Byfavo

Każda fiolka zawiera remimazolamu benzenosulfonian w ilości odpowiadającej 50 mg remimazolamu. Po rekonstytucji każdy mililitr koncentratu zawiera 5 mg remimazolamu. Do osiągnięcia stężenia końcowego 1–2 mg wymagane jest rozcieńczenie.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 198 mg dekstranu 40 do wstrzykiwań.

Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań/infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Proszek o barwie białej lub białawej.

Remimazolam 50 mg jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów do dożylnej indukcji i utrzymania znieczulenia ogólnego.

Remimazolam może być podawany wyłącznie w szpitalach lub odpowiednio wyposażonych placówkach ambulatoryjnych przez lekarzy doświadczonych w znieczulaniu.

Czynność krążeniową i oddechową pacjenta należy stale monitorować (np. za pomocą elektrokardiografii [EKG], pulsoksymetrii). Sprzęt do udrożnienia dróg oddechowych i wentylacji i innych rodzajów resuscytacji musi być natychmiast dostępny (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dawka produktu Byfavo powinna zostać indywidualnie oparta na odpowiedzi pacjenta i zastosowanej premedykacji. W skojarzeniu z produktem Byfavo zazwyczaj podaje się dodatkowe opioidowe produkty znieczulające.

Indukcja znieczulenia

Prędkość infuzji remimazolamu należy ustawić na 6 mg/min. i odmierzać zgodnie z odpowiedzią pacjenta, dopóki oznaki kliniczne nie wskażą początku działania znieczulenia oraz, w razie potrzeby, można ją zwiększyć do 12 mg/min. Większość dorosłych pacjentów będzie wymagać podania 10–40 mg produktu Byfavo.

Utrzymanie znieczulenia

Znieczulenie utrzymuje się poprzez podawanie remimazolamu w infuzji ciągłej.

Zalecaną dawką początkową do utrzymania znieczulenia jest 1 mg/min remimazolamu w przedziale 0,1–2,5 mg/min na podstawie osądu klinicznego w celu utrzymania znieczulenia na zadowalającym poziomie.

W celu utrzymania znieczulenia w trakcie infuzji, można podać dodatkowe bolusy 6 mg w ciągu jednej minuty zgodnie z wymaganiami klinicznymi. W ciągu 60 min można podać maksymalnie trzy (3) bolusy w odstępie co najmniej 5 min.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku, pacjenci w grupie III–IV według klasyfikacji Statusu Fizycznego Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologicznego (ASA-PS) i pacjenci o masie ciała <50 kg Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS mogą być podatniejsi na działanie produktów leczniczych wykazujących działanie znieczulające. Przed podaniem remimazolamu szczególne znaczenie ma zatem uważna ocena stanu ogólnego pacjentów w wieku ≥65 lat i (lub) należących do grupy III–IV według ASA-PS, zwłaszcza tych o niskiej masie ciała (<50 kg), aby podjąć właściwą decyzję dotyczącą indywidualnego dostosowania dawki u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć podanie niższej dawki początkowej w ramach wskazanego zakresu.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek dowolnego stopnia (w tym u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego [GFR] <15 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby Enzym metabolizujący remimazolam (karboksyloesteraza 1 [CES-1]) występuje przede wszystkim w wątrobie, a kolejne stadia zaburzeń czynności wątroby wpływają na klirens remimazolamu (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (5 i 6 punktów w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (od 10 do 15 punktów w skali Childa-Pugha; dane na podstawie zaledwie 3 pacjentów w badaniach klinicznych) efekt kliniczny może być silniejszy i dłużej trwający niż u zdrowych osób. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u tych pacjentów, ale należy zwrócić szczególną uwagę na rozłożenie w czasie kolejnych dawek i zachować ostrożność, zwiększając dawkę remimazolamu aż do osiągnięcia efektu (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remimazolamu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do ˂18 lat. Dane nie są dostępne.

Inne grupy pacjentów Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remimazolamu u pacjentów poddawanych operacjom na otwartym mózgu oraz u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami poznawczymi. Dane nie są dostępne.

Sposób podania

Podanie dożylne. Przed użyciem remimazolamu należy go poddać rekonstytucji i rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem oraz podawania z innymi płynami — patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niestabilna miastenia.

Działania niepożądane o podłożu krążeniowo-oddechowym

W związku ze stosowaniem remimazolamu zgłaszano działania niepożądane o podłożu krążeniowo oddechowym, w tym depresję oddechową, bradykardię i niedociśnienie tętnicze. Podawanie remimazolamu może wiązać się z przejściowym wzrostem częstości akcji serca (od 10 do 20 uderzeń na minutę), który pojawia się już 30 sekund po rozpoczęciu dawkowania. Temu wzrostowi częstości akcji serca towarzyszy spadek ciśnienia tętniczego, co może zaburzać korekcję odstępu QT względem rytmu serca i przekładać się na niewielkie wydłużenie QTcF w pierwszych kilku minutach po podaniu. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), pacjentów z zaburzeniami czynności oddechowej lub czynności serca oraz pacjentów o gorszym ogólnym stanie zdrowia (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie opioidów

Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów stosujących opioidy od dłuższego czasu; nie należy oczekiwać, że działanie to ulegnie złagodzeniu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) produktów działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Należy unikać jednoczesnego stosowania remimazolamu z alkoholem lub produktami działającymi hamująco na OUN. Nie należy spożywać alkoholu na 24 godziny przed podaniem remimazolamu. Takie jednoczesne stosowanie może nasilić kliniczne działanie remimazolamu, w tym prowadzić do silnej sedacji lub istotnej klinicznie depresji oddechowej (patrz punkt 4.5).

Przewlekłe stosowanie produktów działających hamująco na OUN

Pacjenci otrzymujący przewlekłe leczenie benzodiazepinami (np. w terapii bezsenności lub zaburzeń lękowych) mogą wykształcić tolerancję na sedacyjne i nasenne działanie remimazolamu. Może być wówczas konieczna większa łączna dawka remimazolamu, aby osiągnąć odpowiedni poziom znieczulenia. Podobny efekt obserwuje się również w przypadku innych produktów działających hamująco na OUN. Zaleca się przestrzeganie schematu dostosowania dawki opisanego w punkcie 4.2 i jej zwiększanie w zależności od odpowiedzi pacjenta aż do uzyskania pożądanej głębokości znieczulenia (patrz punk 4.5).

Monitorowanie

Remimazolam powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, przeszkolony w podawaniu produktów wykazujących działanie znieczulające, w warunkach pełnej dostępności sprzętu monitorującego i wspomagającego czynność oddechową oraz krążenie. Personel odpowiedzialny za podanie leku musi być odpowiednio wyszkolony w zakresie rozpoznawania spodziewanych działań niepożądanych i postępowania w przypadku ich wystąpienia, w tym w zakresie resuscytacji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.2). Lekarz powinien także mieć na uwadze typowy czas, który jest potrzebny na ustąpienie działania remimazolamu i stosowanych jednocześnie opioidów, stwierdzony w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) i mogący się różnić w zależności od pacjenta. Pacjentów należy uważnie monitorować, dopóki fachowy personel medyczny nie uzna, że odzyskali oni sprawność w wystarczającym stopniu.

Amnezja

Remimazolam może wywoływać amnezję następczą. Przedłużająca się amnezja może stwarzać problemy u pacjentów ambulatoryjnych, którzy mają zostać wypisani po zabiegu. Po otrzymaniu remimazolamu pacjenci powinni zostać zbadani i wypisani ze szpitala lub gabinetu lekarskiego przez swojego lekarza z odpowiednimi zaleceniami oraz wsparciem.

Zaburzenia czynności wątroby

Działanie kliniczne może być silniejsze i dłuższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z uwagi na zmniejszenie klirensu (patrz punkt 5.2). Tacy pacjenci mogą być podatniejsi na depresję oddechową (patrz punkt 4.8).

Miastenia

Należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu remimazolamu pacjentowi z miastenią (patrz punkt 4.3).

Nadużywanie produktów odurzających i uzależnienie fizyczne

Stosowanie remimazolamu może prowadzić do jego nadużywania i fizycznego uzależnienia się od niego. Należy to wziąć pod uwagę, przepisując lub podając remimazolam, jeśli istnieje obawa co do zwiększonego ryzyka niewłaściwego stosowania lub nadużywania.

Majaczenie

Pooperacyjne majaczenie i powiązane zdarzenia neuropsychiatryczne występują ze zgłaszaną częstością od 4 do 53,3% według różnych opublikowanych badań z zastosowaniem produktów sedacyjnych i znieczulających stosowanych podczas operacji lub do głębokiej sedacji w intensywnej opiece medycznej. Czynniki ryzyka obejmują między innymi podeszły wiek, występujące wcześniej zaburzenia poznawcze, długość i głębokość znieczulenia lub sedacji, zastosowanie wyższych dawek dłużej działających benzodiazepin, zaburzenia metaboliczme, takie jak cukrzyca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej, niedotlenienie, hiperkapnia, niedociśnienie lub zakażenia. Mimo iż nie jest jasne, czy remimazolam może sam wywoływać pooperacyjne majaczenie lub przyczyniać się do jego wystąpienia, należy zastosować najniższą skuteczną dawkę. W przypadku wystąpienia pooperacyjnego majaczenia, oprócz zastosowania odpowiedniego leczenia samego majaczenia, należy odpowiednio leczyć wszystkie występujące czynniki ryzyka. Pacjentów nie należy zwalniać przed pełnym powrotem funkcji poznawczych ze względu na potencjalne ryzyko związane na przykład z wypadkami.

Reakcje paradoksalne

Przy stosowaniu benzodiazepin zgłaszano reakcje paradoskalne takie jak pobudzenie, mimowolne ruchy (w tym drgawki toniczno-kloniczne lub drżenie mięśni), hiperaktywność, wrogość, reakcje złości, agresja, pobudzenie napadowe i ataki. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych reakcji była większa u pacjentów w podeszłym wieku, przy zastosowaniu wysokich dawek i (lub) w przypadku szybkiego podania wstrzyknięcia.

Przedłużone działanie produktu leczniczego

Przedłużone działanie remimazolamu (sedacja, czas do powrotu orientacji) obserwowano po operacji u niektórych pacjentów po zakończeniu podawania ramimazolamu. Występowało to częściej u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat), u pacjentów w grupie III-IV według klasyfikacji ASA oraz u pacjentów otrzymujących wyższe dawki remimazolamu w ciągu ostatniej godziny znieczulenia (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 198 mg dekstranu 40 do wstrzykiwań w każdej fiolce 50 mg. Dekstrany mogą u niektórych pacjentów wywoływać reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne.

Interakcje farmakokinetyczne

Remimazolam jest metabolizowany przez CES typu 1A. Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Dane pochodzące z badań in vitro podsumowano w punkcie 5.2.

Interakcje farmakodynamiczne

Nasilona sedacja przy zastosowaniu produktów działających hamująco na OUN i opioidów Jednoczesne podawanie remimazolamu z opioidami i produktami działającymi hamująco na OUN, w tym z alkoholem, może doprowadzić do nasilenia sedacji i do depresji krążeniowo-oddechowej. Można tu wymienić pochodne opioidów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub stosowane w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny (stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne), barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze leki przeciwhistaminowe będące antagonistami receptora H1 oraz działające ośrodkowo przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze.

Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać głęboką sedację i depresję oddechową. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania depresji oddechowej i głębokości sedacji/zniezulenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Na 24 godziny przed podaniem remimazolamu nie należy spożywać alkoholu, ponieważ może on znacznie nasilić działanie sedacyjne remimazolamu (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak jest danych lub istnieją ograniczone dane (dotyczące mniej niż 300 ciąż) odnośnie do stosowania remimazolamu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania pod względem toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania produktu Byfavo w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) są wydalane do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie remimazolamu i CNS7054 do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt, dlatego nie zaleca się stosowania remimazolamu u matek karmiących. W przypadku konieczności zastosowania remimazolamu zaleca się przerwanie karmienia na 24 godziny po zakończeniu podawania.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu remimazolamu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na zachowania reprodukcyjne ani płodność po podaniu remimazolamu (patrz punkt 5.3).

Remimazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podaniem remimazolamu pacjenta należy ostrzec, aby nie prowadził pojazdu ani nie obsługiwał maszyn do momentu całkowitego ustąpienia działania leku. Decyzję, kiedy pacjent może zostać wypisany do domu lub powrócić do normalnych czynności, powinien podejmować lekarz. Przy wypisie do domu pacjent powinien otrzymać odpowiednie zalecenia i wsparcie (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane u pacjentów otrzymujących remimazolam dożylnie do znieczulenia ogólnego to niedociśnienie tętnicze (51%), nudności (22,1%), wymioty (15,2%) i bradykardia (12,8%). Należy przedsięwziąć środki bezpieczeństwa, aby móc odpowiednio zareagować w razie wystąpienia niedociśnienia tętniczego i bradykardii w praktyce klinicznej (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane związane z dożylnym podawaniem remimazolamu obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych w ramach znieczulenia ogólnego wymieniono w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów narządów MedDRA i częstością występowania. W ramach każdej kategorii częstości działania niepożądane są uporządkowane według stopnia ciężkości. Przyjęto następujące kategorie częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Zaburzenia układu odpornościowego nieznana	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia psychiatryczne często	Pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego często	ból głowy zawroty głowy
Zaburzenia serca bardzo często	bradykardia1*
Zaburzenia naczyniowe bardzo często	niedociśnienie tętnicze2*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często niezbyt często	depresja oddechowa3* czkawka
Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często bardzo często niezbyt często	nudności wymioty glossoptoza
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często często niezbyt często	dreszcze przedłużone działanie leku4* hipotermia

1 Bradykardia obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: bradykardia, bradykardia zatokowa i obniżenie częstości

akcji serca.

2 Niedociśnienie tętnicze obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: niedociśnienie śródoperacyjne, niedociśnienie

pooperacyjne, spadek ciśnienia krwi, spadek średniego tętniczego ciśnienia krwi, niedociśnienie ortostatyczne oraz nietolerancja ortostatyczna.

3 Depresja oddechowa obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: hipoksja, obniżenie częstości oddechów,

duszność, zmniejszenie saturacji tlenem, spłycenie oddechu (hypopnoe), depresja oddechowa i zaburzenia oddychania.

4 Przedłużone działanie leku obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: opóźnione ustąpienie znieczulenia, senność i

przedłużone działania produktu leczniczego.

• Patrz opis wybranych działań niepożądanych

Opis wybranych działań niepożądanych.

Zgłaszane działania niepożądane: niedociśnienie tętnicze, depresja oddechowa i bradykardia to terminy zbiorcze obejmujące grupę zdarzeń (patrz przypisy od 1 do 3 pod Tabelą 1); częstość występowania tych zdarzeń zgłoszonych u co najmniej 1% pacjentów, którzy otrzymywali remimazolam, jest przedstawiona w Tabeli 2 poniżej według stopnia ciężkości:

Tabela 2: Wybrane działania niepożądane

Działanie niepożądane Użyty termin	Łagodne	Umiarkowane	Ciężkie
Bradykardia
Bradykardia	6,1%	3,7%	0,3%
Obniżenie tętna	1,2%	0,6%	0%
Niedociśnienie
Obniżenie ciśnienia krwi	18%	2,1%	0%
Niedociśnienie	14,8%	9,7%	0,6%
Obniżenie średniego ciśnienia tętniczego	3%	0,1%	0%
Niedociśnienie śródoperacyjne	2,5%	0,6%	0%
Depresja oddechowa
Zmniejszenie saturacji tlenem	3,7%	0,7%	0,3%
Hipoksja	3%	0,3%	0%

Inne specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku lub pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS

Zdarzenia sercowo-oddechowe W kontrolowanych badaniach dotyczących znieczulenia ogólnego pacjenci w wieku ≥65 lat częściej niż ci w wieku poniżej 65 lat doświadczali zdarzeń określanych zbiorczymi terminami niedociśnienie tętnicze (64,2% w porównaniu z 35,4%) i depresja oddechowa (11,6% w porównaniu z 5,8%) i bradykardia (19% w porównaniu z 4,5%). Pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS również częściej wykazywali niedociśnienie tętnicze (70,2% w porównaniu z 32,6%) i depresję oddechową (15,7% w porównaniu z 2,4%) i bradykardia (18,1% w porównaniu do 6,9%) niż osoby w grupie I–II według ASA-PS (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Przedłużona sedacja W badaniach kontrolowanych zdarzenie należące do kategorii przedłużonego działania leku występowały częściej (11% w porównaniu do 2,3%) u pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu w wieku ≥65 lat niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Przedłużone działanie leku występowało również częściej u pacjentów w grupie III–IV według ASA-PS (12,7% w porównaniu do 1,2 niż u pacjentów w grupie I-II według ASA-PS (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Depresję oddechową (hipoksję/zmniejszenie saturacji tlenem) stwierdzono u 2 z 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u 1 z 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby biorących udział w badaniu klinicznym dedykowanym ocenie remimazolam w niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy

Objawy przedawkowania remimazolamu mają zazwyczaj postać nasilenia jego działania farmakologicznego i może im towarzyszyć jeden lub więcej spośród następujących objawów przedmiotowych: niedociśnienie tętnicze, bradykardia i depresja oddechowa.

Postępowanie w przypadkach przedawkowania

Parametry życiowe pacjenta należy monitorować i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od stanu klinicznego pacjenta, w tym zapewnić drożność dróg oddechowych, odpowiednią wentylację i założyć odpowiedni dostęp dożylny. W szczególności pacjenci mogą wymagać leczenia objawowego dotyczącego działań niepożądanych ze strony układu krążeniowo-oddechowego lub OUN. Flumazenil, swoisty antagonista receptora benzodiazepinowego, jest wskazany do podawania w celu całkowitego lub częściowego odwrócenia działania sedacyjnego benzodiazepin i może być stosowany w przypadku stwierdzenia lub podejrzenia przedawkowania remimazolamu. Flumazenil stanowi lek wspomagający i nie zastępuje odpowiedniego postępowania w przypadku przedawkowania benzodiazepin. Flumazenil znosi jedynie działanie benzodiazepin, ale nie innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych, np. opioidów. Przez odpowiedni czas po podaniu flumazenilu pacjentów należy monitorować pod kątem nawrotu sedacji, depresji oddechowej i innych resztkowych działań benzodiazepin. Ponieważ jednak okres półtrwania flumazenilu w fazie eliminacji jest podobny jak w przypadku remimazolamu, ryzyko nawrotu sedacji po podaniu flumazenilu jest niskie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, nasenne i uspokajające, kod ATC: N05CD14.

Mechanizm działania

Remimazolam to bardzo krótko działający benzodiazepinowy lek o działaniu sedacyjnym/nasennym. Działanie remimazolamu na OUN zależy od podanej dożylnie dawki oraz od ewentualnej obecności innych produktów leczniczych. Remimazolam przyłącza się z dużym powinowactwem do miejsc wiążących benzodiazepiny w receptorach kwasu γ-aminomasłowego typu A [GABA ], natomiast jego A metabolit w postaci pochodnej kwasu karboksylowego (CNS7054) wykazuje około 300 razy mniejsze powinowactwo wobec tych receptorów. Remimazolam nie wykazuje wyraźnej selektywności w stosunku do podtypów receptorów GABAA.

Działanie farmakodynamiczne

Głównym działaniem farmakodynamicznym remimazolamu jest sedacja i hipnoza. Sedację obserwuje się już od 1 do 2 minut po podaniu, począwszy od pojedynczych dawek bolusowych wynoszących od 0,05 do 0,075 mg/kg u zdrowych młodych osób dorosłych. Indukcja łagodnej do umiarkowanej sedacji pojawia się przy stężeniach w osoczu wynoszących około 0,2 µg/ml. Utratę świadomości obserwuje się przy dawkach 0,1 mg/kg (osoby w podeszłym wieku) lub 0,2 mg/kg (zdrowe młode osoby dorosłe) i przy stężeniach w osoczu wynoszących około 0,65 µg/ml. Podczas podtrzymywania znieczulenia stężenia remimazolamu na ogół utrzymują się w przedziale 1 µg/ml przy jednoczesnym podaniu remifentanilu. Czas do osiągnięcia pełnej przytomności wynosił 10 minut dla dawki 0,075 mg/kg remimazolamu.

Remimazolam może wywoływać po podaniu amnezję następczą, dzięki której pacjenci nie pamiętają zdarzeń z przebiegu procedury.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność remimazolamu stwierdzono na podstawie dwóch kluczowych badań — CNS7056-022 i ONO-2745-05, przeprowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów (w wieku od 20 do 91 lat) z grup I–IV według ASA-PS, u których przeprowadzono planowe zabiegi chirurgiczne. Baza danych dla remimazolamu uwzględnia dodatkowe badania kliniczne kontrolowane propofolem (CNS7056-010 i CNS7056-011).

ONO-2745-05: było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy IIb/III prowadzonym w grupach równoległych dotyczącym remimazolamu w porównaniu z propofolem u pacjentów chirurgicznych zaklasyfikowanych do grupy I lub II według ASA poddawanych znieczuleniu ogólnemu prowadzonym w Japonii. Remimazolam podawano w dawce 6 (n=158) lub 12 mg/kg/h (n=156) w ciągłej infuzji dożylnej do utraty przytomności. Po utracie przytomności rozpoczynano podawanie ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg/h, po czym prędkość infuzji odpowiednio dostosowywano (maksymalna dopuszczalna dawka – 2 mg/kg/h) na podstawie monitorowania ogólnego stanu poszczególnych uczestników do zakończenia operacji.

CNS7056-022: było to badanie potwierdzające prowadzone w Europie w celu stwierdzenia równoważnej skuteczności i większej stabilności hemodynamicznej remimazolamu w porównaniu z propofolem w celu indukcji i utrzymania ogólnego znieczulenia podczas operacji planowej u pacjentów zaklasyfikowanych do grupy III lub IV według ASA. Pacjenci zostali losowo przypisani do grupy otrzymującej remimazolam (n=270) lub propofol (n=95). Remimazolam podawano w dawce 6 mg/min przez 3 min, a następnie 2,5 mg/min przez 7 min i 1,5 mg/min przez dodatkowych 10 min. Następnie znieczulenie ogólne utrzymywano przy prędkości infuzji 1 mg/min z korektami w zakresie 0,7–2,5 mg/min na podstawie monitorowania ogólnego stanu poszczególnych uczestników do zakończenia operacji.

Główne punkty końcowe w głównych badaniach klinicznych były następujące:

• Odsetek czasu utrzymania znieczulenia ogólnego według wskaźnika Narcotrend (NCI) ≤60 (CNS7056-022)
• Zdolność funkcjonalna produktu do znieczulenia ogólnego oceniana na podstawie 3 zmiennych: „wybudzenie lub przypomnienie śródoperacyjne”, „konieczność zastosowania sedacji ratunkowej przy zastosowaniu innych leków o działaniu sedacyjnym” i „ruch ciała” (ONO-2745-05). Główny punkt końcowy został osiągnięty w obu badaniach klinicznych (patrz Tabela 3). Wszystkie dawki remimazolamu wykazały równoważną skuteczność wobec propofolu.

Tabela 3: Główne punkty końcowe w głównych badaniach klinicznych

	CNS7056-022 ONO-2745-05
	RMZ61	PROP	RMZ62	RMZ123	PROP
Skuteczność jako produkt do znieczulenia ogólnego	-	-	100%	100%	100%
Średni czas według wskaźnika Narcotrend ≤60	95%	99%	-	-	-

Dawka indukcyjna 6 mg/min (1), 6 mg/kg/h (2) lub 12 mg/kg/h (3); RMZ; remimazolam, PROP: propofol

W badaniu CNS7056-022 stabilność hemodynamiczna oceniana jako bezwzględna lub względna wartość niedociśnienia i stosowanie leków wazopresyjnych była najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym. U pacjentów, którzy otrzymali remimazolam wystąpiło mniej zdarzeń średniego ciśnienia tętniczego (MAP) utrzymującego się 1 min poniżej 65 mmHg i mniej zdarzeń związanych z podaniem produktu wazopresyjnego.

Tabela 4: Drugorzędowe punkty końcowe w badaniu klinicznym fazy III CNS7056-022

Punkt końcowy	Remimazolam	Propofol
	N = 270	N = 95
MAP < 65 mmHg
MAP <65 mmHg od rozpoczęcia podawania BPL do 15 minut po pierwszym nacięciu skóry przez 1 minutę, Liczba zdarzeń
Średnia ± odchylenie standardowe	6,62 ± 6,604	8,55 ± 8,944
CI 95%	(5,83 do 7,41)	(6,75 do 10,4)
Mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	5 (2, 10)	6 (3, 11)
Różnica najmniejszych kwadratów powmiędzy metodami leczenia (95% CI)	1,9292 (0,2209 – 3,6375)
Stosowanie norepinefryny
Bolusy norepinefryny lub infuzja lub ciągła infuzja przez 2 minuty, Liczba zdarzeń
Średnia ± odchylenie standardowe (SDV)	14,06 ± 13,540	19,86 ± 14,560
CI 95%	(12,4 do 15,7)	(16,9 do 22,8)
Mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	12 (0, 63)	21 (0, 66)
Różnica najmniejszych kwadratów powmiędzy metodami leczenia (95% CI)	5,8009 (2,5610 – 9,0409)
MAP < 65 mmHg I/LUB stosowanie norepinefryny
Liczba zdarzeń
Średnia ± odchylenie standardowe (SDV)	20,68 ± 16,444	28,41 ± 17,468
CI 95%	(18,7 do 22,6)	(24,9 do 31,9)
Mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	21 (0, 68)	30 (0, 75)
Różnica najmniejszych kwadratów powmiędzy metodami leczenia (95% CI)	7,7301 (3,8090 – 11,651)
BPL = badany produkt leczniczy; MAP = średnie ciśnienie tętnicze

Profil pojawienia się i ustąpienia działania remimazolamu scharakteryzowano za pomocą drugorzędowych punktów końcowych ocenianych w głównych badaniach klinicznych. W każdym badaniu punkty czasowe dotyczących czasu do odzyskania przytomności były nieco dłuższe w grupach, które otrzymały ramimazolam niż w grupie, która otrzymała propofol (Tabela 5).

Tabela 5: Punkty końcowe dotyczące indukcji i odzyskania przytomności w badaniach klinicznych fazy III

Mediana czasu	CNS 7056-022		ONO-2745-05
	RMZ1	PROP4	RMZ62	RMZ123	PROP
Punkty końcowe indukcji
- Czas do utraty przytomności Pacjenci (n) 95% CI Q1; Q3 Min; Maks.	2,5 min 268 2,5 – 2,8 min 2,0; 3,3 min ND.	3 min 95 3,0 – 3,2 min 2,5; 3,7 min ND.	100,5 s 150 NA NA 24; 165 s	87,5 s 150 NA NA 30; 170 s	80 s 75 NA NA 17; 280 s
Punkty końcowe dotyczące odzyskania przytomności Czas od przerwania podawania BPL§ do
- Ekstubacji Pacjenci (n) 95% CI Q1; Q3 Min; Maks	12 min 263 11 – 13 min 8; 18 min ND.	11 min 95 10 – 12 min 8; 15 min ND.	15,5 min 150 ND. ND. 3; 104 min	18 min 150 ND. ND. 2; 58 min	12 min 75 ND. ND. 3; 42 min
- Wybudzenia# Pacjenci (n) 95% CI Q1; Q3 Min; Maks	15 min 257 13 – 17 min 9; 26 min ND.	12 min 95 10 – 13 min 8; 16 min ND.	12 min 150 ND. ND. 1; 87 min	12 min 150 ND. ND. 0; 50 min	10 min 75 ND. ND. 0; 24 min
- Orientacji## Pacjenci (n) 95% CI Q1; Q3 Min; Maks	54 min 262 47 – 61 min 31; 88 min ND.	30 min 95 27 – 33 min 22; 48 min ND.	21 min 149 ND. ND. 3; 106 min	21 min 149 ND. ND. 2; 125 min	14 min 75 ND. ND. 4; 86 min
- Zmodyfikowany wynik Alderte ≥9 Pacjenci (n) 95% CI Q1; Q3 …Min; Maks	53 min 260 44 – 58 min 30; 98 min ND.	37 min 94 28 – 45 min 21; 88 min ND.	ND.	ND.	ND.
- Opuszczenie sali operacyjnej Pacjenci (n) 95% CI Q1; Q3 Min; Max	ND	ND	25 min 150 ND. ND. 4; 144 min	25 min 150 ND. ND. 5; 125 min	16 min 75 ND. ND. 5; 87 min

Dawki indukcyjne remimazolamu (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h lub (3) 12 mg/kg/h, (4) dawka propofolu o mocy równoważnej dawce remimazolamu # ONO-2745-05: otwarcie oczu; CNS7056-022: reakcja na polecenie werbalne (MOAA/S≥4) ## ONO-2745-05: podanie daty urodzenia; CNS7056-022: orientacja dotycząca miejsca, czasu, sytuacji i osoby § Badany product leczniczy

Bezpieczeństwo kliniczne Częstość występowania zdarzeń niepożądanych wynikłych w trakcie leczenia w badaniach kontrolowanych propofolem wyniosła 90,7% odpowiednio w grupach z niską dawką indukcyjna remimazolamu, midazolamu, 83,7% w grupach z wysoką dawką indukcyjna remimazolamu i 92,5% w grupach otrzymujących propofol. W szczególności częstość występowania hemodynamicznych zdarzeń niepożądanych była niższa w grupach remimazolamu placebo porównaniu z grupami otrzymymującymi propofol (Tabela 6).

Tabela 6: Liczba pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi w postaci braku stabilności hemodynamicznej w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących propofolemu

Łączna liczba pacjentów	remimazolam	propofol
	N=671	N=226
Liczba pacjentów ze zdarzeniami Niedociśnienie n (n/N%) [95%CI]	344 (51,3%) [47,5-55,0]	150 (66,4%) [59,0-72,2]
Bradykardia n (n/N%) [95%CI]	96 (14,3%) [11,9-17,2]	50 (22,1%) [17,2-28,0]

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Byfavo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w znieczuleniu ogólnym (stosowanie u dzieci i młodzieży — patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Remimazolam podaje się drogą dożylną.

Dystrybucja

Średni okres półtrwania w fazie dystrybucji remimazolamu (t1/2α) wynosi 0,5 do 2 min. Jego objętość dystrybucji (Vt) wynosi 0,9 l/kg. Remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) w stopniu umiarkowanym (~90%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Remimazolam jest lekiem estrowym, który szybko zmienia się w farmakologicznie nieaktywny metabolit kwasu karboksylowego (CNS7054) za pomocą CES-1, który głównie mieści się w wątrobie. Głównym szlakiem metabolizmu remimazolamu jest konwersja do CNS7054, który następnie w niewielkim stopniu podlega dalszym przekształceniom w drodze hydroksylacji i glukuronidacji. Konwersja do CNS7054 katalizowana jest przez karboksyloesterazy wątrobowe (głównie typu 1A), bez znaczącego udziału enzymów cytochromu P-450. Badania in vitro nie wykazały, aby remimazolam albo CNS7054 hamowały aktywność izoenzymów cytochromu P-450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 i CYP2C8. Nie obserwuje się indukcji głównych indukowalnych izoenzymów P-450 (1A2, 2B6 i 3A4) u człowieka. Badania in vitro nie wykazały istotnego klinicznie wpływu inhibitorów i substratów CES na metabolizm remimazolamu. Remimazolam nie był znaczącym substratem dla panelu ludzkich transporterów leków (OATP1B1, OATP1B3, BCRP i MDR1 [= glikoproteina P]). To samo dotyczy CNS7054, który badano pod kątem transportera MRP2-4. Z kolei CNS7054 okazał się substratem dla MDR1 i BCRP. Remimazolam i CNS7054 nie wykazywały wcale albo wykazywały bardzo nieznaczne hamowanie ludzkich transporterów leków, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP i MDR1.

Eliminacja

Remimazolam wykazuje średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2β) od 7 do 11 minut. Symulowany okres półtrwania zależny od kontekstu po infuzji trwającej 4 h wynosi 6,6 ± 2,4 minuty. Klirens jest wysoki (68 ± 12 l/h) i niezwiązany z masą ciała. U zdrowych osób co najmniej 80% dawki remimazolamu zostaje wydalone z moczem jako CNS7054 w ciągu 24 godzin. W moczu wykrywa się jedynie śladowe ilości (<0,1%) remimazolamu w postaci niezmienionej.

Liniowość

Stosunek dawki remimazolamu do maksymalnego stężenia remimazolamu w osoczu (Cmax) i całkowitej ekspozycji (AUC0-∞) u ochotników sugeruje zależność proporcjonalną od dawki w zakresie dawek od 0,01 do 0,5 mg/kg.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę remimazolamu (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka remimazolamu nie była zmieniona u pacjentów z łagodną do schyłkowej niewydolnością nerek niewymagającą dializy (w tym pacjentów z GFR <15 ml/min) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby Ciężka niewydolność wątroby powodowała obniżenie klirensu, a w konsekwencji wydłużenie procesu wybudzania (patrz punkty 4.2 i 4.8).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jedno- i wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Następującego działania niepożądanego nie stwierdzono w badaniach klinicznych, ale obserwowano je u zwierząt, którym podawano we wlewie roztwór przeznaczony do dawkowania o stężeniach zbliżonych do tych stosowanych w praktyce klinicznej: zmiany pierwotne powstałe w wyniku mechanicznego podrażnienia ściany naczynia w momencie wkłucia mogą się nasilić pod wpływem stężeń remimazolamu przekraczających od 1 do 2 mg/ml (wlew) lub przekraczających 5 mg/ml w przypadku podania w bolusie.

Reprodukcja i rozwój

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone z wykorzystaniem maksymalnej dawki tolerowanej nie wykazały wpływu na płodność żadnej z płci ani na parametry funkcji rozrodczych. W badaniach embriotoksyczności na szczurach i królikach, nawet przy największych dawkach, które wykazywały toksyczność dla matki, obserwowano jedynie marginalne działanie embriotoksyczne (zmniejszona masa płodu i nieznaczny wzrost częstości resorpcji wczesnych i całkowitych). Remimazolam i jego główny metabolit są wydalane do mleka matki u szczurów, królików i owiec. Główny, nieaktywny metabolit CNS7054 wykrywany był w osoczu osesków króliczych. U osesków owiec doustne podanie remimazolamu w mleku spowodowało pomijalną biodostępność.

6.1 Substancje pomocnicze

Dekstran 40 do wstrzykiwań Laktoza jednowodna Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) Sodu wodorotlenek (do regulacji pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Niezgodności pomiędzy produktem Byfavo a podawanymi jednocześnie roztworami mogą wywołać wytrącanie substancji i (lub) mętnienie, co z kolei może spowodować okluzję miejsca dostępu naczyniowego. Produkt Byfavo wykazuje niezgodność z roztworem Ringera z mleczanami (zwanym również złożonym roztworem mleczanu sodu lub roztworem Hartmanna), octanowym roztworem Ringera oraz wodorowęglanowym roztworem Ringera do infuzji a także innymi roztworami zasadowymi, ponieważ rozpuszczalność produktu jest niska przy pH równym 4 lub wyższym.

Nie mieszać ani nie podawać tego produktu leczniczego jednocześnie i za pomocą tego samego przewodu infuzyjnego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarte fiolki 4 lata

Stabilność po rekonstytucji

Produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu, chyba że metoda otwierania/rekonstytucji eliminuje ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za przestrzeganie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie ma specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania tego produktu leczniczego.

Należy przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji — patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i kapslem aluminiowym z zielonym polipropylenowym wieczkiem typu flip-off.

Wielkość opakowania: 1x10 fiolek w opakowaniu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ogólne środki ostrożności

Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

Rekonstytujcę i rozcieńczenie produktu należy przeprowadzać przy zastosowaniu technik aseptycznych. Po otwarciu zawartość fiolki należy natychmiast zużyć (punkt 6.3).

Instrukcja rekonstytucji

Produkt Byfavo należy rekonstytuować, dodając 10 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) i delikatnie wymieszać okrężnymi ruchami, dopóki proszek całkowicie się nie rozpuści. Produkt Byfavo po rekonstytucji jest przejrzysty i bezbarwny do bladożółtego. Roztwór należy wyrzucić w przypadku zaobserwowania widocznych cząstek stałych lub przebarwienia.

Instrukcja rozcieńczenia

Przed podaniem odtworzony roztwór należy rozcieńczyć. Z fiolki(-ek) należy pobrać odpowiednią ilość rozcieńczonego roztworu, którą należy dodać do strzykawki lub worka infuzyjnego z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w celu uzyskania końcowego stężenia remimazolamu wynoszącego 1–2 mg/ml (Tabela 7).

Tabela 7 Instrukcje rozcieńczania

Odtworzony roztwór	Końcowe stężenie 2 mg/ml	Końcowe stężenie 1 mg/ml
5 mg/ml (50 mg odtworzone z 10 ml)	Rozcieńczyć 10 ml odtworzonego roztworu 15 ml roztworu chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań	Rozcieńczyć 10 ml odtworzonego roztworu 40 ml roztworu chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań

Instrukcja podawania leku — patrz punkt 4.2.

Podawanie z innymi płynami

Po rekonstytucji produktu leczniczego Byfavo w roztworze chlorku sodu (0,9%) wykazano jego zgodność z: wlewem dożylnym 5% m/V roztworu glukozy, 20% m/V roztworem glukozy do infuzji, 0,45% m/V roztworem chlorku sodu i 5% m/V roztworem glukozy do infuzji, wlewem dożylnym 0,9% m/V roztworu chlorku sodu, roztworem Ringera (sodu chlorek 8,6 g/l, potasu chlorek 0,3 g/l, wapnia chlorek dwuwodny 0,33 g/l).

Nie mieszać ani nie podawać tego produktu leczniczego jednocześnie i za pomocą tego samego przewodu infuzyjnego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w niniejszy punkcie.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25

52078 Aachen

Niemcy tel.: +800 4453 4453 e-mail: [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1505/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 marca 2021 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.