nieklinicznych badań toksykologicznych wskazują na to, że mannitol wdychany do płuc wchłania się do krwiobiegu, przy czym maksymalne stężenie w surowicy krwi osiągane jest w ciągu 1 godziny. Nie ma dowodów na to, że , że mannitol gromadzi się w organizmie, dlatego w badaniach PK nie oceniano dystrybucji mannitolu wziewnego.

Eliminacja Łączna ilość mannitolu przenikającego do moczu w trakcie 24-godzinnej zbiórki moczu była podobna w przypadku podania mannitolu w postaci wziewnej (55%) i doustnej (54%). Po podaniu dożylnym mannitol eliminowany jest w znacznym stopniu w postaci niezmienionej w mechanizmie filtracji kłębuszkowej, a 87% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. Średni końcowy okres półtrwania u osób dorosłych wynosił około 4 do 5 godzin w przypadku surowicy krwi i około 3,66 godziny w przypadku moczu.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Bronchitol u dzieci w wieku od 6 do 18 lat.

Ograniczona liczba danych dostępnych dla nastolatków w wieku 12-17 lat wskazuje na to, że parametry farmakokinetyczne mannitolu wziewnego są podobne do tych ustalonych w populacji osób dorosłych. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 12 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po 13 tygodniach podawania mannitolu wziewnego w dawkach przekraczających 9,3-krotnie dawkę maksymalną u samców szczurów obserwowano zwiększenie liczby krążących limfocytów oraz plazmocytozę w węzłach chłonnych żuchwowych. Zwiększenie liczby limfocytów utrzymywało się w zakresie stwierdzonych w przeszłości wartości kontrolnych, nie miało charakteru postępującego i w zasadzie ustąpiło pod koniec przyżyciowej fazy badania i po odstawieniu leku. To działanie nie wystąpiło u żadnego innego gatunku zwierząt i nie wywołało żadnych objawów klinicznych.

U psów obserwowano zwiększenie częstości kaszlu, zarówno podczas podawania mannitolu wziewnego w wysokiej i niskiej dawce, jak i tuż po podaniu leku. Po podaniu produktu w dawce przekraczającej 13-krotnie maksymalną dawkę terapeutyczną nie wystąpiły żadne działania niepożądane związane z leczeniem.

Po przeprowadzeniu analiz mannitolu z wykorzystaniem standardowego zestawu testów genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani genotoksycznego.

W badaniach na izolowanym oku bydlęcym oraz po wprowadzeniu mannitolu do oczu królika nie obserwowano właściwości drażniących produktu.

Podczas podawania myszom i szczurom przez 2 lata mannitolu z pokarmem (≤5%) nie stwierdzono żadnych dowodów rakotwórczego działania produktu. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości u zwierząt z zastosowaniem mannitolu wziewnego.

Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój płodu z zastosowaniem mannitolu wziewnego. Jednak wyniki badań, w których podawano mannitol innymi drogami, nie wskazują na wpływ produktu na przeżycie płodów u myszy, szczurów i chomików ani na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików.

Nie przeprowadzono badań dotyczących reprodukcji u zwierząt z zastosowaniem mannitolu wziewnego. Jednak wyniki badań, w których mannitol podawano doustnie, wskazują na brak działań teratogennych u myszy lub szczurów w przypadku stosowania dawek nieprzekraczających 1,6 g/kg mc. ani u chomików w przypadku stosowania dawek nieprzekraczających 1,2 g/kg mc.

6.1 Substancje pomocnicze

Brak.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po tygodniu od pierwszego użycia inhalator wraz z przykrywką ustnika należy wyrzucić.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnych blistrach w celu ochrony przed wilgocią. Kapsułki należy wyjmować z blistra tuż przed użyciem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z aluminium/poliamidu/PCV/aluminium. Pudełka tekturowe zawierające po 10 lub 280 kapsułek przeznaczonych odpowiednio do podania w dawce początkowej i w dawkach terapeutycznych.

W opakowaniu z dawką początkową znajduje się 1 blister (zawierający 10 kapsułek) i jeden inhalator.

W opakowaniu zawierającym ilość produktu wystarczającą na dwutygodniowe leczenie znajduje się 28 blistrów (po 10 kapsułek w każdym) i dwa inhalatory.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pharmaxis Europe Limited

108 Q House

Furze Road Sandyford Dublin 18, D18AY29, Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/12/760/001-002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 kwietnia 2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 stycznia 2017