Bydureon
Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu
Podmiot odpowiedzialny: Astrazeneca ab
Bydureon
Opakowania i refundacja
Dawka 2 mg
CENpodskórna| Opakowanie | |
|---|---|
| 4 fiol. 2 mg proszek, 4 strzykawki 0,65 ml rozpuszczalnik + 1 łącznik fiolki +2 igły | Pełna odpłatność |
| 12 fiol. 2 mg proszku, 12 strzykawek 0,65 ml rozpuszczalnik + 1 łącznik fiolki +2 igły | Pełna odpłatność |
| 4 wstrzykiwacze 2 mg proszek + rozpuszczalnik 0,65 ml + 1 igła | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli: 2 mg eksenatydu podskórnie raz na tydzień, tego samego dnia tygodnia.
Dzieci
Dzieci i młodzież od 10 lat: jak u dorosłych, 2 mg podskórnie raz na tydzień.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
dᵒ
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
e nⁱ
z c z Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu.
uˢ
Proszek: biały lub białawy proszek. p
Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny, jasnożółty lub jasnobrązowy roztwór.
dᵒ
eⁿ
Produkt Bydureon przeznaczony jest do stosowania u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku oˡ
10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi lekami w obniżającymi stężenie glukozy, w tym insuliną bazową, kiedy aktualne leczenie wraz z dietą i z ćwiczeniami nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii.
pᵒ
Wyniki badań odnoszące się do terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz analizowane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.
gᵒ
aż
Dawkowanie
w Zalecana dawka to 2 mg eksenatydu raz na tydzień.
stosowazli
przedłużonym
U pacjentów, którzy produkt o natychmiastowym uwalnianiu (Byetta) po zmianie terapii na bᵉ
eksenatyd o uwalnianiu (Bydureon lub Bydureon BCise), może wystąpić tymczasowe zwiększenie stężenia gylukozy we krwi, które zazwyczaj mija w ciągu pierwszych dwóch tygodni po z rozpoczęciu terapii. Pacjenci zmieniający leczenie pomiędzy produktami zawierającymi eksenatyd c o przedłuż wopnłyymwu uwiₑaⱼlnianiu (Bydureon lub Bydureon BCise) mogą to zrobić i nie przewiduje się n istotnego z t zmiany na stężenie glukozy we krwi.
c e W przypadku dodania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do aktualnie stosowanego leczenia l metforminą i (lub) tiazolidynodionami, można kontynuować podawanie metforminy i (lub) t w dotychczasowych dawkach. W przypadku dodania do aktualnie stosowanego uᵏ pochodną sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej tlieaczzoelnidiaynodionu sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Leczenie oᵈ
skojarzone z tiazolidynedionem było badane wyłącznie u dorosłych pacjentów.
Pʳ
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu należy podawać raz w tygodniu, tego samego dnia w każdym tygodniu. Dzień podania produktu można w razie konieczności zmienić, pod warunkiem, że ostatnia dawka została podana przynajmniej trzy doby wcześniej. Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu można podawać o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.
Jeżeli pominięto dawkę, należy ją podać tak szybko jak jest to możliwe, o ile kolejna zaplanowana dawka wypada za 3 dni lub później. Następnie pacjenci mogą wznowić swój zwykły harmonogram przyjmowania leku raz na tydzień.
u t o Jeśli pominięto dawkę, a kolejna zaplanowana dawka wypada za 1 lub 2 dni, nie należy przyjmować r pominiętej dawki, ale wznowić przyjmowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w kolejnym zaplanowanym dniu przyjęcia leku. oᵇ daowki Stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu nie wymaga dodatkowej samokontroli.d Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania e pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie eksenatydeim w postaci o n przedłużonym uwalnianiu i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki e insuliny.
z stężeniecglukozy z W przypadku rozpoczęcia przyjmowania innych leków zmniejszających po s przerwaniu stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, należy wziąć pod uwagę przedłużone uwalnianie produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). ᵘ oᵖ
| Szczególne grupy pacjentów | d |
|---|---|
| Osoby w podeszłym wieku | ść |
| Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek. Jednnaᵃk ze względu na to, że czynność | |
| nerek osłabia się wraz z wiekiem, należy wziąć pod uwagę wydolno | nerek pacjenta (patrz |
a Zaburzenia czynności nerek) (patrz punkt 5.2).
nⁱ
e Zaburzenia czynności nerek l o Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami w czynności nerek.
z nerek
Nie zaleca się stosowania eksenatydu o przedłpużᵒonym uwalnianiu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności (wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR]
< 30 ml/min) (patrz punkt 4.4).
gᵒ
Zaburzenia czynności wątroby dawkniᵉ
ż Nie jest konieczne dostosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
wᵃ
Dzieci i młodzież z
Nie ma konieczności dostosowania dawki u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych. Brak bᵉ
dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2).
y z Sposób podawania
c Podanie podskórnei
Każdyn
Eksenatyd o przzedłużonym uwalnianiu jest przeznaczony do samodzielnego stosowania przez pacjenta. c zestaw jest przeznaczony do jednorazowego użytku przez jedną osobę.
e l Przed wdrożeniem leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu zdecydowanie zaleca się, aby t k dorroawzi oas.oby sprawujące opiekę nad nimi zostali przeszkoleni przez fachowego pracownika u z Należy uważnie przestrzegać „Instrukcji użytkowania” dołączonej do opakowania psłaucżjbenyci produktu.
oᵈ
PʳKażdą dawkę należy podać we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch, udo lub tylną część ramienia, natychmiast po uzyskaniu zawiesiny proszku w rozpuszczalniku.
W przypadku stosowania z insuliną, eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i insulina muszą być podawane w dwóch osobnych wstrzyknięciach.
Instrukcja dotycząca sporządzenia zawiesiny produktu leczniczego przed podaniem patrz punkt 6.6 oraz „Instrukcja użytkowania”.
pacjentóewⁿ
gwałtownymz
Eksenatyd w postaci o przedłużonym uwalnianiu nie zastępuje insuliny. U c zależnych od z insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po przerwaniu s podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2).
pᵘ
Eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu nie można podawać we wstrzyknięciach dożylnych lub domięśniowych. dᵒ a Zaburzenia czynności nerek n
U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie, podanie pojedynczej dawki a eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu powodowało zwiiększenie częstości występowania oraz nasilenie działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego; dlatego nie zaleca się stosowania eⁿ
eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi oˡ
zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min).
w z Podczas stosowania eksenatydu odnotowano niezbyt częste przypadki zmian dotyczących czynności o nerek, w tym zwiększeniu stężenia kreatyninyp w surowicy krwi, zaburzeniach czynności nerek, pogorszeniu przebiegu przewlekłej niewydolności nerek i ostrej niewydolności nerek, czasem oₙₐ
wymagających zastosowania hemodializy. Część tych zgłoszeń dotyczyła pacjentów, u których występowały dolegliwości mogące wpłyewᵍać stopień nawodnienia, w tym nudności, wymioty i (lub) biegunka, i (lub) pacjentó jwed pnrozcyzjmeśunjiąencych produkty lecznicze wpływające na czynność nerek lub stopień nawodnienia. Do przyjmowanych produktów leczniczych należały: inhibitory aż enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki w przeciwzapalne i leki moczopędne. Po zastosowaniu leczenia wspomagającego i odstawieniu produktów leczniczych, w tyzm eksenatydu, będących potencjalną przyczyną, obserwowano przywrócenie czynności nerek.
bᵉ
Ciężkie choroby układyu pokarmowego
z Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu c u pacjentów z ciężikimi chorobami układu pokarmowego, w tym z gastroparezą. Stosowanie produktu n często powoduzje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunkę. Dclatego nie zaleca się stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów e z ciężkimi chorobami układu pokarmowego.
l t zapalenie trzustki
ᴼˢᵗ sʳutᵉoᵏsowaniem agonistów receptora GLP-1 związane jest ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia
Ze
trzustki. W badaniach klinicznych z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu ostre zapalenie trzustki oᵈ
wystąpiło u 0,3% pacjentów. Odnotowano spontaniczne zgłoszenia o występowaniu ostrego zapalenia Pʳtrzustki podczas stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu. Obserwowano ustępowanie zapalenia trzustki w wyniku stosowania leczenia podtrzymującego, lecz zgłaszano również bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonów. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: utrzymującym się silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy odstawić eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
u Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych
oᵗ Jednoczesne stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu z pochodnymi D-fenyloalaniny (meglitynidami), inhibitorami alfa-glukozydazy, inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4 i innymi bʳ agonistami receptora GLP-1 nie było badane. Jednoczesne stosowanie eksenatydu o przedłużonoym uwalnianiu i eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie było badane i nie jest zalecane.
dᵒ Brak skuteczności z powodu wystąpienia przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies,
e ADA) u dzieci i młodzieży i
Dzieci i młodzież mogą być bardziej narażone na wystąpienie wysokich mian ADA niż osoby dorosłe eⁿ
(patrz punkt 4.8). U pacjentów z wysokim mianem przeciwciał może występować osłabiona z odpowiedź ze strony HbA₁c. c z s Brak komercyjnie dostępnych testów na występowanie przeciwciał przeciwlekowych, jeśli jednak u docelowa kontrola glikemii nie zostanie osiągnięta pomimo potwierdzenipa, że pacjent stosuje się do zaleceń terapii, niezależnie od przyczyny braku skuteczności lekarz powinien rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwcukrzycowego. dᵒ
Interakcje z warfaryną nᵃ
Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i eksenatydu odnotowano spontaniczne zgłoszenia a przypadków zwiększenia wartości współczynnika INR (ang.i International Normalized Ratio, INR - Międzynarodowy wskaźnik znormalizowany), niekiedy z towarzyszącym krwawieniem (patrz eⁿ
punkt 4.5).
oˡ
w Hipoglikemia
z Ryzyko hipoglikemii było większe, gdy eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu stosowano jednocześnie z pochodną sulfonylomocznika wp bᵒadaniach klinicznych. Ponadto w badaniach klinicznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, u których stosowano leczenie o skojarzone z pochodną sulfonylomocznika większą częstość występowania hipoglikemii gstwierdzono niż u pacjentów z prawidłową czynnośceią nerek. W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii spowodowanej stosowaniem pochodnnej sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika.
aż
w Nagła utrata masy ciała
U pacjentów leczonych eksenza ttyymdem zgłaszano nagłą utratę masy ciała, w tempie > 1,5 kg w ciągu e tygodnia. Utrata masy ciała w tempie może mieć szkodliwe skutki. Pacjenci, u których następuje b szybka utrata masy ciała powinni być pod obserwacją czy nie występują u nich oznaki i objawy kamicy żółciowej. y z c Przerwanie leczenia
nⁱ
Po przerwaniuz leczenia, działanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu może się utrzymywać, ponieważ stęcżenie eksenatydu w osoczu zmniejsza się przez 10 tygodni. Dobierając rodzaj i dawkę e innych produktów leczniczych należy brać pod uwagę, że do czasu spadku stężenia eksenatydu, jego l działanie i reakcje niepożądane mogą przynajmniej częściowo się utrzymywać.
t
uᵏ podczas stosowania znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji
Zachłyśnięcie
U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji i przyjmujących agonistów oᵈ
receptora GLP-1 występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc. Dlatego przed procedurą Pʳznieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko występowania zawartości resztkowej w żołądku spowodowane opóźnionym opróżnianiem żołądka (patrz punkt 4.8).
Substancje pomocnicze
Zawartość sodu: niniejszy produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn. jest zasadniczo bezsodowy.
r Dostosowanie dawki pochodnej sulfonylomocznika może być konieczne z powodu zwiększonego ryzyka hipoglikemii podczas stosowania leku z tej grupy (patrz punkty 4.2 i 4.4). oᵇ
Opróżnianie żołądka dᵒ
Wyniki badania, w którym stosowano paracetamol jako wskaźnik tempa opróżniania żołądka e wskazują, że wpływ eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu na spowolnienie opróżnianiia żołądka jest znikomy. Nie należy spodziewać się by opóźnienie opróżniania żołądka wynikające ze stosowania eⁿ
tego produktu mogło spowodować istotne klinicznie zmiany w tempie i zakresie wchłaniania opróżnianize żołądka. jednocześnie stosowanych doustnych produktów leczniczych. Dlatego nie jest kocnieczne z dostosowanie dawki produktów leczniczych wrażliwych na opóźnione s u Gdy po 14 tygodniach stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu ᵖᵒᵈᵃⁿᵒ 1000 mg paracetamolu w postaci tabletek, niezależnie od posiłku, nie obserwowaonᵖo istotnych zmian w polu pod krzywą (AUC) paracetamolu w porównaniu z okresem kontrolnym. Cdₘₐₓ paracetamolu zmniejszyło się o 16% (na czczo) i o 5% (po posiłku), a tₘₐₓ wzrósł z około 1 godziny w okresie kontrolnym do odpowiednio 1,4 godziny (na czczo) i 1,3 godziny (po posiłku). nᵃ a Poniższe badania interakcji zostały przeprowadzo enkese zn zaatsytdousioₒwaniem 10 µg eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, a nie z użyciem przedłużonym uwalnianiu.
eⁿ
oˡ
Warfaryna
W przypadku podania warfaryny po 35 minutach od podania eksenatydu o natychmiastowym z uwalnianiu obserwowano opóźnienie tₘₐₓ o około ʷ godziny. Nie stwierdzono istotnego klinicznie
² wpływu na Cₘₐₓ czy pole pod krzywą (AUC). p Poᵒdczas jednoczesnego stosowania warfaryny oraz eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu odnotowano spontaniczne zgłoszenia przypadków o zwiększenia INR. Należy kontrolować INR podczas rozpoczynania leczenia eksenatydem g o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów przyjmujących warfarynę i (lub) pochodne kumarolu (patrz punkty 4.4 oraz 4.8). nᵉ
aż
Inhibitory reduktazy HMG CoA (hydroksymetyloglutarylokoenzymu A)
w W przypadku podania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu jednocześnie z lowastatyną w dawce jednorazowej (40 mzg) pole pod krzywą (AUC) oraz Cₘₐₓ lowastatyny zmniejszyły się e odpowiednio o około 40% i 28%, natomiast tₘₐₓ był krótszy o około 4 godziny w porównaniu b z wartościami uzyskanymi po podaniu samej lowastatyny. W trwających 30 tygodni badaniach klinicznych kontrolowyanych placebo jednoczesne stosowanie eksenatydu o natychmiastowym z uwalnianiu i inhibitorów reduktazy HMG CoA nie powodowało wyraźnej zmiany profilu lipidów c (patrz punkt 5.1). Ci hociaż nie jest wymagane dostosowywanie ustalonej wcześniej dawki, należy n odpowiednio kzontrolować profil lipidów.
c e Digoksyna i lizynopryl
l W badaniach interakcji eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i digoksyny oraz lizynoprylu nie t istotny klinicznie wpływ na Cₘₐₓ lub pole pod krzywą AUC. Obserwowano natomiast wystuępᵏował tₘₐₓ o około 2 godziny.
wydłużenie
oᵈ
rEtynyloestradiol i lewonorgestrel
P Przyjęcie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu) godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie powodowało zmian w wartościach pola pod krzywą AUC, Cₘₐₓ lub Cₘᵢₙ etynyloestradiolu oraz lewonorgestrelu. Przyjęcie środków antykoncepcyjnych 35 minut po podaniu eksenatydu nie wpływało na pole pod krzywą AUC, ale powodowało zmniejszenie wartości Cₘₐₓ etynyloestradiolu o 45% i Cₘₐₓ lewonorgestrelu o 27-41%, oraz wydłużenie tₘₐₓ o 2-4 godziny w wyniku hamowania opróżniania żołądka. Zmniejszenie Cₘₐₓ ma ograniczone znaczenie kliniczne. Nie jest konieczna zmiana dawkowania środków antykoncepcyjnych.
u Dzieci i młodzież t o Badania dotyczące interakcji lekowych przeprowadzono jedynie u osób dorosłych.
r
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację oᵇ koobiety Kobiety w wieku rozrodczym przdedłużonym Ze względu na długi okres usuwania z organizmu eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, e w wieku rozrodczym, muszą stosować antykoncepcję w trakcie leczenia eksenatydem oi uwalnianiu. Należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego co najmniej 3 miesiące przed eⁿ
planowaną ciążą.
z c zym
Ciąża
s Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eksenatydu o przedłużon uwalnianiu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ nap reᵘprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu podczas ciąży, w tym okresie zaleca się sdtoᵒsowanie insuliny.
Karmienie piersią nᵃ
Nie wiadomo, czy eksenatyd przenika do mleka kobiecego. Nie należy stosować eksenatydu a o przedłużonym uwalnianiu podczas karmienia piersią. i eⁿ
Płodność
oˡ
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi.
w z 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn pᵒ
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów o mechanicznych i obsługiwania maszyn. W jednoczesnego stosowania eksenatydu gprzypadku o przedłużonym uwalnianiu i pochodnyech sulfonylomocznika należy poinformować pacjentów, żeby zachowali ostrożność w celu uniknięcnia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
aż
z Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
bᵉ
Większość najczęściej występujących działań niepożądanych u osób dorosłych dotyczyła zaburzeń żołądkowo-jelitowychy (nudności, które były najczęściej zgłaszaną reakcją związaną z rozpoczęciem z leczenia i mijały z czasem, oraz biegunka). Ponadto występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia cᵢ
s(śuwlfioąndy,l goumzokci,z znaikczaie) rwienienie), hipoglikemia (podczas skojarzonego leczenia z pochodnymi przedłużonymnwalnianiu z bóle głowy. Większość działań niepożądanych w czasie leczenia eksenatydem
- c u miała łagodne lub umiarkowane nasilenie.
e l Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
t tabeli 1 poniżej przedstawiono działania niepożądane eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu,
ᵂ u zᵏyocshtały zidentyfikowane podczas badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych u osób które dorosł (nieobserwowane w badaniach klinicznych, częstość nieznana).
oᵈ
PʳW badaniach klinicznych u osób dorosłych z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu towarzyszące leczenie obejmowało: dietę i ćwiczenia fizyczne, metforminę, pochodne sulfonylomocznika, tiazolidynodiony, skojarzone stosowanie doustnych produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy we krwi lub insulinę bazową.
Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgodnie z terminologią MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych u danych).
oᵗ Tabela 1: Działania niepożądane eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu obserwowane podczas badań klinicznych oraz uzyskane z raportów spontanicznych u osób dorosłych ʳ oᵇ
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA - baza danych |
Częstość występowania dᵒ e |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Bardzo często |
Często | Niezbyt często |
Rzadko | Bardzoi eⁿ |
Nieznana | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego zʳᶻᵃᵈᵏᵒ | ||||||
| Małopłytkowość zależna od leku |
z | c | X⁴ | |||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych uˢ | ||||||
| Zapalenie pęcherzyka żółciowego |
X⁶ | ᵖ dᵒ |
||||
| Kamica żółciowa | 6 | |||||
| Zaburzenia układu immunologicznego X nᵃ |
||||||
| Reakcja anafilaktyczna | X¹ | |||||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania a | ||||||
| Hipoglikemia (leczenie skojarzone z pochodnymi sulfonylomocznika) |
X¹ | wᵒ | ⁱ eⁿ l |
|||
| Hipoglikemia (leczenie skojarzone z insuliną) |
X²,³ ᶻ pᵒ |
|||||
| Zmniejszenie apetytu | X¹ | |||||
| Odwodnienie | o | X¹ | ||||
| Zaburzenia układu nerwowego ᵍ |
||||||
| Ból głowy | nᵉ | X¹ | ||||
| Zawroty głowy | X¹ | |||||
| Zaburzenia smaku | aż | X¹ | ||||
| Senność | w | X¹ | ||||
| Zaburzenia żołądka i jelit | ||||||
| Niedrożność jelit b |
eᶻ | X¹ | ||||
| Ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4) y z |
X¹ | |||||
| Nudności c | X¹ | |||||
| Wymioty i n |
X¹ | |||||
| Biegunka z | X¹ | |||||
| Niestrawnośćc e |
X¹ | |||||
| Ból brzuchal | X¹ | |||||
| Rołfąkkowo przełykowyż e ldᵗsuk | X¹ | |||||
| brzucha ᵘ |
X¹ | |||||
| oᵈodzdjęciwe się zeRobdkoie jO łąi aneż zwracaniem treści lub gazu |
X¹ | |||||
| Zaparcia | X¹ | |||||
| Wzdęcie z oddawaniem wiatrów |
X¹ | |||||
Pʳ
| Opóźnione opróżnianie żołądka |
X⁵ | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | ||||||
| Wysypka plamkowa lub grudkowata |
4 u |
|||||
| Świąd i (lub) pokrzywka | X¹ | X oᵗ | ||||
| Obrzęk angioneurotyczny |
Xʳ⁴ oᵇ |
|||||
| Ropnie i zapalenie tkanki łącznej podskórnej w miejscu wstrzyknięcia |
dᵒ e i |
X⁴ | ||||
| Nadmierne pocenie się | X¹ | eⁿ | ||||
| Łysienie | X¹ | z | ||||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych c z |
||||||
| Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, pogorszenie przewlekłej niewydolności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (patrz punkt 4.4) |
X¹ nᵃ a ⁱ |
uˢ ᵖ dᵒ |
||||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania eⁿ l |
||||||
| Świąd w miejscu wstrzyknięcia |
X¹ wᵒ |
|||||
| Uczucie przemęczenia | X¹ | |||||
| Rumień w miejscu wstrzyknięcia |
X¹ ᶻ pᵒ |
|||||
| Wysypka w miejscu wstrzyknięcia |
o ᵍ |
X¹ | ||||
| Osłabienie | nᵉ | X¹ | ||||
| Uczucie roztrzęsienia | X¹ | |||||
| Badania aż | ||||||
| Zwiększenie współczynnika INR (patrz punkt 4.4) bᵉ |
w z |
X⁴ | ||||
¹ Działania niepożądane eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu na podstawie dwunastu zakończonych długoterminowych badańy dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego n=2868 całkowita liczbza pacjentów (pacjenci stosujący pochodne sulfonylomocznika n=1002).
² Na podstawie zdarzceń luhbipoglikemii, które 1. Powodują utratę przytomności, drgawki lub śpiączkę, ustępujące po podaniu glukagnonⁱu glukozy LUB 2. Wymagają pomocy osób trzecich z powodu zaburzeń świadomości lub zachowania z i które przebiegają ze stężeniem glukozy <54 mg/dl (3 mmol/l) LUB 3. Powodują objawy c odpowiadające hipoglikemii przy jednoczesnym stężeniu glukozy <54 mg/dl (3 mmol/l) przed przyjęciem leku. e ³ Częstość wl ystępowania zgłaszana w 28-tygodniowym okresie leczenia kontrolowanego w badaniu z zastosowtaniem eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu jako terapii uzupełniającej do insuliny glargine (N=231). ⁴ Działania niepożądane eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu otrzymane ze zgłoszeń spontanicznych uᵏ mianownik).
(⁵nOidedzsneatenky na podstawie szesnastu zakończonych długoterminowych badań skuteczności i bezpieczeństwa eoksenatydu o przedłużonym uwalnianiu n=4086 całkowita liczba pacjentów.
⁶ Odsetek na podstawie zakończonych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Pʳ
BYDUREON (n=3560 całkowita liczba pacjentów); obejmuje badania DURATION 7 i DURATION 8.
Opis wybranych działań niepożądanych
Małopłytkowość zależna od leku
Małopłytkowość zależną od leku (ang. Drug-induced thrombocytopenia, DITP) z zależnymi od eksenatydu przeciwciałami przeciwpłytkowymi zgłaszano u osób dorosłych po wprowadzeniu do obrotu. DITP jest reakcją immunologiczną, powodowaną przez zależne od leku przeciwciała reagujące z płytkami krwi. Przeciwciała te w obecności leku uczulającego powodują zniszczenie płytek krwi.
u oᵗ r
Hipoglikemia oᵇ Częstość występowania hipoglikemii była większa w przypadku jednoczesnego stosowania u osób o dorosłych eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu z pochodną sulfonylomocznika (24,0% d w porównaniu z 5,4%) (patrz punkt 4.4). Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii związanej ze e stosowaniem pochodnych sulfonylomocznika, można rozważyć zmniejszenie dawki poichodnej n sulfonylomocznika (patrz punkty 4.2 i 4.4).
e z Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów stosujących eksenatyd o przedcłużonym uwalnianiu (20z%
była istotnie mniejsza niż u pacjentów, którzy stosowali insulinę bazową, jednocześnie z metforminą (3% vs.19%) lub jednocześnie z metforminą i pochodną sulfonylomocznika vs. 42%).
uˢ
W 12 badaniach klinicznych eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu woięᵖkszość przypadków hipoglikemii (99,9%, n=649) miała łagodne nasilenie i ustępowała pod doustnym podaniu węglowodanów. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia, gdy stężenie glukozy we krwi było małe i wynosiło 2,2 mmol/l. Wymagała ona doustnego podannᵃⁱᵃ węglowodanów na życzenie pacjenta, po którym ustąpiła.
ₒa
i n Gdy eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu był dodawany insuliny bazowej, dostosowanie eᵈ
początkowej dawki insuliny nie było wymagane. Eksenaltyd o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu o z insuliną bazową wykazywał brak klinicznie istotnych różnic w częstości występowania epizodów w hipoglikemii w porównaniu z insuliną. Nie stwierdzono epizodów ciężkiej hipoglikemii w grupie otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu z insuliną.
ᶻ pᵒ
Nudności
o Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u osób dorosłych były nudności. Wśród pacjentów g otrzymujących eksenatyd o przedłużonyem uwalnianiu ogółem 20% pacjentów zgłosiło wystąpienie nudności co najmniej raz, w porównanniu z 34% pacjentów, którzy stosowali eksenatyd o ż natychmiastowym uwalnianiu. W większości przypadków nudności miały łagodne lub umiarkowane a nasilenie. U większości pacjentów, u których nudności wystąpiły w początkowym okresie leczenia, w częstość objawów zmniejszała się w miarę kontynuowania terapii.
zw
Częstość rezygnacji z udziału kontrolowanym badaniu trwającym 30 tygodni z powodu wystąpienia bᵉ
działań niepożądanych wynosiła: 6% wśród pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu, 5% wśródy pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu. Działania z niepożądane, które były najczęstszą przyczyną rezygnacji w obu grupach to: nudności i wymioty.
c Po < 1% pacjentów otrzymujących eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i 1% pacjentów stosujących nⁱ
eksenatyd o naztyccuhmiastowym uwalnianiu zrezygnowało z powodu nudności lub wymiotów.
c e Reakcje w miejs wstrzyknięcia
l Podczas sześciomiesięcznej kontrolowanej fazy badań, reakcje w miejscu wstrzyknięcia u osób t obserwowano częściej u pacjentów stosujących eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu niż paucjeᵢᵏₐntów otrzymujących komparator (16% w porównaniu z zakresem 2-7%). Reakcje w miejscu dᵘmoorgoąsłych podan były zazwyczaj łagodne i nie stanowiły powodu do rezygnacji z udziału w badaniu. Pacjenci oᵈ
r otrzymywać leki w celu złagodzenia objawów, kontynuując dotychczasową terapię. Kolejne P wstrzyknięcie w następnym tygodniu należy wykonać w inne miejsce. W badaniach po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego, zgłaszano przypadki ropni i zapalenia tkanki łącznej podskórnej w miejscu wstrzyknięcia.
W czasie badań klinicznych bardzo często obserwowano małe guzki na skórze w miejscu wstrzyknięcia, co było następstwem znanych właściwości postaci mikrosferycznych poli (D,L-laktydo-ko-glikolidu) polimeru. Większość przypadków, w których wystąpiły guzki przebiegało bezobjawowo, ich wystąpienie nie wpływało na udział w badaniu i ustępowało w czasie od 4 do u 8 tygodni. t o r Immunogenność
Zgodnie z potencjalnie immunogennymi właściwościami produktów farmaceutycznych zawieraojąᵇcych białka i peptydy, u pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu mogą wytworzyć się przeciwciała skierowane przeciwko eksenatydowi. U większości pacjentów, u których ddoᵒszło do wytworzenia przeciwciał, ich miano zmniejsza się z czasem.
e i Obecność przeciwciał (wysokiego lub niskiego miana) nie jest czynnikiem predykcyjnym dla kontroli eⁿ
glikemii pacjenta.
z cᵢᵤ
zₘᵢₐₙₑₘ
W badaniach klinicznych z zastosowaniem eksenatydu o przedłużonym uwalnian u osób dorosłych, dodatnsim w punkcie końcowym badania u około 45% pacjentów oznaczono niskie miano przeciwciał skierowanych przeciwko eksenatydowi. Ogółem odsetek pacjentów z pᵘ przeciwciał był stały w badaniach klinicznych. Zazwyczaj stopień kontroli glikemiio (HbA₁c) u pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał był porównywalny do obserwowanegdo wśród pacjentów, u których miano przeciwciał było nieoznaczalne. W badaniach klinic lezcnzyecnhie trzeciej fazy, średnio u 12% pacjentów oznaczono wyższe miano przeciwciał. W końcowej fanziᵃe kontrolowanego okresu badania, u części tych pacjentów nie obserwowano odpowiedzi na eksenatydem o przedłużonym a uwalnianiu. Nie stwierdzono poprawy glikemii u 2,6% pacjentów z wysokim mianem przeciwciał, nⁱ
podczas gdy nie stwierdzono jej u 1,6% pacjentów, u których poziom przeciwciał był nieoznaczalny.
e l o Pacjenci, u których doszło do wytworzenia przeciwciał skierowanych przeciwko eksenatydowi, mogą wₙᵢₐ
mieć większą skłonność do wystąpienia reakcji w miejscu podania (na przykład: zaczerwienienia jzemnym skóry i świądu), ale jednocześnie częstość występowa i rodzaj występujących u nich działań niepożądanych były podobne jak u pacjentów p z ᵒᵘ mianem przeciwciał.
ₐ
U pacjentów dorosłych leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu, częstość występowania gᵒ
reakcji immunologicznych w miejscu peodani (najczęściej występujące: świąd z zaczerwienieniem lub bez zaczerwienienia skór oyb)s peorwdcozwasan 3en0 tygodniowego i dwóch 26 tygodniowych badań wynosiła 9%.
ż Reakcje te były rzadziej u pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał (4%), niż a u pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał (13%). Częstość tych działań niepożądanych była w większa u pacjentów z wyższym mianem przeciwciał.
z e Ocena próbek z dodatnim mianem przeciwciał nie ujawniła istotnej reaktywności krzyżowej b z podobnymi peptydami endogennymi (glukagon lub GLP-1).
y z Nagła utrata masy ciała
c W 30 tygodniowymi badaniu z udziałem osób dorosłych, u około 3% pacjentów (n=4/148) leczonych n eksenatydem oz przedłużonym uwalnianiu przynajmniej raz wystąpił okres nagłej utraty masy ciała (odnotowanac utrata masy pomiędzy dwoma kolejnymi wizytami większy niż 1,5 kg w ciągu tygodnia). Zwiększenieeczęstości l akcji serca
t podstawie połączonych danych z badań klinicznych eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób ᴺᵃ uᵏ stwierdzono zwiększenie średniej częstości akcji serca (ang. heart rate, HR) o 2,6 uderzeń dorosłych na minutę względem wartości wyjściowej (74 uderzeń na minutę). U 15% spośród pacjentów oᵈ
rleczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu stwierdzono średnie zwiększenie częstości akcji P serca wynoszące ≥ 10 uderzeń na minutę; w innych grupach terapeutycznych średnie zwiększenie częstości akcji serca wynoszące ≥ 10 uderzeń na minutę zaobserwowano u około 5% do 10% pacjentów.
Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa eksenatydu w badaniu klinicznym z udziałem młodzieży i dzieci w wieku 10 lat lub starszych (patrz punkt 5.1) był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniach z udziałem osób dorosłych.
u W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży nie wystąpiły zdarzenia ciężkiej hipoglikemii. t (1,7%)o r Podczas 24-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby u jednego pacjenta z grupy otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i u jednego pacjenta (4,3%) z grupyoᵇ placebo wystąpiła łagodna hipoglikemia (definiowana jako zdarzenie hipoglikemii o nasileniu innym niż ciężkie, z objawami odpowiadającymi hipoglikemii i wartością glukozy mniejszą niż 3d mᵒmol/L [54 mg/dL] przed podjęciem leczenia tego epizodu). Obaj pacjenci otrzymywali insulinę jako terapię e podstawową.
nⁱ
e Inne zdarzenia hipoglikemii, epizody niespełniające kryteriów ciężkiej lub łagodnej hipoglikemii z zostały zgłoszone przez badacza u 8 pacjentów (13,6%) i u 1 pacjenta (4,3%) odcpowiednio w grupie z otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i w grupie placebo. Spośród tych pacjentów 6 z s grupy otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i 1 pacjent z grupy placebo otrzymywało u insulinę jako terapię podstawową. przeciwciał oᵖ
W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży maksymalne miano d oznaczane w dowolnym momencie w czasie trwania badania było niskie (<625) u około 29a,3% pacjentów i wysokie (≥625) u około 63,8% pacjentów. Odsetek pacjentów z dodatnimi mianamni przeciwciał był największy około 12 tygodnia. W miarę postępowania badania do tygodnia 52. odsetek pacjentów z wysokimi mianami a słabiona przeciwciał zmniejszył się (30,4%), a odsetek pac wjeynsttóęwpo zw naićiskimi mianami (41,3%) zwiększył się. U n pacjentów z wysokim mianem przeciwciał może o odpowiedź ze strony HbA₁c e (patrz punkt 4.4).
oˡ
w Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
z Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane mponᵒitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać o wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. ᵍ
nᵉ
aż
w Do objawów przedawkowania eksenatydu (na podstawie badań klinicznych, w których stosowano eksenatyd o natychmiastowyzmₙ uᵢₐwalnianiu) należą: nudności i wymioty o ciężkim przebiegu oraz gwałtowne zmniejszenie stęże glukozy we krwi. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć bᵉ
odpowiednie leczenie podtrzymujące w zależności od występujących u pacjenta objawów y podmiotowych i przedmiotowych.
z c i n
5.2 Farmakokinetyka
c e 5.1 Właściwości farmakodynamiczne
l
k faᵗrmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 kod ATC: A10BJ01.
ᴳ(MGʳedᵘLcᵖPᵘhᵃ-a1n)i,zm
o działania
PʳEksenatyd jest agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Wykazuje on szereg właściwości przeciwhiperglikemicznych glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Sekwencja aminokwasów w łańcuchu eksenatydu częściowo pokrywa się z sekwencją ludzkiego GLP-1.
Wykazano w warunkach in vitro, że eksenatyd wiąże się z receptorem ludzkiego GLP-1 i aktywuje go;
w jego mechanizmie działania pośredniczy cykliczny AMP i (lub) inne szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej.
Eksenatyd zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki w sposób zależny od stężenia u glukozy. Kiedy stężenie glukozy zmniejsza się, wydzielanie insuliny jest hamowane. Podczas t o jednoczesnego stosowania eksenatydu z metforminą i (lub) tiazolidynodionami nie obserwowano r zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w porównaniu z jednoczesnym stosowaniem placebo i metforminy i (lub) tiazolidynodionów. Może to wynikać z zależnego od poziomu glukooᶻᵇʸ insulinotropowego mechanizmu działania leku (patrz punkt 4.4).
sposób
dᵒ Eksenatyd hamuje wydzielanie glukagonu, które w cukrzycy typu 2 jest zwiększone w e nieprawidłowy. Niższe stężenie glukagonu powoduje zmniejszenie uwalniania glukozyiᵖʳᶻᵉᶻ wątrobę. Eksenatyd nie zaburza jednak prawidłowej odpowiedzi glukagonu i innych hormonów na eⁿ
hipoglikemię.
z c z Eksenatyd hamuje opróżnianie żołądka i w ten sposób wpływa na zmniejszenie szybkości, z jaką s glukoza pochodząca z pokarmu przenika do krwiobiegu.
pᵘ
Wykazano, że stosowanie eksenatydu powodowało ograniczenie przyjmowania pokarmów w następstwie zmniejszenia apetytu i nasilenia uczucia sytości. dᵒ typu
Działanie farmakodynamiczne nᵃ
Eksenatyd poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą 2 poprzez stałe obniżanie stężenia a cukru po jedzeniu i na czczo. W przeciwieństwie do naturalniego GLP-1, eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu ma profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny dostosowany do podawania raz eⁿ
w tygodniu.
oˡ
wydzielaniawsuliny
Badanie farmakodynamiczne z zastosowaniem eksenatydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n=13), z wykazało przywrócenie pierwszej fazy in oraz poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylne (bolus) podpanᵒie glukozy.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
gᵒ
Poniżej przedstawiono wyniki długotrwałych badań klinicznych z zastosowaniem eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu. W badanniaᵉᵢcᵤh, wzięło udział 1356 dorosłych pacjentów leczonych ż eksenatydem o przedłużonym uwalnian 52% mężczyzn i 48% kobiet; 230 osób (17 %) w wieku
≥ 65 lat.
wᵃ
Ponadto, do badania prowadzzonego metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanego placebo, dotyczącego wpływu leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie EXSCEL) włączono 14 752 bᵉ
dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i dowolnym poziomem ryzyka sercowo-naczyniowego; w tym badaniu leczenie badanye było dołączane do zwykłej, bieżącej terapii stosowanej przez pacjentów.
z c Kontrola glikemii
nⁱ
W dwóch badaznₐiach klinicznych z udziałem osób dorosłych porównywano eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu ra wzcy dawce 2 mg raz na tydzień z eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu w dawce e 5 µg dwa n dobę przez cztery tygodnie, a następnie w dawce 10 µg dwa razy na dobę. Pierwsze l badanie trwało 24 tygodnie (n=252), drugie 30 tygodni (n=295) i następnie zostało przedłużone.
t k otwartego rozszerzenia badania wszyscy pacjenci otrzymywali eksenatyd o przedłużonym w dawce 2 mg raz w tygodniu przez kolejne 7 lat (n=258). W obu badaniach, zmniejszenie Puwoddaclᵘnzaiasniu
H
o bA 1c było widoczne w obu leczonych grupach już po pierwszym pomiarze HbA₁c (w 4 lub
6 tygodniu).
Pʳ
Stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu spowodowało u pacjentów statystycznie istotne zmniejszenie HbA₁c w porównaniu z pacjentami otrzymującymi eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu (Tabela 2).
W obu badaniach bez względu na rodzaj towarzyszącej terapii przeciwcukrzycowej, zarówno u leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu jak i eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu, obserwowano istotny klinicznie wpływ na HbA₁c.
u W obu badaniach klinicznie i istotnie statystycznie więcej pacjentów stosujących eksenatyd t o o przedłużonym uwalnianiu uzyskało redukcję HbA₁c do ≤ 7% lub < 7% (odpowiednio p < 0,05 i p ≤ 0,0001) w porównaniu z pacjentami stosującymi eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu. ʳ oᵇ W obu grupach, tj. u leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu i eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu, pacjenci uzyskali spadek masy ciała w porównaniu z wartdośᵒciami wyjściowymi, chociaż różnica pomiędzy dwiema grupami nie była istotna.
e i W fazie przedłużonej, niekontrolowanej obserwacji, u pacjentów, u których po 30 tygodniu trwania eⁿ
badania zamieniono eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu na eksenatyd stosowany raz z w tygodniu (n=121), uzyskano w 52 tygodniu taką samą poprawę wartości HbAc1c o -2,0% z w porównaniu z wartościami wyjściowymi, jak u pacjentów leczonych od początku badania za pomocą eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu.
uˢ
U wszystkich pacjentów, którzy ukończyli udział w fazie przedłużonej, npiekontrolowanej obserwacji trwającej 7 lat (n=122 z 258 pacjentów włączonych do fazy przedłużonoejcohbserwacji), wartość HbA1c stopniowo zwiększała się od 52 tygodnia, ale była ciągle niższa po 7 d lata w porównaniu do wartości wyjściowych (-1,5%). Utrata masy ciała utrzymywała się u tych pacjentów przez 7 lat.
nᵃ
Tabela 2: Zestawienie wyników dwóch badań, w których porównywano eksenatyd aochodnymi
o przedłużonym uwalnianiu z eksenatydem o natychm (luiabs)itowym uwalnianiu, w połączeniu wyników
z samą dietą i ćwiczeniami fizycznymi, metforminą i p sulfonylomocznika oraz eⁿ
metforminą i (lub) tiazolidynodionami (analiza l w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)
wᵒksenatyd
z
| Badanie trwające 24 tygodnie pᵒ gᵒ |
E o przedłużonym uwalnianiu 2 mg |
Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu 10 µg 2 razy na dobę |
|---|---|---|
| N nᵉ |
129 | 123 |
| Średnia wartość HbA₁c (%) aż |
||
| Wartość wyjściowa w | 8,5 | 8,4 |
| Zmiana względem wartościz wyjściowej (± SE) | -1,6 (±0,1)** | -0,9 (±0,1) |
| Średnia różnica pomiębzᵉ metodami leczeniad y względem wartości wyjściowej (95% CI)y z (%), u |
-0,67 (-0,94; -0,39) ** | |
| c Odsetek pacjentów których uzyskanoi < wartości HbA1c 7%n z |
58 | 30 |
| Zmiana wactości glikemii na czczo (mmol/l)r e (±SE) l t |
-1,4 (±0,2) | -0,3 (±0,2) |
| k masa ciała (kg) Średnia |
||
| Wartość wyjściowa dᵘ |
97 | 94 |
| o miana względem wartości wyjściowej (± SE)Z | -2,3 (±0,4) | -1,4 ( ± 0,4) |
| Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI) |
-0,95 (-1,91; 0,01) | |
| Badanie trwające 30 tygodni | ||
Pʳ
| N | 148 | 147 |
|---|---|---|
| Średnia wartość HbA₁c (%) | ||
| Wartość wyjściowa | 8,3 | 8,3 r |
| Zmiana względem wartości wyjściowej (± SE) | -1,9 (±0,1)* | -1,5 (±0,1) oᵇ |
| Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI) |
-0,33 (-0,54; -0,12) * dᵒ |
|
| Odsetek pacjentów (%), u których uzyskano wartości HbA1c ≤7% |
73 | 57e i n e |
| Zmiana wartości glikemii na czczo (mmol/l) (±SE) |
-2,3 (±0,2) | z -1,4( ±0,2) c z |
| Średnia masa ciała (kg) | s | |
| Wartość wyjściowa | 102 pᵘ | 102 |
| Zmiana względem wartości wyjściowej (± SE) | -3,7 (±0,5)dᵒ | -3,6 (±0,5) |
| Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI) |
-0,08 (-1,29; 1,12) nᵃ a |
|
u t o
SE = błąd standardowy, CI = przedział ufności, * p <0,05; **p <0,i0⁰⁰¹
eⁿ
Przeprowadzono trwające 26 tygodni badanie z udziałem osób dorosłych, w którym porównywano l eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg o z insuliną glargine raz na dobę. W porównaniu z leczeniem insuliną glargine eksenatyd o przedłużonwym uwalnianiu wykazywał bardziej korzystną zmianę HbA₁c, znaczące zmniejszenie średniej mazsy ciała i mniejszą ilość incydentów hipoglikemicznych. (Tabela 3).
pᵒ
o
ᵍ nᵉ
ż
wᵃ
ᶻ bᵉ
y z c nⁱ
z
eᶜ
l
kᵗ
ᵘ oᵈ
Pʳ
Tabela 3: Zestawienie wyników 26 tygodniowego badania, w którym porównywano eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu z insuliną glargine, w skojarzeniu z samą metforminą lub z metformina i pochodnymi sulfonylomocznika (analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)
u t o
| Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg |
Insulina glargine¹ | |
|---|---|---|
| N | 233 | 223 |
| Średnia wartość HbA₁c (%) | dᵒ | |
| Wartość wyjściowa | 8,3 | 8,3 e |
| Zmiana względem wartości wyjściowej (± SE) |
-1,5 ( ± 0,1)* | -1,3 ( ± 0,1)*i n e |
| Średnia różnica pomiędzy dwoma metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI) |
-0,16 (-0,29; -0,03)* z c z s |
|
| Odsetek pacjentów (%), u których uzyskano wartości HbA1c ≤ 7% |
62 | 54 pᵘ |
| Zmiana wartości glikemii na czczo (mmol/l) ( ± SE) |
-2,1 ( ± 0,2) dᵒ | -2,8 ( ± 0,2) |
| Średnia masa ciała (kg) | nᵃ | |
| Wartość wyjściowa | 91 a |
91 |
| Zmiana względem wartości wyjściowej (± SE) |
-2,6 ( ± i ,2) 0 eⁿ |
+1,4 ( ±0,2) |
| Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI) |
-4,05 (-4,57; -3,52) * oˡ w z |
|
r
oᵇ
SE = błąd standardowy, CI = przedział ufności, * p <o0,05
¹ Insulina glargine była podawana do czasu uzyskanpia stężenia glukozy od 4,0 do 5,5 mmol/l (72-100 mg/dl).
U pacjentów leczonych insuliną glargine, średnia dawka tej insuliny na początku leczenia, wynosiła od 10,1 j.m.
o na dobę do 31,1 j.m. na dobę.
eᵍ
Wyniki uzyskane po 156 tygo Ldneciazcehni bneyełykssepnóajtnyede zm wynikami opublikowanymi wcześniej w raporcie ż pośrednim po 26 tygodniach. o przedłużonym uwalnianiu niezmiennie istotnie a polepszało kontrolę glikemii oraz masy ciała w porównaniu z leczeniem insuliną glargine. wkontrolę
Również dane i obserwacje dotyczące bezpieczeństwa dostępne po 156 tygodniach leczenia były zgodne z tymi opublikowanyzmi po 26 tygodniach leczenia.
b W trwającym 26 tygodni poᵉdwójnie zaślepionym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów, eksenatyd o przedłużonym uwalnyiayncihu porównywano z maksymalnymi dawkami sitagliptyny i pioglitazonu z u pacjentów przyjmując metforminę. We wszystkich leczonych grupach uzyskano znaczącą c redukcję HbA₁c względem wartości wyjściowych. Wykazano przewagę eksenatydu o przedłużonym nⁱ
uwalnianiu nad sitagliptyną i pioglitazonem w odniesieniu do zmiany HbA₁c względem wartości z wyjściowychc.
eprzedłużonym
l Eksenatyd o uwalnianiu powodował istotnie większą redukcję masy ciała u pacjentów t porównaniu z sitagliptyną. U pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zwiększenie masy ʷ u (ᵏTabela 4).
ciała
oᵈ
Pʳ
Tabela 4: Wyniki 26 tygodniowego badania, w którym porównywano eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu z sitagliptyną oraz pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą (analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem) u
| Eksenatyd o przedłużony m uwalnianiu 2 mg |
Sitagliptyna 100 mg | Pioglitazon 45 mg oᵇ |
|
|---|---|---|---|
| N | 160 | 166 | 165 o |
| Średnia wartość HbA₁c (%) | d | ||
| Wartość wyjściowa | 8,6 | 8,5 | 8,5e |
| Zmiana względem wartości wyjściowej (± SE) |
-1,6 (± 0,1)* | -0,9 (± 0,1)* | (± 0,1)*i ⁻¹,eⁿ² |
| Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI) w porównaniu z sitagliptyną |
-0,63 (-0,89; -0,37)** zczˢpᵘdᵒ | ||
| Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI) w porównaniu z pioglitazonem |
-0,32 (-0,57; -0,06)*nᵃaⁱeⁿl | ||
| Odsetek pacjentów (%), u których uzyskano wartości HbA1c ≤7% |
62 z |
36 wᵒ |
49 |
| Zmiana wartości glikemii na czczo (mmol/l) ( ± SE) |
-1,8 (± 0,2) pᵒ |
-0,9 (± 0,2) | -1,5 (± 0,2) |
| Średnia masa ciała (kg) | ₈₉o | ||
| Wartość wyjściowa | g e |
87 | 88 |
| Zmiana względem wartości wyjściowej (± SE) |
⁻²n (± 0,3),³ ż |
-0,8 (± 0,3) | +2,8 (± 0,3) |
| Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI) ᶻ w porównaniu bᵉ z sitagliptyną y |
a -1,54 (-2,35; -0,72)*; w |
||
| Średnia różnica pomiędzyz c metodami leczenia względem warnościt ⁱ z wyjściowej (95% CI) w porówneᶜiuan l z pioglitazonem t |
-5,10 (-5,91; -4,28)** | ||
oᵗ
ʳ
SE = bkłąd standardowy, CI = przedział ufności, * p <0,05; **p <0,0001 u ᵂ 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem osób dorosłych porównano oᵈ
zastosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu łącznie z dapagliflozyną do zastosowania Pʳsamego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu i samej dapagliflozyny u osób leczonych metforminą. We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA₁c w porównaniu do wartości wyjściowej. Stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu i dapagliflozyny powodowało większą redukcję stężenia HbA₁c od wartości wyjściowych w porównaniu z samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu i samą dapagliflozyną (Tabela 5).
Stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z dapagliflozyną powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno (Tabela 5).
u oᵗ Tabela 5: Wyniki jednego 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie efektów dodania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu i dapagliflozyny do leczenia metforminą z ʳ dodaniem samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu lub samej dapagliflozyny do lecozeᵇnia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)
dᵒ
| Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW + Dapagliflozyna 10 mg QD |
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW z + c Placebo QD z |
Dapagliflozyna e i 10 mg QD n + e Placebo QW |
|
|---|---|---|---|
| N | 228 | uˢ | 230 |
| Średnia HbA₁c (%) | ²²⁷p | ||
| Wartości wyjściowe | 9,3 | ⁹o,³ | 9,3 |
| Zmiany od wartości wyjściowych (±SE)ᵃ |
-2,0 (±0,1) | d (±0,1) |
-1,4 (±0,1) |
| Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym aktywnym produktem leczniczym (95 % CI) |
eⁿ oˡ w |
n⁻ᵃ,⁶¹ a i -0,38* (-0,63, -0,13) |
-0,59** (-0,84, -0,34) |
| Uczestnicy (%) osiągający HbA₁c < 7% |
ᶻ | 27 | 19 |
| Średnia różnica względem wartości wyjściowej w stężeniu glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) (±SE)ᵃ |
⁴⁵ ᵒp o (±0,2) ⁻³,⁷ ᵍ nᵉ |
-2,5 (±0,2) | -2,7 (±0,2) |
| Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym aktywnym produktem leczniczym (95%ᶻ CI) bᵉ |
ż wᵃ |
-1,12** (-1,55, -0,68) |
-0,92** (-1,36, -0,49) |
| Średnia różnica względem y wartości wyjściowzj we stężeniu glukozyc ciągu 2 w godzin po posinⁱu (mmol/l)łk (±SE)ᵃ z |
-4,9 (±0,2) | -3,3 (±0,2) | -3,4 (±0,2) |
| Średnia róenica względemżᶜ wartości l wyjściowej, terapią skojarzoną ᵗ pomjᵏdynczym aktywnymᵃ poiedzyę proᵘuktem leczniczym (95%d oᵈ)CI |
-1,54** (-2,10, -0,98) |
-1,49** (-2,04, -0,93) |
Pʳ
| Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW + Dapagliflozyna 10 mg QD |
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW + Placebo QD |
Dapagliflozyna 10 mg QD + Placebo QW t o r |
|
|---|---|---|---|
| Średnia masa ciała (kg) | |||
| Wartości wyjściowe | 92 | 89 | 91 oᵇ |
| Zmiany od wartości wyjściowych (±SE)ᵃ |
-3,6 (±0,3) | -1,6 (±0,3) | -2,2 (±0,3) dᵒ |
| Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym aktywnym produktem leczniczym (95 % CI) |
-2,00** (-2,79, -1,20) z c z s |
e i -1,33** eⁿ (-2,12, -0,55) |
u
QW=raz w tygodniu, QD=raz na dobę, SE= błąd standardowy, CI=przedział ufnośuci, N= liczba pacjentów.
ᵃ Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means)p i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniemd lᵒeczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥9,0%), tygodnia i zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a a wartość bazowa jako współzmienna. n
*p <0.01, **p <0.001.
a Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań.
i Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym. eⁿ dorosłych oˡ
W 28-tygodniowym badaniu z udziałem osób w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu dodazny do samej insuliny glargine lub w skojarzeniu z metforminą był porównywany z placebo dodaneogo do samej insuliny glargine lub w skojarzeniu z p metforminą. Insulina glargine była podawana do czasu uzyskania stężenia glukozy w osoczu na czczo w przedziale od 4,0 do 5,5 mmol/l (72 do 99 mg/dl). Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu wykazywał przewagę nad placebo w zakrgesᵒie zmniejszania stężenia HbA₁c od wartości początkowych do tygodnia 28 (Tabela 6).
uwalnianinu emiał
ż Eksenatyd o przedłużonym przewagę nad placebo w zmniejszaniu masy ciała w tygodniu 28 (Tabela 6). wᵃ
ᶻ bᵉ
y z c nⁱ
z
eᶜ
l
kᵗ
ᵘ oᵈ
Pʳ
Tabela 6: Wyniki jednego 28-tygodniowego badania porównującego eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu z placebo w skojarzeniu z insuliną glargine stosowaną w monoterapii lub z metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)
u
| Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg + insulina glargineᵃ |
Placebo oᵗ + insulina glargineᵃ bʳ o |
|
|---|---|---|
| N | 230 | 228 |
| Średnia HbA₁c (%) dᵒ | ||
| Wartości wyjściowe | 8,5 | e 8,5 |
| Zmiana od wartości wyjściowych (± SE)ᵇ | -1,0 (±0,1) | -0,2 (±0,1)i n |
| Średnia różnica w zmianie względem wartości wyjściowej pomiędzy grupami terapeutycznymi (95% CI) |
-0,74* e (-0,94, -0,5z)4 c z |
|
| Pacjenci (%), którzy uzyskali HbA₁c ≤7%ᶜ | 33* s | 7 |
| Średnia masa ciała (kg) pᵘ |
||
| Wartości wyjściowe | 94 o |
94 |
| Zmiana od wartości wyjściowych (± SE)ᵇ | -1,0 (±0,3d) | 0,5 (±0,3) |
| Średnia różnica w zmianie od wartości wyjściowej pomiędzy grupami terapeutycznymi (95% CI) |
-1,52* nᵃ (-2,19, -0,85) a |
|
| Średnia różnica względem wartości wyjściowej w stężeniu glukozy po 2 godzinach po posiłku (mmol/l) (± SE)ᵇ,ᵈ |
-i ,6 (±0,3)1 eⁿ |
-0,1 (±0,3) |
| Średnia różnica w zmianie od wartości wyjściowej pomiędzy grupami terapeutycznymi z (95% CI) o |
oˡ -1,54* w (-2,17, -0,91) |
|
N=liczba pacjentów w każdej grupie terapeutycznepj, SE = błąd standardowy, CI= przedział ufności, *wartość p <0,001 (skorygowana względem wielokrotnych porównań).
a Średnia zmiana obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) w średniej dobowej dawce gᵒ
insuliny wyniosła 1,6 jednostki w grupie otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i 3,5 jednostki w grupie placebo.
wartoścni ewyjściowych
b Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnica(e) pomiędzy grupami w zakresie zmian od aż w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomwiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), wyjściowego stosowania pochodnych sulfonylomocznika z (tak lub nie), tygodnia i zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa e jako współzmienna. Bezwzględna zmiana w stężeniu glukozy po 2 godzinach po posiłku w tygodniu 28. jest b modelowana podobnie za pomocą analizy ANCOVA.
c Wszystkich pacjentóywta zn bdraarkduojwąceygmo i danymi dotyczącymi punktu końcowego uznaje się za osoby bez z odpowiedzi na leczenie.
c
d Po przep orboewjmaduzjieeniu s testu tolerancji posiłku.
Analiza n biaedanymnrodpuokmteiamrów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu z leczenia p leczniczym.
c e Ocena ukłaldu sercowo-naczyniowego
Badaniet EXSCEL było pragmatycznym badaniem z sercowo-naczyniowymi (CV) punktami u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i dowolnym poziomem ryzyka CV. Łącznie uᵏ
k¹o⁴ń 7c5o2wpyamcjientów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej eksenatyd o porzᵈedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg raz na tydzień lub placebo; badane leczenie było dołączone do terapii obecnie stosowanej przez pacjenta, która mogła obejmować inhibitory SGLT2. Obserwację Pʳ
pacjentów prowadzono w ramach rutynowej praktyki klinicznej przez medianę 38,7 miesiąca, a mediana czasu trwania leczenia wyniosła 27,8 miesiąca. Informacja o tym, czy pacjent nadal żyje pod koniec badania była dostępna w odniesieniu do 98,9% i 98,8% pacjentów odpowiednio z grupy leczonej eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu i placebo. Średni wiek pacjentów w chwili rozpoczęcia badania wynosił 62 lata (8,5% pacjentów było w wieku ≥75 lat). Około 62% pacjentów stanowili mężczyźni. Średnia wartość BMI wyniosła 32,7 kg/m² pc., a średni czas trwania cukrzycy wyniósł 13,1 roku. Średnia wartość HbA₁c wyniosła 8,1%. U około 49,3% występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥60 do ≤89 ml/min/1,73m² pc.), a u 21,6% pacjentów występowały zaburzenia czynności nerek w stopniu u umiarkowanym (eGFR ≥30 do ≤59 ml/min/1,73 m² pc.). Ogółem u 26,9% pacjentów nie występowało oᵗ wcześniej żadne zdarzenie w obrębie układu sercowo-naczyniowego, a u 73,1% występowało r wcześniej przynajmniej jedno zdarzenie w obrębie układu sercowo-naczyniowego.
oᵇ W badaniu EXSCEL pierwszorzędowym puntem końcowym oceny bezpieczeństwa (interwencja daje nie gorsze wyniki) i skuteczności (interwencja daje lepsze wyniki) był czas do wystąpienuiadda prᵒierwszego potwierdzonego poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego serca (MACE): zgon z przyczyn e sercowo-naczyniowych (CV), zawał mięśnia sercowego (MI) niepowodujący zgonu lubi n niepowodujący zgonu. Śmiertelność z każdej przyczyny była drugorzędowym punktem końcowym e ocenianym jako pierwszy.
z c z Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu nie zwiększył ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z s cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo, gdy leczenie dołączano do zwykłej bieżącej terapii u pacjentów (HR: 0,91; 95% CI: 0,832, 1,004; p<0,001 dla badania wykazującego, że interwencja daje nie gorsze wyniki), patrz Rycina 1. We wcześniej określonej analizie poodᵖgrup w badaniu EXSCEL, współczynnik ryzyka dla MACE wyniósł 0,86 (95 % CI: 0,77-0,97) ud pacjentów z wyjściową wartością eGFR > 60 ml/min/1,73 m² oraz 1.01 (95% CI: 0,86–1,1a9) u pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m². Wyniki pierwszorzędowengo złożonego i drugorzędowego punktu końcowego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego zostały przedstawione na Rycinie 2.
a i Rycina 1: Czas do pierwszego potwierdzonego MACE (pacjenci z populacji zgodnej z zamiarem eⁿ
leczenia)
oˡ
w z
| Eksenatyd Placebo |
|---|
pᵒ
o
ᵍ Pacenci ze zdarzeniem (%) nᵉ
ż
wᵃ
| Eksenatyd w por. z placebo: HR (95% CI) 0,91 (0,832, 1,004) |
|---|
ᶻ bᵉ
y z Miesiące od randomizacji
Liczba paccjentów narażonych na ryzyko
Eksenatyd nⁱ
z Placebo cₙᵢₖ
e HR=współczyn ryzyka, CI=przedział ufności
l t
ᵏ ᵘ oᵈ
Pʳ
Rycina 2: Wykres typu forest plot: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych (pacjenci z populacji zgodnej z zamiarem leczenia)
Współczynnik ryzyka Eksenatyd Placebo u t o n (%) Częstość zdarzeń n (%) Częstość zdarzeń HR r (95% CI)¹ MACE ) oᵇ
Zgon z każdej przyczyny
dᵒ
Zgon z przyczyn CV
e Zawał mięśnia sercowego i
eⁿ
Udar
z c Hospitalizacja z powodu z ACS s
Hospitalizacja z powodu
HF pᵘ
CV-sercowo-naczyniowy;
<-Na korzyść eksenatydu- -Na korzyść placebo-> dᵒ
ACS=ostry zespół wieńcowy; CI=przedział ufności; HF=niewydolność serca;
a HR=współczynnik ryzyka; MACE=poważne zdarzenie niepożądane dotyczące serca; MI=zawał mięśnia n sercowego; n=liczba pacjentów ze zdarzeniem; N=liczba pacjentów w grupie terapeutycznej.
¹HR (aktywne leczenie/placebo) i CI zostały obliczone na p zoddasrtzaewniieaa mCVod,e wlu regresji proporcjonalnego hazardu i Coxa, ze stratyfikacją względem wcześniej występującego którym tylko grupa terapeutyczna była zmienną objaśniającą. eⁿ oˡ
Potrzeba przyjmowania dodatkowych leków antyhiperglikemicznych była zmniejszona o 33% w w grupie przyjmującej eksenatyd o przedłużonym uwzalnianiu (częstość występowania skorygowana względem ekspozycji wyniosła 10,5 na 100 pacjento-lat) w porównaniu z grupą placebo (częstość występowania skorygowana względem ekspozpycᵒji wyniosła 15,7 na 100 pacjento-lat). W trakcie badania obserwowano zmniejszenie stężenioa HbA1c , przy czym całkowita różnica pomiędzy grupami leczenia wyniosła -0,53% (eksenatyd o prgzedłużonym uwalnianiu w por. z placebo).
nᵉ
Masa ciała
Redukcja masy ciała względem waarżtości wyjściowych była obserwowana we wszystkich badaniach z zastosowaniem eksenatydu o pwrzedłużonym uwalnianiu. W 4 badaniach kontrolowanych substancją porównawczą redukcję tą obserwowano u pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym zy uwalnianiu niezależnie od występowania nudności, chociaż większą redukcję masy ciała odnotowano e w grupie, u której występbował nudności (średnia redukcja masy ciała od -2,9 kg do -5,2 kg u pacjentów, u których wystąpiły nudności w porównaniu z -2,2 kg do -2,9 kg u pacjentów bez y nudności).
z c ₐ
W 4 badaniach knoⁱntrolowanych substancja porównawczą odsetek pacjentów, u których odnotowano redukc wjęy mnoassyiłz ciał i poziomu HbA₁c wynosił od 70 do 79% (odsetek pacjentów ze zmniejszonym c HbA₁c od 88 do 96%).
e l Stężeniet glukozy w osoczu lub surowicy
kᵤ
eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znaczące obniżenie stężenia glukozy u osocz lub surowicy na czczo. Obniżenie to występowało już po 4 tygodniach. W badaniu z insuliną Lʷeczenie golaᵈrgine kontrolowanym placebo zmiana w stężeniu glukozy w osoczu na czczo od wartości początkowej do tygodnia 28 wyniosła -0,7 mmol/l w grupie otrzymującej eksenatyd o przedłużonym
Pʳ
uwalnianiu i -0,1 mmol/l w grupie placebo. Obserwowano także dodatkowe obniżenie stężenia poposiłkowego. Poprawa stężenia glukozy w osoczu na czczo utrzymywała się przez 52 tygodnie.
Czynność komórek β
Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z użyciem eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu wskazują na poprawę czynności komórek β trzustki w oparciu o wykorzystanie takich środków jak ocena czynności komórek w modelu homeostazy (ang. homeostasis model assessment for beta-cell u function, HOMA-B). Wpływ na komórki β utrzymywał się przez 52 tygodnie. t o eksenatydru Ciśnienie krwi
Podczas 4 badań klinicznych kontrolowanych substancją porównawczą z zastosowaniem oᵇ o przedłużonym uwalnianiu obserwowano zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (od 2,9 mmHg do eksenatyd 4,7 mmHg). W trwającym 30 tygodni badaniu z zastosowaniem eksenatydu o natychmiastodwᵒym uwalnianiu jako komparatora, zarówno eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu jak i o e natychmiastowym uwalnianiu w sposób istotny obniżały skurczowe ciśnienie krwi wzgilędem wartości wyjściowych (odpowiednio 4,7±1,1 mmHg i 3,4±1,1 mmHg); różnica pomiędzy grupami leczenia nie eⁿ
była istotna. Poprawa wartości ciśnienia krwi utrzymywała się przez 52 tygodnie.
z c z W badaniu kontrolowanym placebo z insuliną glargine zmiana w skurczowym ciśnieniu krwi od s wartości wyjściowych do tygodnia 28 wyniosła -2,6 mmHg w grupie otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i -0,7 mmHg w grupie placebo. pᵘ
Stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z ddaᵒpᵢᵤagliflozyną powodowało znacząco większą średnią redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tyagodn (- 4,3±0,8 mmHg) w porównaniu do samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu:n - 1,2±0,8 mmHg (p < 0,01) lub samej dapagliflozyny: -1,8±0,8 mmHg (p <0,05).
a i n Poziom lipidów na czczo
e Wykazano, że eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu nie wpływa negatywnie na parametry lipidowe.
oˡ
wbadaniu
Dzieci i młodzież
randomizowanzym
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg raz na tydzień lub placebo oceniano w pᵒ prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u młodzieży i dzieci w wieku o 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 leczonych tylko dietą i ćwiczeniami fizycznymi lub dietą i g ćwiczeniami fizycznymi w skojarzeniu e z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi podawanymi w stałej dawce i (lub) insuliną. Eksenatynd o przedłużonym uwalnianiu był lepszy od placebo w zmniejszaniu stężenia HbA₁c po 24 tygodniach (Tabela 7).
aż
w Tabela 7: Wyniki jednego 24-tygodniowego badania z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo u mzłodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych (pacjenci z populacji zgodnej z zamiarem leczenia)
bᵉ
| yzcnⁱzc | Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW |
Placebo QW |
|---|---|---|
| Populacja zgedna z zamiarem leczeniao l (N) t |
58 | 24 |
| Średniak bA₁c (%) H u |
||
| wyjściowe Wardścito |
8,11 | 8,22 |
| Zmiana od wartości wyjściowych (± SE)o r |
-0,36 (0,18) | 0,49 (0,27) |
| P rednia różnica w zmianie od wartościŚ wyjściowych w porównaniu z placebo (95% CI)ᵃ |
-0,85 (-1,51; -0,19)* | |
| Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW |
Placebo QW |
|
| Średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/L) r |
||
| Wartości wyjściowe | 9,24 | 9,08 oᵇ |
| Zmiana od wartości wyjściowych (± SE) | -0,29 (0,424) | 0,91 (0,63) |
| Średnia różnica w zmianie od wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (95% CI)ᵇ |
dᵒ e i -1,2 (-2,72; 0,32) |
|
| Średnia masa ciała (kg) eⁿ z₍₀,₉₈₎ |
||
| Wartości wyjściowe | 100,33 | 0,6 96,96c3 |
| Zmiana od wartości wyjściowych (± SE) | -0,59 (0,67) | z s |
| Średnia różnica w zmianie od wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (95% CI)ᵇ |
(-3,59;ᵘp -1,22 dᵒ 1,15) |
|
| Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli HbA₁c <7,0% |
31,0% nᵃ | 8,3% |
| Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli HbA₁c ≤6,5% |
a i 19,0% |
4,2% |
| Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli HbA₁c <6,5% |
eⁿ 19,o%0 ˡ w |
4,2% |
u t o
*p=0,012
z ᵃ Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS) i różnica pomiędzy grupami w zakresie o zmian od wartości wyjściowych na każdej wizycie są modelowane na podstawie analizy kowariancji p powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem grupy leczenia, regionu, wizyty, zależności grupy leczenia od wizyty, wartości wyjściowej HbA₁c i zależności wartości wyjściowej HbA₁c od wizyty określanych jako czynniki stałe, przy zgasᵒtosowaniu nieustrukturyzowanej macierzy kowariancji.
ᵇ Skorygowana średnia obliczona metodą najmₘniejszych kwadratów (LS) i różnica pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych na każdenj wᵉizycie są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszany (MMRM), z uwzględnieniem grupy leczenia, regionu, wizyty, aż zależności grupy leczenia od wizyty, wartości wyjściowej, wartości HbA₁c podczas przesiewu (<9,0% lub ≥ w 9,0%) i zależności wartości wyjściowej od wizyty określanych jako czynniki stałe przy zastosowaniu nieustrukturyzowanej macierzyz kowariancji.
bᵉ
y Wchłanianie eksenatzydu wynika z formulacji eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu powodującej c przedłużenie zg uowdanliineiania eksenatydu. Po przeniknięciu do krwioobiegu, eksenatyd jest dystrybuowany n i wydalany ze znanymi właściwościami farmakokinetycznymi (jak opisano w tym punkcie).
z
Wchłanianiee ᶜ
l Podczas podawania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg raz na tydzień, średnie t stężenie eksenatydu przekroczyło minimalne efektywne stężenie (~ 50 pg/ml) po 2 tygodniach, śreudnᵏie stężenie eksenatydu w osoczu zwiększało się stopniowo przez ponad 6 do 7 tygodni.
ᵃᵂ rezultacie, stężenie eksenatydu około 151-265 pg/ml utrzymywało się, co wskazywało na oᵈ
osiągnięcie stanu stacjonarnego. Stężenie eksenatydu w stanie stacjonarnym utrzymywało się podczas Pʳtygodniowej przerwy pomiędzy podaniem dawek, z minimalnym odchyleniem od średniego stężenia terapeutycznego.
Dystrybucja
Średnia pozorna objętość dystrybucji eksenatydu po podskórnym podaniu jednorazowej dawki wynosi 28 l.
u Biotransformacja i wydalanie t o W badaniach nieklinicznych wykazano, że eksenatyd wydalany jest głównie w wyniku filtracji r kłębkowej, a następnie rozkładu proteolitycznego. W badaniach klinicznych średni pozorny klirenbs eksenatydu wynosił 9 l/h. Takie właściwości farmakokinetyczne eksenatydu nie są zależne od doawki. Około 10 tygodni po zaprzestaniu stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, średnie stężenie eksenatydu w osoczu spadło poniżej minimalnego wykrywalnego stężenia. dᵒ e Szczególne populacje i n Osoby z zaburzeniami czynności nerek
eₘᵢ
Analiza farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących eksenatyd z o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg wskazuje, że u pacjentów z umiarkowcⱼaᵢny (N=10) z i łagodnymi (N=56) zaburzeniami czynności nerek możliwy jest wzrost ekspozyc systemowej s o około 74% i 23% (przewidywana mediana w każdej z grup) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (N=84). ᵘ oᵖ
Osoby z niewydolnością wątroby d
Nie badano farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Eksenatyd jest wydalany głównie przez nerki, dlatego nie należy oczekiwać, by zaburzenia czynnonścᵃi wątroby miały wpływ na stężenie eksenatydu we krwi.
a i Płeć, rasa i masa ciała
e Płeć, rasa i masa ciała pacjentów nie wpływają w istotnyl kⁿlinicznie sposób na farmakokinetykę eksenatydu.
wᵒ
z Osoby w podeszłym wieku
o Dane dotyczące stosowania u osób w podeszłypm wieku są ograniczone, ale wskazują, że nie ma znaczących zmian w ekspozycji na eksenatyd wraz ze wzrostem wieku do około 75 lat.
farmakokinetykoę eksenatydu
W badaniach oceniających eᵍ o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z cukrzycą typu 2, podawanie eksenatnydu (10 µg) spowodowało średnie zwiększenie pola pod krzywą ż AUC eksenatydu o 36% u 15 pacjentów w podeszłym wieku od 75 do 85 lat, w porównaniu a z 15 pacjentami w wieku od 45 do 65 lat. Prawdopodobnie jest to związane ze zmniejszoną czynnością w nerek w starszej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).
z Dzieci i młodzież
b Analiza farmakokinetyki poᵉpulacyjnej u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych z niskim y mianem ADA i cukrzycą typu 2 wykazała, że podawanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu z (2 mg) skutkowałoc ekspozycją podobną do ekspozycji obserwowanej u osób dorosłych.
nⁱ
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
czne
e Dane nieklinic pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących l bezpieczeństwa, badań toksyczności po wielokrotnym podaniu lub genotoksyczności, przeprowadzone zastoksoᵗwaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu lub eksenatydu o przedłużonym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
ᶻuwdalᵘnianiu,
o Po podaniu długo działających agonistów receptora GLP-1 u szczurów i myszy obserwowano guzy Pʳtarczycy. W 2-letnim badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach, którym podawano eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu obserwowano zwiększoną zapadalność na gruczolaka z komórek C i raka z komórek C po zastosowaniu dawek stanowiących ≥2-krotność ekspozycji układowej u ludzi, na podstawie AUC. Znaczenie kliniczne tych wyników jest obecnie nieznane.
Wyniki badań z zastosowaniem eksenatydu u zwierząt nie wskazują na bezpośrednie szkodliwe działanie na płodność. Podawanie dużych dawek eksenatydu wpływało na tworzenie układu szkieletowego oraz powodowało zahamowanie wzrostu płodu oraz potomstwa.
u oᵗ
6. DANE FARMACEUTYCZNE ʳ oᵇ 6.1 Wykaz substancji pomocniczych
dᵒ
Proszek
e poli (D,L-laktydo-ko-glikolid)
ⁱ
sacharoza
eⁿ
z Rozpuszczalnik c z karmeloza sodowa
sodu chlorek
uˢ
polisorbat 20
sodu diwodorofosforan, jednowodny ᵖ disodu fosforan, siedmiowodny dᵒ woda do wstrzykiwań nᵃ
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
a ⁱ
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano eⁿ
badań dotyczących zgodności. l
wᵒ
6.3 Okres ważności
ᶻ 3 lata pᵒ
o Po uzyskaniu zawiesiny
g Zawiesinę należy wstrzyknąć natychmiast po wymieszaniu proszku i rozpuszczalnika.
nᵉ
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
w Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Nie zamrażać.
eᶻ
b Przed pierwszym użyciem zestaw można przechowywać do 4 tygodni w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w orygyinalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
z ₖₜ
W celu uzyskania informacji na temat warunków przechowywania po wymieszaniu produktu c leczniczego, patrzi pun 6.3
Rodzaj n
z 6.5 i zawartość opakowania
eᶜ
l Proszek w 3 ml fiolce ze szkła typu I zamkniętej gumowym korkiem (z chlorobutylu), aluminiowym t i plastykowym wieczkiem.
uᵏ
k(zadpslem
Rozpuszczalnik w fabrycznie napełnionej strzykawce 1,5 ml ze szkła typu I z gumowym, korkiem o bromobutylu) i gumowym tłokiem.
Pʳ
Każdy jednodawkowy zestaw zawiera jedną fiolkę z 2 mg eksenatydu, jedną fabrycznie napełnioną strzykawkę z 0,65 ml rozpuszczalnika, jeden łącznik fiolki i 2 igły do wstrzykiwań (jedna zapasowa).
Opakowanie zawierające 4 jednodawkowe zestawy i opakowanie zbiorcze zawierające
12 (3 opakowania po 4) zestawów jednodawkowych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
r
Należy przekazać pacjentowi instrukcje dotyczące bezpiecznego usuwania strzykawki oᵇ z przymocowaną igłą po każdym wstrzyknięciu. Pacjent nie musi zachowywać jakiejkolwiek części jednorazowego zestawu. dᵒ e Należy obejrzeć rozpuszczalnik przed użyciem. Rozpuszczalnika można użyć tylko wteidy, gdy jest n przezroczysty i nie zawiera cząstek stałych. Po sporządzeniu zawiesiny, mieszaninę można użyć tylko e wtedy, gdy jest barwy białej lub białawej i ma mleczny wygląd.
z c z Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu należy wystrzyknąć natychmiast po sporządzeniu zawiesiny proszku w rozpuszczalniku.
uˢ
p Nie wolno używać eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, który uległ zamrożeniu.
dᵒ
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. nᵃ a n 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY PⁱOZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE e DO OBROTU
oˡ
w AstraZeneca AB
z SE-151 85 Södertälje
Szwecja pᵒ
gᵒ
8. Numer pozwolenia
ż EU/1/11/696/001-002
wᵃ
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
bᵉ
Data wydania pierwszyego pozwolenia: 17 czerwca 2011 z Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lutego 2016 c i n z 10. DATA ZcATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU e CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO l kᵗ
Lekóuw informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Szczegółowa
oᵈ
Pʳ