Podmiot odpowiedzialny: Ipsen pharma

Bylvay

Kapsułki twarde

Opakowania i refundacja

Dawka 200 mcg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 200 mcg
Opakowanie
30 kaps.	Pełna odpłatność

Dawka 400 mcg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 400 mcg
Opakowanie
30 kaps.	Pełna odpłatność

Dawka 600 mcg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 600 mcg
Opakowanie
30 kaps.	Pełna odpłatność

Dawka 1200 mcg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 1200 mcg
Opakowanie
30 kaps.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku Rano

Kapsułki można połykać w całości i popić wodą lub otworzyć i wsypać zawartość do jedzenia albo płynu.

Dorośli

Dorośli: 40 μg/kg mc. doustnie raz na dobę rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W razie niewystarczającej odpowiedzi po 3 miesiącach dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę (maks. 7200 μg na dobę).

Dzieci

Dzieci od 6. miesiąca życia: 40 μg/kg mc. doustnie raz na dobę rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków; w razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę (maks. 7200 μg na dobę). Nie stosować u dzieci poniżej 6. miesiąca życia.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu PFIC.

Dawkowanie

Zalecana dawka odewiksybatu to 40 μg/kg mc. podawane doustnie raz na dobę rano. Odewiksybat można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Tabela 1 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 40 μg/kg mc. na dobę.

Tabela 1: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 40 μg/kg mc. na dobę Masa ciała (kg) Liczba kapsułek 200 μg Liczba kapsułek 400 μg 4 do <7,5 1 lub nd. 7,5 do <12,5 2 lub 1 12,5 do <17,5 3 lub nd. 17,5 do <25,5 4 lub 2 25,5 do <35,5 6 lub 3 35,5 do <45,5 8 lub 4 45,5 do <55,5 10 lub 5 ≥55,5 12 lub 6 Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania.

Zwiększanie dawki Po rozpoczęciu leczenia odewiksybatem u niektórych pacjentów może stopniowo zmniejszać się nasilenie świądu i stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Jeśli po 3 miesiącach ciągłego leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę (patrz punkt 4.4.).

Tabela 2 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 120 μg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce dobowej równej 7 200 μg.

Tabela 2: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 120 μg/kg mc. na dobę Masa ciała (kg) Liczba kapsułek 600 μg Liczba kapsułek 1 200 μg 4 do <7,5 1 lub nd. 7,5 do <12,5 2 lub 1 12,5 do <17,5 3 lub nd. 17,5 do <25,5 4 lub 2 25,5 do <35,5 6 lub 3 35,5 do <45,5 8 lub 4 45,5 do <55,5 10 lub 5 ≥55,5 12 lub 6 Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania.

W przypadku pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 miesiącach ciągłego codziennego leczenia odewiksybatem, należy rozważyć inne leczenie.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki odewiksybatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, ale tak aby nie przekroczyć jednej dawki na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania odewiksybatu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD), którzy wymagają hemodializy (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na nieznaczne wydalanie odewiksybatu przez nerki, nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Odewiksybat nie został wystarczająco przebadany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). Ze względu na minimalne wchłanianie nie jest wymagana modyfikacja dawki, jednak u tych pacjentów może być wskazane dodatkowa kontrola w celu wykrycia działań niepożądanych, gdy podawany jest odewiksybat (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności odewiksybatu u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Bylvay jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy należy przyjmować rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

Większe kapsułki 200 μg i 600 μg należy otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu, ale można je także połykać w całości. Mniejsze kapsułki 400 μg i 1 200 μg należy połykać w całości, ale można je także otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu. W przypadku połykania kapsułek w całości pacjent powinien przyjmować je rano i popijać szklanką wody.

Podawanie w półpłynnych produktach spożywczych

W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości na półpłynny produkt spożywczy pacjent powinien:

umieścić w miseczce niewielką ilość (30 ml/2 łyżki) półpłynnego produktu spożywczego (jogurt, mus jabłkowy, owsianka, puree z banana lub marchewki, budyń czekoladowy lub kleik ryżowy). Produkt spożywczy powinien mieć temperaturę pokojową lub być schłodzony;
przytrzymując kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do miseczki. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość;
powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki;
delikatnie zmieszać łyżeczką zawartość kapsułki z półpłynnym produktem spożywczym;
przyjąć całą dawkę bezpośrednio po zmieszaniu. Mieszaniny nie wolno zostawiać na później;
po przyjęciu dawki wypić szklankę wody;
wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

Podawanie w płynach (wymaga stosowania strzykawki doustnej) W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości do płynu opiekun powinien:

trzymać kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do małego kubka. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość;
powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki;
dodać 1 łyżeczkę (5 ml) płynu odpowiedniego do wieku dziecka (na przykład mleko matki, mleko modyfikowane lub woda). Pozostawić zawartość kapsułki w płynie na około 5 minut, aby umożliwić całkowite jej zwilżenie (zawartość kapsułki nie rozpuści się);
po 5 minutach umieścić całą końcówkę strzykawki doustnej w małym kubku. Powoli pociągnąć tłok strzykawki w górę, aby pobrać do strzykawki mieszaninę płynu i zawartości kapsułki. Delikatnie nacisnąć tłok ponownie w dół, aby wycisnąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki z powrotem do małego kubka. Powtórzyć czynność 2 do 3 razy, aby zapewnić całkowite wymieszanie zawartości kapsułki z płynem (zawartość kapsułki nie rozpuści się);
pobrać całą zawartość małego kubka do strzykawki, pociągając za tłok na końcu strzykawki;
umieścić końcówkę strzykawki w przedniej części jamy ustnej dziecka, między językiem a policzkiem, a następnie delikatnie nacisnąć tłok, aby wstrzyknąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki w miejsce pomiędzy językiem a policzkiem dziecka. Nie wstrzykiwać mieszaniny płynu i zawartości kapsułki do tylnej części gardła dziecka, ponieważ może to spowodować odruch wymiotny lub zadławienie;
jeśli w małym kubku pozostaną resztki mieszaniny zawartości kapsułki i płynu, powtórzyć poprzednią czynność aż do podania całej dawki. Nie należy zostawiać mieszaniny na później;
dziecko powinno popić dawkę produktu leczniczego mlekiem matki, mlekiem modyfikowanym lub innym płynem odpowiednim do wieku dziecka;
wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

Krążenie jelitowo-wątrobowe

Mechanizm działania odewiksybatu wymaga zachowania jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych i transportu soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych. Choroby, produkty lecznicze lub zabiegi chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego albo jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, w tym transport soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych, mogą zmniejszać skuteczność działania odewiksybatu. Z tego względu, np.

pacjenci z PFIC2 z całkowitym brakiem lub niewystarczającą czynnością białka pompy eksportu kwasów żółciowych (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP) (tj. pacjenci z PFIC2 podtypu BSEP3), nie wykazują reakcji na odewiksybat.

Istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące odewiksybatu w podtypach PFIC innych niż 1 i 2.

Biegunka

Biegunka była zgłaszana jako częsta reakcja niepożądana podczas przyjmowania odewiksybatu. Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Pacjentów należy regularnie kontrolować w celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia podczas epizodów biegunki (patrz punkt 4.8). W przypadku uporczywej biegunki może być konieczne przerwanie lub zaprzestanie podawania leku.

Kontrolowanie czynności wątroby

U pacjentów leczonych odewiksybatem obserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny. Zaleca się ocenę testów czynnościowych wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia odewiksybatem, z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.

U pacjentów z podwyższonymi wynikami testów czynnościowych wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) należy rozważyć częstsze kontrole.

Wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem odewiksybatu zaleca się ocenę stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (ang. fat-soluble vitamin, FSV) (witaminy A, D, E) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. W przypadku rozpoznania niedoboru FSV należy zalecić leczenie uzupełniające.

Interakcje zależne od transportera

Odewiksybat jest substratem transportera wypływu, tj. glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych dorosłych jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora P-gp, prowadziło do większej o około 50-60% ekspozycji na odewiksybat w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 7 200 μg odewiksybatu. Wzrost ten nie jest istotny klinicznie. W warunkach in vitro nie stwierdzono żadnych innych potencjalnie istotnych interakcji zależnych od transportera (patrz punkt 5.2).

Interakcje zależne od cytochromu P-450

W warunkach in vitro odewiksybat nie indukował enzymów CYP (patrz punkt 5.2).

Badania in vitro wykazały, że odewiksybat jest inhibitorem CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2).

U zdrowych dorosłych jednoczesne stosowanie odewiksybatu zmniejszało pole pod krzywą (AUC) doustnego midazolamu (substratu CYP3A4) o 30% i ekspozycję na 1-OH-midazolam o mniej niż 20%, czego nie uważa się za istotne klinicznie.

Nie przeprowadzono badań interakcji z UDCA ani ryfampicyną.

W badaniu interakcji z zastosowaniem lipofilowego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), przeprowadzonym z udziałem dorosłych, zdrowych kobiet, jednoczesne stosowanie odewiksybatu nie miało wpływu na AUC lewonorgestrelu i powodowało zmniejszenie AUC etynyloestradiolu o 17 %, czego nie uważa się za

klinicznie istotne. Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem innych lipofilowych produktów leczniczych, dlatego nie można wykluczyć wpływu na wchłanianie innych produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach.

W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zmniejszone stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Należy kontrolować stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży. Nie oczekuje się żadnych różnic między populacją osób dorosłych a populacją dzieci i młodzieży.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była biegunka (30,6%). Do innych zgłoszonych działań niepożądanych należały łagodny do umiarkowanego wzrost stężenia bilirubiny we krwi (24,8%), AlAT (14%) i AspAT (9,1%), wymioty (16,5%), ból żołądka (11,6%) oraz spadek stężenia witaminy D (11%) i E (5%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z PFIC w wieku od 4 miesięcy do 25 lat (mediana 3 lata 7 miesięcy).

Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z PFIC

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunkaa, Wymioty Ból brzuchab,
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności AlAT
	Często	Hepatomegalia Zwiększenie aktywności AspAT
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Niedobór witaminy D
	Często	Niedobór witaminy E

a Na podstawie łącznej częstości występowania biegunki, biegunki krwotocznej i luźnego stolca bObejmuje ból brzucha w górnej części i ból brzucha w dolnej części AlAT = aminotransferaza alaninowa AspAT = aminotransferaza asparaginianowa

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego W badaniach klinicznych biegunka była najczęstszą reakcją niepożądaną ze strony przewodu pokarmowego. Działania niepożądane w postaci biegunki, biegunki krwotocznej i luźnych stolców trwały krótko, w większości przez ≤5 dni. Większość przypadków biegunki miało charakter łagodny do umiarkowanego i nie miało ciężkiego nasilenia. Zgłaszano przypadki konieczności zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zaprzestania leczenia z powodu biegunki, przy czym u niewielu pacjentów konieczne było dożylne lub doustne nawodnienie z powodu biegunki (patrz punkt 4.4).

Do innych często zgłaszanych zaburzeń żołądkowo-jelitowych należały wymioty i bóle brzucha (w tym bóle w górnej i dolnej części brzucha), wszystkie łagodne do umiarkowanych i zazwyczaj niewymagające dostosowania dawki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Najczęstszymi działaniami niepożądanymi ze strony wątroby był wzrosty stężenia bilirubiny we krwi, oraz zwiększenie aktywności AspAT i AlAT. Większość z nich miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Zanotowano przerwanie leczenia z powodu wzrostu wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów z PFIC leczonych odewiksybatem. Większość wahań wartości AlAT , AspAT i bilirubiny była również spowodowana chorobą podstawową, a także z okresowymi współistniejącymi chorobami wirusowymi lub zakaźnymi, które są powszechne w wieku pacjentów, dlatego zaleca się kontrolę testów czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Ze względu na zmniejszone uwalnianie kwasów żółciowych do jelit i złe wchłanianie pacjenci z PFIC są narażeni na niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4). Obserwowano obniżenie stężenia witamin podczas długotrwałego leczenia odewiksybatem; większość tych pacjentów zareagowała na odpowiednią suplementację witaminową. Zdarzenia te były łagodne w nasileniu i nie doprowadziły do przerwania stosowania odewiksybatu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych, kod ATC: A05AX05

Mechanizm działania

Odewiksybat jest odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter, IBAT).

Działanie farmakodynamiczne

Odewiksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Stopień zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy nie koreluje z ogólnoustrojową farmakokinetyką.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność produktu leczniczego Bylvay u pacjentów z PFIC oceniano w ramach dwóch badań fazy III oraz w badaniu fazy 2 mającym na celu ustalenie dawki (A4250-003) u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z cholestatyczną chorobą wątroby, w tym PFIC. Badanie A4250-005 było 24-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u 62 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem PFIC typu 1 lub 2. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej placebo albo odewiksybat w dawce 40 lub 120 μg/kg na dobę i stratyfikowano według typu PFIC (1 lub 2) i wieku (6 miesięcy do 5 lat, 6 do 12 lat i 13 do ≤18 lat). Z udziału wykluczono pacjentów z nieprawidłowymi wariacjami genu ABCB11 warunkującymi całkowity brak białka BSEP oraz pacjentów z aktywnością AlAT >10 × GGN lub stężeniem bilirubiny >10 × GGN. U 13% pacjentów przeprowadzano wcześniej zabiegi odprowadzania żółci. Po ukończeniu badania A4250-005 pacjenci mogli wziąć udział w badaniu A4250-008, 72-tygodniowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej

próby. Łącznie w badaniu A4250-008 wzięło udział 116 pacjentów, w tym 37 pacjentów, którzy otrzymywali odewiksybat w badaniu A4250-005 i 79 pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni. Wyniki zostały przeanalizowane dla badania A4250-005 i połączone dla badań A4250-005 i A4250-008 2, co stanowi 96 tygodni leczenia dla pacjentów, którzy ukończyli leczenie odewiksybatem w obu badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach A4250-005 i A4250-008 był odsetek pacjentów z co najmniej 70% zmniejszeniem stężenia kwasów żółciowych w surowicy na czczo lub ze stężeniem ≤70 µmol/l w tygodniu 24.

Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pozytywnych ocen świądu u pacjenta w ciągu 24 tygodni leczenia na podstawie skali wyników w ocenie obserwatora (ang. observer-reported outcome, ObsRO). Pozytywną ocenę świądu stanowił wynik ≤1 lub poprawa o co najmniej 1 punkt względem stanu wyjściowego. Oceny świądu przeprowadzano rano i wieczorem, stosując 5-punktową skalę (0-4). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę od stanu wyjściowego do zakończenia leczenia pod względem wzrostu, parametrów snu (wg ObsRO) i aktywności AlAT.

Mediana (zakres) wieku pacjentów w badaniu A4250-005 wyniosła 3,2 (0,5 do 15,9) lat; 50% uczestników było płci męskiej, a 84% rasy białej. 27% pacjentów chorowało na PFIC typu 1, a 73% na PFIC typu 2. W punkcie wyjściowym 81% pacjentów otrzymywało leczenie UDCA, 66% ryfampicyną, a 89% UDCA i (lub) ryfampicyną. Wyjściowe zaburzenia czynności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha były łagodne u 66% pacjentów i umiarkowane u 34% pacjentów. Wyjściowa średnia (SD) wartość eGFR wynosiła 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Wyjściowa średnia (SD) aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny wynosiły odpowiednio: 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l i 3,2 (3,57) mg/dl. Wyjściowy średni (SD) wynik oceny świądu (zakres: 0-4) i stężenie kwasów żółciowych w surowicy były podobne u pacjentów otrzymujących odewiksybat (odpowiednio 2,9 [0,089] i 252,1 [103,0] µmol/l) oraz pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0 [0,143] i 247,5 [101,1] µmol/l). Dane demograficzne i wyjściowe połączonej populacji fazy 3 były generalnie zgodne z danymi z badania A4250-005. U 36 (30%) pacjentów występowało PFIC typu 1, u 70 (58%) PFIC typu 2, u 7 (6%) PFIC typu 3, u 4 (3%) postać epizodyczną PFIC, a u 2 (2%) PFIC typu 4 i PFIC typu 6.

Tabela 4 przedstawia porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności pomiędzy odewiksybatem a placebo w badaniu A4250-005. Dane te przedstawiono w formie graficznej dla 24-tygodniowego okresu leczenia na rycinie 1 (kwasy żółciowe w surowicy) i rycinie 2 (wyniki dotyczące drapania).

Tabela 4: Porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia u pacjentów z PFIC w badaniu A4250-005

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo (N=20)	Odewiksybat
		40 μg/kg mc. na dobę (N=23)	120 μg/kg mc. na dobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Odsetek pacjentów ze zmniejszonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy na koniec leczenia (osoby reagujące na leczeniea)
n (%) (95% CI)	0 (0,00; 16,84)	10 (43,5) (23,19; 65,51)	4 (21,1) (6,05; 45,57)	14 (33,3) (19,57; 49,55)
Różnica odsetka względem placebo (95% CI)		0,44 (0,22; 0,66)	0,21 (0,02; 0,46)	0,33 (0,09; 0,50)
Jednostronna wartość pab		0,0015	0,0174	0,0015
Odsetek pozytywnych ocen świądu w okresie leczenia
Odsetek	28,74	58,31	47,69	53,51
Różnica odsetka (SE) względem placebo (95% CI)b		28,23 (9,18) (9,83; 46,64)	21,71 (9,89) (1,87; 41,54)	24,97 (8,24) (8,45; 41,49)

aU pacjentów reagujących na leczenie stwierdzono co najmniej 70% redukcję stężenia kwasów żółciowych w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych lub osiągnięcie poziomu ≤ 70 µmol/l. bNa podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją pod względem typu PFIC. Wartości p dla grup dawek skorygowano pod względem liczebności. cNa podstawie średnich najmniejszych kwadratów z analizy modelu kowariancji z wyjściowymi wynikami świądu w dzień i w nocy jako zmiennymi towarzyszącymi oraz grupą leczenia i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi.

Rycina 1: Średnia (±SE) zmiana stężenia kwasów żółciowych w surowicy (µmol/l) w czasie względem punktu wyjściowego

m e d ęle gg zn wa ah nC af io m) zE )ES ( S(n aa ie n dM e r Ś	Placebo Odewiksybat 40 μg/kg/dobę Odewiksybat 120 μg/kg/dobę Odewiksybat wszystkie dawki N=20 N=23 N=19 N=42 100 o g 50 e we on 0 ieli c jśs -50 ya wB -100 um t ko r -150 nf u p -200 -250
	0 4 8 12 TWygeoedknsie	16	18	20	22	24

Liczba pacjentów
Placebo	20 20 18 17 16	12	11
40 μg/kg mc. na dobę	23 21 21 20 15	14	17
120 μg/kg mc. na dobę	19 19 16 16 11	11	15
Wszystkie dawki	42 40 37 36 26	25	32

Rycina 2: Średnia (±SE) zmiana w skali nasilenia świądu (drapania) w czasie względem punktu wyjściowego

m e d e lę ggo g zn wae we h n aColi n cie - af s iojś a m)y zEwB - S E)(um to (Snkr aanf - ieu nMp d - e r Ś	Placebo Odewiksybat 40 μg/kg/dobę Odewiksybat 120 μg/kg/dobę Odewiksybat wszystkie dawki N=20 N=23 N=19 N=42 0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
	0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 TWygeoedknsie
Liczba pacjentów
Placebo 2		0 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 18 18 17 17 17 16 15 15 15 15 13 12
40 μg/kg mc. 2 na dobę		3 23 23 23 23 23 23 22 22 23 23 23 23 19 19 19 19 20 19 18 19 19 19 19 17
120 μg/kg mc. 1 na dobę		9 19 19 19 19 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 14
Wszystkie 4 dawki		2 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31

Analogicznie do wyników dotyczących zmniejszenia świądu (drapania) odewiksybat zmniejszał również odsetek dni, gdy pacjent wymagał łagodzenia świądu, a także pomocy w zasypianiu i spania z opiekunem. Leczenie odewiksybatem wiązało się także z poprawą wyjściowych wyników badań czynnościowych wątroby (tabela 5). Przedstawiono także wpływ odewiksybatu na parametry wzrostu w ciągu 24 tygodni.

Tabela 5: Porównanie wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia pod względem wzrostu i wątrobowych parametrów biochemicznych u pacjentów z PFIC w badaniu A4250-005

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo (N=20)	Odewiksybat
		40 μg/kg mc. na dobę (N=23)	120 μg/kg mc. na dobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Aminotransferaza alaninowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Zmiana do tygodnia 24	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Średnia różnica w porównaniu z placebo (95% CI)a		-14,8 (16,63) (-48,3; 18,7)	-14,9 (17,25) (-49,6; 19,9)	-14,8 (15,05) (-45,1; 15,4)
Aminotransferaza asparaginianowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Zmiana do tygodnia 24	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
Bilirubina całkowita (µmol/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Zmiana do tygodnia 24	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Wyniki standaryzowane wzrostu (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Zmiana do tygodnia 24	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Średnia różnica w porównaniu z placebo (95% CI)a		0,32 (0,16) (0,00; 0,65)	0,15 (0,17) (-0,18; 0,48)	0,24 (0,14) (-0,05; 0,53)
Wyniki standaryzowane masy ciała (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Zmiana do tygodnia 24	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Średnia różnica w porównaniu z placebo (95% CI)a		0,28 (0,14) (-0,01; 0,57)	0,08 (0,15) (-0,22; 0,37)	0,18 (0,13) (-0,08; 0,44)

aNa podstawie średnich najmniejszych kwadratów z modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) z wartością wyjściową jako zmienną towarzyszącą oraz grupą leczenia, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, interakcją leczenie-wartość wyjściowa i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi.

W zbiorczej analizie fazy 3 mediana czasu ekspozycji u 121 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę odewiksybatu, wyniosła 102,0 tygodnie. 87 (72%) z 121 pacjentów otrzymywało leczenie odewiksybatem przez ≥72 tygodnie.

W 24. tygodniu 36% pacjentów reagowało na kwasy żółciowe w surowicy (N=112); działanie ten utrzymywał się w 72. tygodniu, gdy 44% reagowało na kwasy żółciowe w surowicy (N=85). Wyniki dotyczące świądu uległy stałej poprawie o 63,5% w 24. tygodniu (N=102) i 72,3% w 72. tygodniu (N=76).

Odsetek pacjentów reagujących na kwasy żółciowe w surowicy w 72. tygodniu u pacjentów z PFIC1 wynosił 25% (7 z 28 pacjentów), 49% (22 z 45) u pacjentów z PFIC2 i 67% (8 z 12) u pacjentów z innymi typami PFIC. Pozytywne oceny świądu na poziomie pacjenta w ciągu 72 tygodni były podobne u pacjentów z PFIC1 (n=24) i PFIC2 (n=43), ze współczynnikami odpowiedzi odpowiednio 69% i 70%. W podgrupie pacjentów z innymi typami PFIC (PFIC3, PFIC4, PFIC6 i epizodyczne PFIC, n=9) 91% było reagującymi.

Średnie (SD) zmiany od wartości wyjściowych w tygodniu 72 w aktywności AlAT, AspAT i całkowitej bilirubinie w połączonej grupie fazy 3 wyniosły odpowiednio -25,88 (119,18) U/l (n=78),

-9,38 (69,279) U/l (n=79) i -25,65 (120,708) µmol/l (1,50 mg/dl) (n=79). Wyniki dla GGT były zmienne. Podczas dłuższego leczenia odewiksybatem obserwowano spójną i znaczną poprawę wzrostu. Średnie wyniki z dla wzrostu i masy ciała poprawiły się do -1,26 i -0,75 w tygodniu 72, odpowiednio, co odpowiada średnim (SD) zmianom wynoszącym 0,44 (0,705) (n=76) i 0,42 (0,762) (n=77).

Wyjątkowe okoliczności

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Odewiksybat w minimalnym stopniu ulega wchłanianiu po podaniu doustnym; dane na temat biodostępności bezwzględnej w organizmie ludzkim nie są dostępne, a szacowana biodostępność względna wynosi <1%. Maksymalne stężenie odewiksybatu w osoczu (C ) jest osiągane w ciągu max 1 do 5 godzin. Symulowane wartości Cmax w populacji dzieci i młodzieży z PFIC dla dawek 40 i 120 μg/kg mc. na dobę to odpowiednio 0,211 ng/ml i 0,623 ng/ml, a wartości AUC to odpowiednio 2,26 ng × h/ml i 5,99 ng × h/ml. Obserwuje się minimalną kumulację odewiksybatu po podawaniu raz na dobę.

Wpływ pokarmów Ogólnoustrojowa ekspozycja na odewiksybat nie warunkuje jego skuteczności. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wpływu pokarmów. Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego posiłku (800-1000 kalorii, przy około 50% udziale tłuszczu w całkowitej wartości kalorycznej posiłku) powodowało spadek C i AUC odpowiednio o około 72% i 62% w max 0-24 porównaniu z podawaniem na czczo. W przypadku wsypania odewiksybatu do musu jabłkowego obserwowano spadek Cmax i AUC0-24 odpowiednio o około 39% i 36% w porównaniu z podawaniem na czczo. Biorąc pod uwag brak zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej i konieczność wsypywania zawartości kapsułki odewiksybatu do jedzenia w przypadku młodszych dzieci, odewiksybat może być podawany z posiłkiem.

Dystrybucja

Odewiksybat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w ponad 99%. Średnia pozorna objętość dystrybucji (V/F) skorygowana o masę ciała u dzieci dla schematów dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynosi odpowiednio 40,3 i 43,7 l/kg.

Metabolizm

Odewiksybat jest metabolizowany w organizmie ludzkim w minimalnym stopniu.

Eliminacja

Po doustnym podaniu zdrowym osobom dorosłym pojedynczej dawki 3000 μg odewiksybatu, znakowanego izotopem, średni procentowy odzysk podanej dawki wyniósł 82,9% w kale i mniej niż 0,002% w moczu. Ponad 97% radioaktywności w kale stanowiła niezmieniona postać odewiksybatu.

Średnie wartości pozornego całkowitego klirensu znormalizowanego względem masy ciała CL/F u dzieci przy schematach dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynoszą odpowiednio 26,4 i 23,0 l/kg/h, a średni okres półtrwania to około 2,5 godziny.

Liniowość lub nieliniowość

Wartości Cmax i AUC0-t zwiększają się wraz ze wzrostem dawki w sposób proporcjonalny; niemniej ze względu na wysoką zmienność międzyosobniczą sięgającą około 40% nie można precyzyjnie oszacować proporcjonalności względem dawki.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ze względu na mechanizm i miejsce działania odewiksybatu w przewodzie pokarmowym nie obserwuje się zależności między ekspozycją ogólnoustrojową a skutkami klinicznymi. Nie ustalono także zależności reakcji od dawki w badanym zakresie dawek 10-200 μg/kg mc. na dobę oraz w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych C4 i FGF19.

Szczególne grupy pacjentów

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce odewiksybatu w zależności od wieku, płci i rasy.

Zaburzenia czynności wątroby Większość pacjentów z PFIC wykazuje jakiś stopień zaburzeń czynności wątroby ze względu na swoją chorobę. Metabolizm wątrobowy nie stanowi istotnej drogi eliminacji odewiksybatu. Analiza danych z kontrolowanego placebo badania u pacjentów z PFIC typu 1 i 2 nie wykazała istotnego klinicznie wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę odewiksybatu. Choć wartości CL/F skorygowanego o masę ciała były niższe, a wartości V/F skorygowanego o masę ciała były wyższe u dzieci z PFIC i zaburzeniami czynności wątroby stopnia B w skali Childa-Pugha w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami, profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu grupach. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

Zaburzenia czynności nerek Brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale wpływ tych zaburzeń powinien być niewielki ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową i fakt, że odewiksybat nie jest wydalany z moczem.

Badania in vitro

W badaniach in vitro odewiksybat nie hamował aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 w stężeniach istotnych klinicznie, ale wykazano, że jest inhibitorem CYP3A4/5.

Odewiksybat nie hamuje transporterów P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), transporterów anionów organicznych (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportera kationów organicznych (OCT2) ani białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1 lub MATE2-K).

Odewiksybat nie jest substratem BCRP.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

U ciężarnych samic królika rasy białej nowozelandzkiej obserwowano przedwczesny poród/poronienie u dwóch samic królika otrzymujących odewiksybat w okresie organogenezy płodu przy wielokrotności ekspozycji ≥2,3 oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu). We wszystkich grupach dawek zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i pobierania pokarmu u samicy (przejściowe przy wielokrotności ekspozycji równej 1,1 oczekiwanej ekspozycji klinicznej).

Począwszy od wielokrotności ekspozycji równej 1,1 klinicznej ekspozycji u człowieka (na podstawie AUC0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), u 7 płodów (1,3% wszystkich płodów samic otrzymujących odewiksybat) we wszystkich grupach dawek występowały wady układu sercowo-naczyniowego (tj. uchyłek komory, mała komora i poszerzony łuk aorty). Wad tych nie obserwowano przy podawaniu odewiksybatu ciężarnym samicom szczura. Ze względu na wyniki badań na królikach nie można wykluczyć wpływu odewiksybatu na rozwój układu sercowo-naczyniowego.

Odewiksybat nie miał wpływu na wydajność reprodukcyjną, płodność, rozwój zarodkowo-płodowy ani badania rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów przy ekspozycji równej 133-krotności oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), w tym u młodych (ekspozycja równa 63-krotności oczekiwanej ekspozycji u ludzi).

Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt. W badaniach na zwierzętach nie mierzono zawartości odewiksybatu w mleku. W badaniu toksyczności rozwojowej przed- i pourodzeniowej na szczurach wykazano ekspozycję u osesków karmiących samic (3,2-52,1% stężenia odewiksybatu w osoczu karmiących samic). Dlatego też istnieje możliwość przenikania odewiksybatu do mleka ludzkiego.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 200 mcg

Dawka 400 mcg

Dawka 600 mcg

Dawka 1200 mcg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty