Byfavo

Każda fiolka zawiera remimazolamu benzenosulfonian w ilości odpowiadającej 20 mg remimazolamu. Po rekonstytucji każdy mililitr zawiera 2,5 mg remimazolamu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 79,13 mg dekstranu 40 do wstrzykiwań.

Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek o barwie białej lub białawej.

Remimazolam jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w ramach sedacji zabiegowej.

Remimazolam może być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny doświadczony w podawaniu produktów o działaniu sedacyjnym. Pacjenta powinien przez cały czas monitorować inny członek fachowego personelu medycznego, który jest niezaangażowany w przeprowadzenie zabiegu i którego jedynym zadaniem jest obserwacja pacjenta. Osoba ta musi być wyszkolona w zakresie wykrywania i postępowania w przypadku niedrożności dróg oddechowych, hipowentylacji i bezdechu, w tym w utrzymywaniu drożności dróg oddechowych, wentylacji wspomaganej i resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Czynność oddechową i pracę serca pacjenta należy stale monitorować. Produkty lecznicze do resuscytacji oraz sprzęt do udrożnienia dróg oddechowych i wentylacji z użyciem worka, zastawki lub maski, dostosowany do wieku i masy ciała pacjenta muszą być natychmiast dostępne. Produkt leczniczy odwracający działanie benzodiazepin (flumazenil) musi być natychmiast dostępny do użycia.

Dawkowanie

Dawkowanie remimazolamu należy dostosowywać indywidualnie aż do osiągnięcia skutecznej dawki zapewniającej odpowiedni poziom sedacji przy minimum działań niepożądanych (patrz Tabela 1). Możliwe jest podawanie dodatkowych dawek w razie potrzeby wywołania lub utrzymania odpowiedniego poziomu sedacji. Przed podaniem dodatkowej dawki należy odczekać co najmniej 2 minuty, aby właściwie ocenić działanie sedacyjne. Jeśli podanie 5 dawek remimazolamu w ciągu 15 minut nie wystarczy do osiągnięcia właściwego poziomu sedacji, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego produktu leczniczego o działaniu sedacyjnym. Remimazolam zapewnia szybki efekt sedacyjny i szybkie wybudzenie. W badaniach klinicznych szczyt działania sedacyjnego następował 3-3,5 minuty po początkowym bolusie, a pacjenci odzyskiwali pełną przytomność po 12-14 minutach od ostatniej dawki remimazolamu.

Jednoczesne podawanie opioidowych produktów leczniczych wzmaga efekt sedacyjny remimazolamu i hamuje odpowiedź oddechową na stymulację dwutlenkiem węgla (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Tabela 1: Wytyczne dotyczące dawkowania u dorosłych*

	Dorośli w wieku <65 lat	Osoby starsze w wieku ≥65 lat i (lub) w grupie III–IV według klasyfikacji ASA-PS# i (lub) o masie ciała <50 kg
Sedacja zabiegowa z opioidem**	Indukcja Podać opioid* Odczekać 1–2 min Dawka początkowa: Wstrzyknięcie: 5 mg (2 ml) w ciągu 1 min Odczekać 2 min Utrzymanie/dostosowanie Wstrzyknięcie: 2,5 mg (1 ml) w ciągu 15 s Maksymalna dawka całkowita podana w badaniach klinicznych wynosiła 33 mg	Indukcja Podać opioid* Odczekać 1–2 min Dawka początkowa: Wstrzyknięcie: 2,5–5 mg (1–2 ml) w ciągu 1 min Odczekać 2 min Utrzymanie/dostosowanie Wstrzyknięcie: 1,25–2,5 mg (0,5–1 ml) w ciągu 15 s Maksymalna dawka całkowita podana w badaniach klinicznych wynosiła 17,5 mg
Sedacja zabiegowa bez opioidu	Indukcja Wstrzyknięcie: 7 mg (2,8 ml) w ciągu 1 min Odczekać 2 min Utrzymanie/dostosowanie Wstrzyknięcie: 2,5 mg (1 ml) w ciągu 15 s Maksymalna dawka całkowita podana w badaniach klinicznych wynosiła 33 mg	Indukcja Wstrzyknięcie: 2,5–5 mg (1–2 ml) w ciągu 1 min Odczekać 2 min Utrzymanie/dostosowanie Wstrzyknięcie: 1,25–2,5 mg (0,5–1 ml) w ciągu 15 s Maksymalna dawka całkowita podana w badaniach klinicznych wynosiła 17,5 mg

• W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie opioidy, produkty działające hamująco na OUN, alkohol lub benzodiazepiny — patrz punkt 4.4. ** Na przykład 50 µg fentanylu lub odpowiednio zredukowana dawka dla pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych. Informacje na temat dawek fentanylu podawanych w badaniach klinicznych — patrz punkt 5.1. # Klasyfikacja stanu ogólnego według American Society of Anesthesiologists (ASA-PS).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku, pacjenci w grupie III–IV według klasyfikacji Statusu Fizycznego Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologicznego (ASA-PS) i pacjenci o masie ciała <50 kg Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS mogą być podatniejsi na działanie produktów leczniczych wykazujących działanie sedacyjne. Przed podaniem remimazolamu szczególne znaczenie ma zatem uważna ocena stanu ogólnego pacjentów w wieku ≥65 lat i (lub) należących do grupy III–IV według ASA-PS, zwłaszcza tych o niskiej masie ciała (<50 kg), aby podjąć właściwą decyzję dotyczącą indywidualnego dostosowania dawki u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek dowolnego stopnia (w tym u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego [GFR] <15 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby Enzym metabolizujący remimazolam (karboksyloesteraza 1 [CES-1]) występuje przede wszystkim w wątrobie, a kolejne stadia zaburzeń czynności wątroby wpływają na klirens remimazolamu (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (5 i 6 punktów w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (od 10 do 15 punktów w skali Childa-Pugha; dane na podstawie zaledwie 3 pacjentów w badaniach klinicznych) efekt kliniczny może być silniejszy i dłużej trwający niż u zdrowych osób. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u tych pacjentów, ale należy zwrócić szczególną uwagę na rozłożenie w czasie kolejnych dawek i zachować ostrożność, zwiększając dawkę remimazolamu aż do osiągnięcia efektu (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remimazolamu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do ˂18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podania

Podanie dożylne. Przed użyciem remimazolamu należy go poddać rekonstytucji w roztworze chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem oraz podawania z innymi płynami — patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niestabilna miastenia.

Działania niepożądane o podłożu krążeniowo-oddechowym

W związku ze stosowaniem remimazolamu zgłaszano działania niepożądane o podłożu krążeniowo oddechowym, w tym depresję oddechową, bradykardię i niedociśnienie tętnicze. Podawanie remimazolamu może wiązać się z przejściowym wzrostem częstości akcji serca (od 10 do 20 uderzeń na minutę), który pojawia się już 30 sekund po rozpoczęciu dawkowania (co odpowiada osiągnięciu maksymalnego stężenia remimazolamu) i ustępuje w ciągu około 30 minut po zakończeniu podawania. Temu wzrostowi częstości akcji serca towarzyszy spadek ciśnienia tętniczego, co może zaburzać korekcję odstępu QT względem rytmu serca i przekładać się na niewielkie wydłużenie QTcF w pierwszych kilku minutach po podaniu. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), pacjentów z zaburzeniami czynności oddechowej lub czynności serca oraz pacjentów o gorszym ogólnym stanie zdrowia (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie opioidów

Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać głęboką sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów stosujących opioidy od dłuższego czasu; nie należy oczekiwać, że działanie to ulegnie złagodzeniu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) produktów działających hamująco na OUN

Należy unikać jednoczesnego stosowania remimazolamu z alkoholem lub produktami działającymi hamująco na OUN. Nie należy spożywać alkoholu na 24 godziny przed podaniem remimazolamu. Takie jednoczesne stosowanie może nasilić kliniczne działanie remimazolamu, w tym prowadzić do silnej sedacji lub istotnej klinicznie depresji oddechowej (patrz punkt 4.5).

Przewlekłe stosowanie produktów działających hamująco na OUN

Pacjenci otrzymujący przewlekłe leczenie benzodiazepinami (np. w terapii bezsenności lub zaburzeń lękowych) mogą wykształcić tolerancję na sedacyjne działanie remimazolamu. Może być wówczas konieczna większa łączna dawka remimazolamu, aby osiągnąć odpowiedni poziom sedacji. Zaleca się przestrzeganie schematu dostosowania dawki opisanego w punkcie 4.2 i jej zwiększanie w zależności od odpowiedzi pacjenta aż do uzyskania pożądanej głębokości sedacji (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie

Remimazolam powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, doświadczony w podawaniu produktów wykazujących działanie sedacyjne i niezaangażowany w przeprowadzenie zabiegu, w warunkach pełnej dostępności sprzętu monitorującego i wspomagającego czynność oddechową oraz krążenie. Personel odpowiedzialny za podanie leku musi być odpowiednio wyszkolony w zakresie rozpoznawania spodziewanych działań niepożądanych i postępowania w przypadku ich wystąpienia, w tym w zakresie resuscytacji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy uważnie monitorować w trakcie zabiegu i po nim pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. Lekarz powinien także mieć na uwadze typowy czas, który jest potrzebny na ustąpienie działania remimazolamu i stosowanych jednocześnie opioidów, stwierdzony w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) i mogący się różnić w zależności od pacjenta. Pacjentów należy uważnie monitorować, dopóki fachowy personel medyczny nie uzna, że odzyskali oni sprawność w wystarczającym stopniu.

Amnezja

Remimazolam może wywoływać amnezję następczą. Przedłużająca się amnezja może stwarzać problemy u pacjentów ambulatoryjnych, którzy mają zostać wypisani po zabiegu. Po otrzymaniu remimazolamu pacjenci powinni zostać zbadani i wypisani ze szpitala lub gabinetu lekarskiego przez swojego lekarza z odpowiednimi zaleceniami oraz wsparciem.

Zaburzenia czynności wątroby

Działanie kliniczne może być silniejsze i dłuższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z uwagi na zmniejszenie klirensu (patrz punkt 5.2). Należy zwrócić szczególną uwagę na rozłożenie w czasie podania kolejnych dawek (patrz punkt 4.2). Tacy pacjenci mogą być podatniejsi na depresję oddechową (patrz punkt 4.8).

Miastenia

Należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu remimazolamu pacjentowi z miastenią (patrz punkt 4.3).

Nadużywanie produktów odurzających i uzależnienie fizyczne

Stosowanie remimazolamu może prowadzić do jego nadużywania i fizycznego uzależnienia się od niego. Należy to wziąć pod uwagę, przepisując lub podając remimazolam, jeśli istnieje obawa co do zwiększonego ryzyka niewłaściwego stosowania lub nadużywania.

Substancje pomocnicze

Dekstran Produkt leczniczy zawiera 79,13 mg dekstranu 40 do wstrzykiwań w każdej fiolce. Dekstrany mogą u niektórych pacjentów wywoływać reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne.

Interakcje farmakokinetyczne

Remimazolam jest metabolizowany przez CES typu 1A. Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Dane pochodzące z badań in vitro podsumowano w punkcie 5.2.

Interakcje farmakodynamiczne

Nasilona sedacja przy zastosowaniu produktów działających hamująco na OUN i opioidów Jednoczesne podawanie remimazolamu z opioidami i produktami działającymi hamująco na OUN, w tym z alkoholem, może doprowadzić do nasilenia sedacji i do depresji krążeniowo-oddechowej. Można tu wymienić pochodne opioidów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub stosowane w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny (stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne), barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze leki przeciwhistaminowe będące antagonistami receptora H1 oraz działające ośrodkowo przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze.

Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać głęboką sedację i depresję oddechową. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania depresji oddechowej i głębokości sedacji (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Na 24 godziny przed podaniem remimazolamu nie należy spożywać alkoholu, ponieważ może on znacznie nasilić działanie sedacyjne remimazolamu (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak jest danych lub istnieją ograniczone dane (dotyczące mniej niż 300 ciąż) odnośnie do stosowania remimazolamu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania pod względem toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania produktu Byfavo w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) są wydalane do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie remimazolamu i CNS7054 do mleka (szczegóły — patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt, dlatego nie zaleca się stosowania remimazolamu u matek karmiących. W przypadku konieczności zastosowania remimazolamu zaleca się przerwanie karmienia na 24 godziny po podaniu.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu remimazolamu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na zachowania reprodukcyjne ani płodność po podaniu remimazolamu (patrz punkt 5.3).

Remimazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podaniem remimazolamu pacjenta należy ostrzec, aby nie prowadził pojazdu ani nie obsługiwał maszyn do momentu całkowitego ustąpienia działania leku. Decyzję, kiedy pacjent może zostać wypisany do domu lub powrócić do normalnych czynności, powinien podejmować lekarz na podstawie danych dotyczących czasu ustąpienia działania leku, pochodzących z kluczowych badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Przy wypisie do domu pacjent powinien otrzymać odpowiednie zalecenia i wsparcie (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane u pacjentów otrzymujących remimazolam dożylnie to niedociśnienie tętnicze (37,2%), depresja oddechowa (13,1%) i bradykardia (6,8%). Należy przedsięwziąć środki bezpieczeństwa, aby móc odpowiednio zareagować w razie wystąpienia tych działań niepożądanych w praktyce klinicznej (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane związane z dożylnym podawaniem remimazolamu obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych w ramach sedacji zabiegowej oraz po wprowadzeniu leku do obrotu wymieniono w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów narządów MedDRA i częstością występowania. W ramach każdej kategorii częstości działania niepożądane są uporządkowane według stopnia ciężkości. Przyjęto następujące kategorie częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10,000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Zaburzenia układu odpornościowego nieznana	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego często często niezbyt często	ból głowy zawroty głowy senność
Zaburzenia serca często	bradykardia1*
Zaburzenia naczyniowe bardzo często	niedociśnienie tętnicze2*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia bardzo często niezbyt często	depresja oddechowa3* czkawka
Zaburzenia żołądka i jelit często często	nudności wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania niezbyt często niezbyt często	dreszcze uczucie zimna

1 Bradykardia obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: bradykardia, bradykardia zatokowa i obniżenie częstości

akcji serca.

2 Niedociśnienie tętnicze obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie

rozkurczowe, spadek ciśnienia krwi, spadek skurczowego ciśnienia krwi oraz spadek rozkurczowego ciśnienia krwi

3 Depresja oddechowa obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: hipoksja, obniżenie częstości oddechów, kwasica

oddechowa, spowolnienie oddechu (bradypnoe), duszność, zmniejszenie saturacji tlenem, nieprawidłowy szmer oddechowy, spłycenie oddechu (hypopnoe), depresja oddechowa i niewydolność oddechowa.

• Patrz opis wybranych działań niepożądanych.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Zgłaszane działania niepożądane: niedociśnienie tętnicze, depresja oddechowa i bradykardia to terminy zbiorcze obejmujące grupę zdarzeń (patrz przypisy od 1 do 3 pod Tabelą 2); częstość występowania tych zdarzeń zgłoszonych u co najmniej 1% pacjentów, którzy otrzymywali remimazolam, jest przedstawiona w Tabeli 3 poniżej według stopnia ciężkości:

Tabela 3: Wybrane działania niepożądane

Działanie niepożądane Użyty termin	Łagodne	Umiarkowane	Ciężkie
Bradykardia
Bradykardia	6,0%	0,1%	0,4%
Niedociśnienie tętnicze
Niedociśnienie tętnicze	30,1%	1,1%	0,1%
Niedociśnienie rozkurczowe	8,7%	0	0
Depresja oddechowa
Hipoksja	8,0%	0,9%	0,3%
Obniżenie częstości oddechów	1,5%	0,4%	0

Inne specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku lub pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS W kontrolowanych badaniach dotyczących sedacji zabiegowej pacjenci w wieku ≥65 lat częściej niż ci w wieku poniżej 65 lat doświadczali zdarzeń określanych zbiorczymi terminami niedociśnienie tętnicze (47,0% w porównaniu z 33,3%) i depresja oddechowa (22,8% w porównaniu z 9,0%). Pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS również częściej wykazywali niedociśnienie tętnicze (43,6% w porównaniu z 35,6%) i depresję oddechową (17,6% w porównaniu z 11,8%) niż osoby w grupie I–II według ASA-PS. Podeszły wiek i wyższa grupa według ASA-PS nie wiązały się z wyższą częstością bradykardii. Patrz też punkty 4.2 i 4.4.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Depresję oddechową (hipoksję/zmniejszenie saturacji tlenem) stwierdzono u 2 z 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u 1 z 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby biorących udział w badaniu dedykowanym ocenie remimazolam w niewydolności wątroby. Patrz też punkt 4.2.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy

Objawy przedawkowania remimazolamu mają zazwyczaj postać nasilenia jego działania farmakologicznego i może im towarzyszyć jeden lub więcej spośród następujących objawów przedmiotowych i podmiotowych: zawroty głowy, splątanie, senność, zaburzenia ostrości wzroku lub oczopląs, pobudzenie, osłabienie, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, depresja oddechowa i śpiączka.

Postępowanie w przypadkach przedawkowania

Parametry życiowe pacjenta należy monitorować i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od stanu klinicznego pacjenta, w tym zapewnić drożność dróg oddechowych, odpowiednią wentylację i założyć odpowiedni dostęp dożylny. W szczególności pacjenci mogą wymagać leczenia objawowego dotyczącego działań niepożądanych ze strony układu krążeniowo-oddechowego lub OUN. Flumazenil, swoisty antagonista receptora benzodiazepinowego, jest wskazany do podawania w celu całkowitego lub częściowego odwrócenia działania sedacyjnego benzodiazepin i może być stosowany w przypadku stwierdzenia lub podejrzenia przedawkowania remimazolamu. Flumazenil stanowi lek wspomagający i nie zastępuje odpowiedniego postępowania w przypadku przedawkowania benzodiazepin. Flumazenil znosi jedynie działanie benzodiazepin, ale nie innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych, np. opioidów. Przez odpowiedni czas po podaniu flumazenilu pacjentów należy monitorować pod kątem nawrotu sedacji, depresji oddechowej i innych resztkowych działań benzodiazepin. Ponieważ jednak okres półtrwania flumazenilu w fazie eliminacji jest podobny jak w przypadku remimazolamu, ryzyko nawrotu sedacji po podaniu flumazenilu jest niskie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, nasenne i uspokajające, kod ATC: N05CD14.

Mechanizm działania

Remimazolam to bardzo krótko działający benzodiazepinowy lek o działaniu sedacyjnym. Działanie remimazolamu na OUN zależy od podanej dożylnie dawki oraz od ewentualnej obecności innych produktów leczniczych. Remimazolam przyłącza się z dużym powinowactwem do miejsc wiążących benzodiazepiny w receptorach kwasu γ-aminomasłowego typu A [GABAA], natomiast jego metabolit w postaci pochodnej kwasu karboksylowego (CNS7054) wykazuje około 300 razy mniejsze powinowactwo wobec tych receptorów. Remimazolam nie wykazuje wyraźnej selektywności w stosunku do podtypów receptorów GABAA.

Działanie farmakodynamiczne

Głównym działaniem farmakodynamicznym remimazolamu jest sedacja. Sedację obserwuje się już od 1 do 2 minut po podaniu, począwszy od pojedynczych dawek bolusowych wynoszących od 0,05 do 0,075 mg/kg u zdrowych młodych osób dorosłych. Indukcja łagodnej do umiarkowanej sedacji pojawia się przy stężeniach w osoczu wynoszących około 0,2 µg/ml. Utratę świadomości obserwuje się przy dawkach 0,1 mg/kg (osoby w podeszłym wieku) lub 0,2 mg/kg (zdrowe młode osoby dorosłe) i przy stężeniach w osoczu wynoszących około 0,65 µg/ml. Głębokość, czas trwania sedacji i wybudzenie zależą od dawki. Czas do osiągnięcia pełnej przytomności wynosił 10 minut dla dawki 0,075 mg/kg remimazolamu.

Remimazolam może wywoływać po podaniu amnezję następczą, dzięki której pacjenci nie pamiętają zdarzeń z przebiegu procedury. Dane z kwestionariusza Brice’a pochodzące od 743 pacjentów po podaniu remimazolamu, uzyskane 10 minut po odzyskaniu pełnej przytomności i dzień po zabiegu, wykazały, że 76% pacjentów w ogóle nie pamiętało zabiegu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność remimazolamu stwierdzono na podstawie dwóch kluczowych badań — CNS7056-006 i CNS7056-008, przeprowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów (w wieku od 18 do 95 lat) z grup I–III według ASA-PS, u których planowano odpowiednio zabieg kolonoskopii lub bronchoskopii. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania remimazolamu dodatkowo uwzględnia specjalne badanie bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z grupy III/IV według ASA-PS — badanie CNS7056-015.

CNS7056-006 i CNS7056-008 to dwa randomizowane badania kliniczne fazy III prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą za pomocą placebo i leku aktywnego oraz z udziałem dorosłych pacjentów poddanych odpowiednio zabiegowi kolonoskopii lub bronchoskopii. Przed rozpoczęciem i w trakcie zabiegu wszyscy pacjenci otrzymali fentanyl jako produkt o działaniu przeciwbólowym (50 lub 75 µg albo obniżoną dawkę w przypadku pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych oraz dawki uzupełniające 25 µg w odstępach co najmniej 5 minut w razie potrzeby, do maksymalnej dawki 200 µg). Pacjentom losowo przypisano remimazolam, midazolam podawany według zasad dawkowania przyjętych lokalnie w Stanach Zjednoczonych lub placebo z możliwością doraźnego podania midazolamu w zależności od decyzji badacza. Grupy otrzymujące remimazolam i placebo podlegały warunkom podwójnie ślepej próby, podczas gdy w grupie otrzymującej midazolam, z uwagi na odmienny schemat jego podawania, przydział leczenia był jawny. Po wstępnym podaniu fentanylu w ramach leczenia przeciwbólowego pacjenci otrzymywali pierwszą dawkę 5,0 mg (2 ml) remimazolamu lub odpowiadającego mu placebo przez 1 minutę lub 1,75 mg midazolamu przez 2 minuty (albo 1,0 mg midazolamu w przypadku pacjentów w wieku ≥60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych). W grupach remimazolamu i placebo dopuszczano podawanie dawek uzupełniających 2,5 mg (1 ml) w odstępach co najmniej 2 minut aż do osiągnięcia odpowiedniego poziomu sedacji i w razie potrzeby w celu jego utrzymania. W przypadku midazolamu dopuszczano podawanie dawek uzupełniających 1,0 mg przez 2 minuty w odstępach co 2 minuty (albo 0,5 mg w przypadku pacjentów w wieku ≥60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych) w celu uzyskania i utrzymania odpowiedniego poziomu sedacji.

Liczbę podanych dawek uzupełniających i dawki całkowite remimazolamu, doraźnego midazolamu i fentanylu przedstawia Tabela 4.

Tabela 4: Liczba dawek uzupełniających i dawki całkowite remimazolamu, doraźnego midazolamu i fentanylu w badaniach klinicznych fazy III nad remimazolamem podawanym dożylnie (populacja analizy bezpieczeństwa)

	CNS7056-006			CNS7056-008
Parametr (średnia ± odchylenie standardowe)	Remimazolam (N = 296)	Midazolam (N = 102)	Placebo (doraźny midazolam) (N = 60)	Remimazolam (N = 303)	Midazolam (N = 69)	Placebo (doraźny midazolam) (N = 59)
Liczba dawek uzupełniających leku badanego	2,2 ± 1,6	3,0 ± 1,1	5,1 ± 0,5	2,6 ± 2,0	2,8 ± 1,6	4,1 ± 0,8
Łączne dawki leku badanego [mg]	10,5 ± 4,0	3,9 ± 1,4	0	11,5 ± 5,1	3,2 ± 1,5	0
Łączne dawki doraźnego midazolamu [mg]	0,3 ± 2,1	3,2 ± 4,0	6,8 ± 4,2	1,3 ± 3,5	2,6 ± 3,0	5,9 ± 3,7
Łączne dawki fentanylu [µg]	88,9 ± 21,7	106,9 ± 32,7	121,3 ± 34,4	81,9 ± 54,3	107,0 ± 60,6	119,9 ± 80

Populację analizy bezpieczeństwa stanowią wszyscy zrandomizowani pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek ilość leku badanego.

Pierwszorzędowy punkt końcowy — pomyślny przebieg zabiegu — zdefiniowano jako spełnienie wszystkich następujących kryteriów:

• ukończenie zabiegu kolonoskopii lub bronchoskopii ORAZ
• brak zapotrzebowania na doraźny lek o działaniu sedacyjnym ORAZ
• brak zapotrzebowania na więcej niż 5 dawek leku badanego w jakimkolwiek 15-minutowym przedziale czasowym (w przypadku midazolamu: brak zapotrzebowania na więcej niż 3 dawki w jakimkolwiek 12-minutowym przedziale czasowym).

Zaobserwowano statystycznie istotne wyższe wskaźniki powodzenia dla różnicy między remimazolamem a placebo (p < 0,0001; tabele 5 i 6). Porównania między remimazolamem a midazolamem mają charakter opisowy i nie przeprowadzono oceny istotności. W specjalnym badaniu bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z grupy III/IV według ASA-PS — badaniu CNS7056-015 — uzyskano podobne wyniki; wskaźnik udanych zabiegów wyniósł 27/32 (84,4%) dla remimazolamu i 0% dla placebo.

Tabela 5: Wskaźniki udanych zabiegów w badaniach klinicznych fazy III nad remimazolamem podawanym dożylnie w przypadku czasu trwania zabiegu <30 minut (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Badanie	CNS7056-006			CNS7056-008
Grupa leczenia			Placebo (doraźny			Placebo (doraźny
	Remimazolam	Midazolam	midazolam)	Remimazolam	Midazolam	midazolam)
	(N = 297)	(N = 100)	(N = 58)	(N = 280)	(N = 69)	(N = 58)
Powodzenie zabiegu (N [%])	272 (91,6%)	26 (26,0%)	1 (1,7%)	232 (82,9%)	22 (31,9%)	2 (3,5%)
Niepowodzenie zabiegu (N [%]) Podanie doraźnego leku o działaniu sedacyjnym [N] Zbyt dużo dawek w przedziale czasowym [N] Zabieg nieukończony [N]	25 (8,4%) 9 17 7	74 (74,0%) 63 55 2	57 (98,3%) 55 42 1	48 (17,1%) 38 10 9	47 (68,1%) 37 10 5	56 (96,6%) 53 10 3

Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem obejmuje wszystkich zrandomizowanych pacjentów.

Tabela 6: Wskaźniki udanych zabiegów w badaniach klinicznych fazy III nad remimazolamem podawanym dożylnie w przypadku czasu trwania zabiegu ≥30 minut (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Badanie	CNS7056-006			CNS7056-008
Grupa leczenia			Placebo (doraźny			Placebo (doraźny
	Remimazolam	Midazolam	midazolam)	Remimazolam	Midazolam	midazolam)
	(N = 1)	(N = 3)	(N = 2)	(N = 30)	(N = 4)	(N = 5)
Powodzenie zabiegu (N [%])	0	0	0	18 (60,0%)	2 (50,0%)	1 (20,0%)
Niepowodzenie zabiegu (N [%]) Podanie doraźnego leku o działaniu sedacyjnym [N] Zbyt dużo dawek w przedziale czasowym [N] Zabieg nieukończony [N]	1 (100%) 1 1 0	3 (100,0%) 3 1 0	2 (100%) 2 2 0	12 (40,0%) 11 4 0	2 (50,0%) 2 0 0	4 (80,0%) 4 0 0

Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem obejmuje wszystkich zrandomizowanych pacjentów.

Profil pojawienia się i ustąpienia działania remimazolamu scharakteryzowano za pomocą drugorzędowych punktów końcowych dotyczących czasu do wystąpienia zdarzenia, uwzględnionych w dwóch badaniach fazy III — CNS7056-006 i CNS7056-008. Czas do rozpoczęcia zabiegu był krótszy (p < 0,01) w grupie remimazolamu w porównaniu z grupą placebo (doraźnego midazolamu)

(patrz Tabela 7). Czas do odzyskania przytomności przedstawiono w zależności od czasu trwania zabiegu (patrz Tabele 8 i 9).

Tabela 7: Czas do rozpoczęcia zabiegu w badaniach klinicznych fazy III nad remimazolamem podawanym dożylnie (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Badanie	CNS7056-006			CNS7056-008
Grupa leczenia	Remimazolam	Midazolam	Placebo (doraźny midazolam)	Remimazolam	Midazolam	Placebo (doraźny midazolam)
Liczba pacjentów podlegających analizie	296	102	60	300	68	60
Mediana (95% CI)	4,0 (–, –)	19,0 (17,0; 20,0)	19,5 (18,0; 21,0)	4,1 (4,0; 4,8)	15,5 (13,8; 16,7)	17,0 (16,0; 17,5)
Min., maks.	0; 26	3; 32	11; 36	1; 41	3; 53	4; 29

Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem obejmuje wszystkich zrandomizowanych pacjentów.

Tabela 8: Czas do odzyskania przytomności w badaniach klinicznych fazy III nad remimazolamem podawanym dożylnie w przypadku czasu trwania zabiegu <30 minut (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowamym leczeniem)

Badanie	CNS7056-006			CNS7056-008
Grupa leczenia	Remimazolam	Midazolam	Placebo (doraźny midazolam)	Remimazolam	Midazolam	Placebo (doraźny midazolam)
Czas do odzyskania pełnej przytomności1 od ostatniej dawki (minuty)
Liczba pacjentów podlegających analizie	284	97	57	268	63	54
Mediana (95% CI)	13,0 (13,0; 14,0)	23,0 (21,0; 26,0)	29,0 (24,0; 33,0)	10,3 (9,8; 12,0)	18,0 (11,0; 20,0)	17,5 (13,0; 23,0)
Min., maks.	3; 51	5; 68	9; 81	1; 92	2; 78	5; 119
Czas do gotowości do wypisu2 od ostatniej dawki (minuty)
Liczba pacjentów podlegających analizie	294	98	58	260	62	53
Mediana (95% CI)	51,0 (49,0; 54,0)	56,5 (52,0; 61,0)	60,5 (56,0; 67,0)	62,5 (60,0; 65,0)	70,0 (68,0; 87,0)	85,0 (71,0; 107,0)
Min., maks.	19; 92	17; 98	33; 122	15; 285	27; 761	40; 178
Czas do powrotu do normy3 od ostatniej dawki (godziny)
Liczba pacjentów podlegających analizie	292	95	54	230	56	46
Mediana (95% CI)	3,2 (3,0; 3,5)	5,7 (4,5; 6,9)	5,3 (3,3; 7,2)	5,4 (4,6; 6,2)	7,3 (5,2; 16,4)	8,8 (6,7; 17,0)
Min., maks.	0; 77	1; 34	1; 23	0; 46	1; 35	2; 30

Uwaga1: Pełną przytomność definiuje się jako pierwszy z trzech kolejnych pomiarów w skali MOAA/S z wynikiem 5 po rozpoczęciu podawania ostatniej dawki leku badanego lub doraźnego. Uwaga2: Gotowość do wypisu ustalano na podstawie badania chodu. Uwaga3: Datę i godzinę „powrotu do normy” w subiektywnym odczuciu pacjenta ustalała pielęgniarka biorąca udział w badaniu w rozmowie telefonicznej w dniu 4 (+3/-1 dni) po zabiegu. Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem obejmuje wszystkich zrandomizowanych pacjentów.

Tabela 9: Czas do odzyskania przytomności w badaniach klinicznych fazy III nad remimazolamem podawanym dożylnie w przypadku czasu trwania zabiegu ≥30 minut (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Badanie	CNS7056-006			CNS7056-008
Grupa leczenia	Remimazolam	Midazolam	Placebo (doraźny midazolam)	Remimazolam	Midazolam	Placebo (doraźny midazolam )
Czas do odzyskania pełnej przytomności1 od ostatniej dawki (minuty)
Liczba pacjentów podlegających analizie	1	3	2	30	4	5
Mediana (95% CI)	6,0 (nd.)	27,0 (25,0; 28,0)	22,5 (21,0; 24,0)	34,8 (16,2; 47,4)	26,1 (16,0; 42,0)	48,0 (22,0; 123,0)
Min., maks.	6; 6	25; 28	21; 24	4; 114	16; 42	22; 123
Czas do gotowości do wypisu2 od ostatniej dawki (minuty)
Liczba pacjentów podlegających analizie	1	3	2	29	4	5
Mediana (95% CI)	58,0 (nd.)	66,0 (58,0; 74,0)	60,0 (52,0; 68,0)	83,0 (72,0; 103,0)	63,5 (38,0; 98,0)	95,0 (73,0; 157,0)
Min., maks.	58; 58	58; 74	52; 68	26; 165	38; 98	73; 157
Czas do powrotu do normy3 od ostatniej dawki (godziny)
Liczba pacjentów podlegających analizie	1	3	2	19	4	3
Mediana (95% CI)	3,3 (nd.)	8,1 (7,0; 14,4)	5,2 (4,6; 5,8)	16,7 (4,7; 21,0)	2,7 (0,9; 5,1)	9,1 (3,6; 37,0)
Min., maks.	3; 3	7; 14	5; 6	3; 38	1; 5	4; 37

Uwaga1: Pełną przytomność definiuje się jako pierwszy z trzech kolejnych pomiarów w skali MOAA/S z wynikiem 5 po rozpoczęciu podawania ostatniej dawki leku badanego lub doraźnego. Uwaga2: Gotowość do wypisu ustalano na podstawie badania chodu. Uwaga3: Datę i godzinę „powrotu do normy” w subiektywnym odczuciu pacjenta ustalała pielęgniarka biorąca udział w badaniu w rozmowie telefonicznej w dniu 4 (+3/-1 dni) po zabiegu. Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem obejmuje wszystkich zrandomizowanych pacjentów. Nd.: Nie dotyczy

Bezpieczeństwo kliniczne W przypadku zabiegów trwających mniej niż 30 minut częstość występowania zdarzeń niepożądanych wynikłych w trakcie leczenia wyniosła 80,9%, 90,8% i 82,3% odpowiednio w grupie remimazolamu, midazolamu i placebo. W przypadku zabiegów trwających 30 minut lub dłużej częstość występowania zdarzeń niepożądanych wynikłych w trakcie leczenia wyniosła 87,1% w grupie remimazolamu oraz po 100% w grupach midazolamu i placebo.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Byfavo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w sedacji (stosowanie u dzieci i młodzieży — patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Remimazolam podaje się drogą dożylną.

Dystrybucja

Średni okres półtrwania w fazie dystrybucji remimazolamu (t1/2α) wynosi 0,5 do 2 min. Objętość dystrybucji (Vz) remimazolamu wynosi 0,9 l/kg. Remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) w stopniu umiarkowanym (~90%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Remimazolam jest estrem, który szybko ulega przekształceniu przez zlokalizowany głównie w wątrobie enzym CES-1 w nieaktywny farmakologicznie metabolit w postaci pochodnej kwasu karboksylowego (CNS7054). Głównym szlakiem metabolizmu remimazolamu jest konwersja do CNS7054, który następnie w niewielkim stopniu podlega dalszym przekształceniom w drodze hydroksylacji i glukuronidacji. Konwersja do CNS7054 katalizowana jest przez karboksyloesterazy wątrobowe (głównie typu 1A), bez znaczącego udziału enzymów cytochromu P-450. Badania in vitro nie wykazały, aby remimazolam albo CNS7054 hamowały aktywność izoenzymów cytochromu P-450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 i CYP2C8. Nie obserwuje się indukcji głównych indukowalnych izoenzymów P-450 (1A2, 2B6 i 3A4) u człowieka. Badania in vitro nie wykazały istotnego klinicznie wpływu inhibitorów i substratów CES na metabolizm remimazolamu. Remimazolam nie był znaczącym substratem dla panelu ludzkich transporterów leków (OATP1B1, OATP1B3, BCRP i MDR1 [= glikoproteina P]). To samo dotyczy CNS7054, który badano pod kątem transportera MRP2-4. Z kolei CNS7054 okazał się substratem dla MDR1 i BCRP. Remimazolam i CNS7054 nie wykazywały wcale albo wykazywały bardzo nieznaczne hamowanie ludzkich transporterów leków, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP i MDR1.

Eliminacja

Remimazolam wykazuje średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t ) od 7 do 11 minut. Klirens 1/2β jest wysoki (68 ± 12 l/h) i niezwiązany z masą ciała. U zdrowych osób co najmniej 80% dawki remimazolamu zostaje wydalone z moczem jako CNS7054 w ciągu 24 godzin. W moczu wykrywa się jedynie śladowe ilości (<0,1%) remimazolamu w postaci niezmienionej.

Liniowość

Stosunek dawki remimazolamu do maksymalnego stężenia remimazolamu w osoczu (Cmax) i całkowitej ekspozycji (AUC0-∞) u ochotników sugeruje zależność proporcjonalną od dawki w zakresie dawek od 0,01 do 0,5 mg/kg.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę remimazolamu podanego w ramach sedacji zabiegowej (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka remimazolamu nie była zmieniona u pacjentów z łagodną do schyłkowej niewydolnością nerek niewymagającą dializy (w tym pacjentów z GFR <15 ml/min) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby Ciężka niewydolność wątroby powodowała obniżenie klirensu, a w konsekwencji wydłużenie procesu wybudzania (patrz punkty 4.2 i 4.8).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jedno- i wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Następującego działania niepożądanego nie stwierdzono w badaniach klinicznych, ale obserwowano je u zwierząt, którym podawano we wlewie roztwór przeznaczony do dawkowania o stężeniach zbliżonych do tych stosowanych w praktyce klinicznej: Zmiany pierwotne powstałe w wyniku mechanicznego podrażnienia ściany naczynia w momencie wkłucia mogą się nasilić pod wpływem stężeń remimazolamu przekraczających od 1 do 2 mg/ml (wlew) lub przekraczających 5 mg/ml w przypadku podania w bolusie.

Reprodukcja i rozwój

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone z wykorzystaniem maksymalnej dawki tolerowanej nie wykazały wpływu na płodność żadnej z płci ani na parametry funkcji rozrodczych. W badaniach embriotoksyczności na szczurach i królikach, nawet przy największych dawkach, które wykazywały toksyczność dla matki, obserwowano jedynie marginalne działanie embriotoksyczne (zmniejszona masa płodu i nieznaczny wzrost częstości resorpcji wczesnych i całkowitych). Remimazolam i jego główny metabolit są wydalane do mleka matki u szczurów i królików. Główny, nieaktywny metabolit CNS7054 wykrywany był w osoczu osesków króliczych, niemniej nie wiadomo, czy remimazolam przedostaje się wraz z mlekiem do organizmu karmionych młodych.

6.1 Substancje pomocnicze

Dekstran 40 do wstrzykiwań Laktoza jednowodna Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) Sodu wodorotlenek (do regulacji pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Niezgodności pomiędzy produktem Byfavo a podawanymi jednocześnie roztworami mogą wywołać wytrącanie substancji i (lub) mętnienie, co z kolei może spowodować okluzję miejsca dostępu naczyniowego. Produkt Byfavo wykazuje niezgodność z roztworem Ringera z mleczanami (zwanym również złożonym roztworem mleczanu sodu lub roztworem Hartmanna), octanowym roztworem Ringera oraz wodorowęglanowym roztworem Ringera do infuzji a także innymi roztworami zasadowymi, ponieważ rozpuszczalność produktu jest niska przy pH równym 4 lub wyższym.

Nie mieszać ani nie podawać tego produktu leczniczego jednocześnie i za pomocą tego samego przewodu infuzyjnego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarte fiolki 4 lata

Stabilność po rekonstytucji

Produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu, chyba że metoda otwierania/rekonstytucji/rozcieńczania eliminuje ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za przestrzeganie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie ma specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania tego produktu leczniczego.

Należy przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji — patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i kapslem aluminiowym z niebieskim polipropylenowym wieczkiem typu flip-off.

Wielkość opakowania: 1x10 fiolek w opakowaniu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja użycia

Rekonstytucję produktu Byfavo należy przeprowadzać przed podaniem w warunkach aseptycznych. Produkt Byfavo należy rekonstytuować, dodając 8,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Roztwór po rekonstytucji jest przejrzysty, bezbarwny do bladożółtego, praktycznie wolny od widocznych cząstek stałych i zawiera 2,5 mg/ml remimazolamu. Roztwór należy wyrzucić w przypadku zaobserwowania widocznych cząstek stałych lub przebarwienia. Produkt leczniczy Byfavo jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Po otwarciu fiolki jej zawartość należy od razu zużyć (patrz punkt 6.3). Instrukcja podawania leku — patrz punkt 4.2.

Podawanie z innymi płynami

Po rekonstytucji produktu leczniczego Byfavo w roztworze chlorku sodu (0,9%) wykazano jego zgodność z: wlewem dożylnym 5% m/V roztworu glukozy, 20% m/V roztworem glukozy do infuzji, 0,45% m/V roztworem chlorku sodu i 5% m/V roztworem glukozy do infuzji, wlewem dożylnym 0,9% m/V roztworu chlorku sodu, roztworem Ringera (sodu chlorek 8,6 g/l, potasu chlorek 0,3 g/l, wapnia chlorek dwuwodny 0,33 g/l).

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25

52078 Aachen

Niemcy tel.: +800 4453 4453 e-mail: [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1505/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 marca 2021 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.