Caelyx pegylated liposomal

Jeden ml produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal zawiera 2 mg chlorowodorku doksorubicyny w pegylowanych liposomach.

Caelyx pegylated liposomal zawiera chlorowodorek doksorubicyny zamknięty w liposomach, których powierzchnia pokryta jest metoksypolietylenoglikolem (MPEG). Proces ten nazywany jest pegylacją i zabezpiecza liposomy przed wykryciem przez układ fagocytów jednojądrzastych (MPS), co powoduje, że lek dłużej znajduje się w krwiobiegu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Zawiera całkowicie uwodornioną fosfatydylocholinę sojową (z nasion soi) – patrz punkt 4.3.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat).

Dyspersja jest jałowa, półprzezroczysta, w kolorze czerwonym.

Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal jest wskazany:

• w monoterapii raka piersi z przerzutami u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony mięśnia sercowego
• w leczeniu zaawansowanego raka jajnika u pacjentek, u których chemioterapia I rzutu związkami platyny zakończyła się niepowodzeniem
• w leczeniu pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego w terapii skojarzonej z bortezomibem, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden rzut leczenia i którzy już zostali poddani transplantacji szpiku lub się do niej nie kwalifikują
• w leczeniu mięsaka Kaposiego (ang. Kaposi’s sarcoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów z małą liczbą CD4 (<200 limfocytów CD4/mm3) ze znacznym zajęciem błon śluzowych, skóry lub narządów wewnętrznych. Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal może być stosowany u pacjentów z AIDS-KS w chemioterapii pierwszego lub drugiego rzutu, gdy pomimo wcześniej stosowanej chemioterapii skojarzonej, złożonej z co najmniej dwóch spośród następujących leków: alkaloidów barwinka, bleomycyny i standardowej postaci farmaceutycznej doksorubicyny (lub innej antracykliny), obserwowano postęp choroby lub brak tolerancji.

Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal należy podawać tylko pod nadzorem specjalisty onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych.

Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne. Nie wolno go stosować zamiennie z innymi postaciami farmaceutycznymi chlorowodorku doksorubicyny.

Dawkowanie Rak piersi lub rak jajnika Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 50 mg/m2 pc. co 4 tygodnie, o ile choroba nie postępuje i tak długo jak pacjent toleruje leczenie.

Szpiczak mnogi Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 30 mg/m2 pc. w 4. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem w postaci 1-godzinnego wlewu, podanego niezwłocznie po wlewie bortezomibu. Schemat leczenia bortezomibem obejmuje podanie dawki 1,3 mg/m² w 1., 4., 8. oraz 11. dniu w 3-tygodniowych cyklach leczenia. Leczenie powinno być kontynuowane dopóki utrzymuje się odpowiedź na leczenie, tak długo jak pacjent toleruje leczenie. Dzień leczenia skojarzonego (4. dzień cyklu) może być odroczony do 48 godzin, jeżeli wystąpią wskazania medyczne. Jednak przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu nie może być mniejsza niż 72 godziny.

Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 20 mg/m2 pc. co 2 do 3 tygodni. Należy unikać przerw krótszych niż 10 dni, gdyż nie można wykluczyć kumulacji leku i nasilenia toksyczności. W celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej zaleca się prowadzenie leczenia przez 2 do 3 miesięcy. Leczenie kontynuować w miarę potrzeb tak, aby utrzymać odpowiedź terapeutyczną.

Wszystkie grupy pacjentów Jeśli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji na wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8), podawanie należy natychmiast przerwać, zastosować odpowiednią premedykację (leki przeciwhistaminowe i(lub) krótko działające kortykosteroidy) i ponowić wlew z mniejszą szybkością.

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal W celu opanowania działań niepożądanych, takich jak erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE), zapalenie jamy ustnej lub toksyczność hematologiczna, dawka może być zmniejszona lub podana później. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w związku z działaniami niepożądanymi podano w tabelach poniżej. Stopnie toksyczności przedstawione w tabelach oparte zostały na kryteriach toksyczności Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Tabele dotyczące PPE (tabela 1) i zapalenia jamy ustnej (tabela 2) przedstawiają schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniach klinicznych leczenia raka piersi i raka jajnika (modyfikacja zalecanego 4-tygodniowego cyklu leczenia). Jeśli wymienione objawy toksyczności wystąpią u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, zalecany 2-3-tygodniowy cykl leczenia może być zmodyfikowany w podobny sposób.

Tabela dotycząca toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy (tabela 3) przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany tylko w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka piersi i raka jajnika. Sposób modyfikacji dawkowania u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS jest podany poniżej pod tabelą 4.

Tabela 1. Erytrodyzestezja dłoniowo JpodeszwoEPwPaEF

	Tydzień po poprzedniej dawce produktu lecznáczegoCaelyx pegyla láposomal
Stopień toksyczności w aktualnejce	4. tydzień náe	5. tydzień	6. tydzień
Stopień 1. (łagodny rumień, obrzęk lub łuszczenie się	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tygodniowej

ted

nieograniczające codziennej aktywności)	skórna stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiła - należy odczekać dodatkowy tydzień	skórna stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiła - należy odczekać dodatkowy tydzień	przerwy
Stopień 2. (rumień, łuszczenie się lub obrzęk utrudniający, lecz nie uniemożliwiający normalnej aktywności fizycznej; małe pęcherze lub owrzodzenia o średnicy mniejszej niż 2 cm)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tygodniowej przerwy
Stopień 3. (tworzenie się pęcherzy, owrzodzeń lub obrzęków utrudniających chodzenie lub normalną codzienną aktywność; niemożliwe noszenie normalnej odzieży)=	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku
Stopień 4. (rozległe lub miejscowe procesy powodujące powikłania związane z zakażeniami lub wymagające pozostania w łóżku bądź hospitalizacji)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku

Tabela 2. Zapalenie jamy ustnej

	Tydzień po poprzedniej dawce produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal
Stopień toksyczności w aktualnej ocenie	4. tydzień	5. tydzień	6. tydzień
Stopień 1. (bezbolesne owrzodzenie, rumień lub niewielka bolesność)	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło poprzednio zapalenie jamy ustnej stopnia 3 lub 4.; jeśli wystąpiło - należy odczekać dodatkowy tydzień	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło poprzednio zapalenie jamy ustnej stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiło - należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tygodniowej przerwy lub na podstawie oceny lekarza zaprzestać podawania leku
Stopień 2. (bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, ale z możliwością jedzenia)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tygodniowej przerwy lub na podstawie oceny lekarza zaprzestać podawania leku
Stopień 3. (bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie bez możliwości jedzenia)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku
Stopień 4. (wymaga żywienia parenteralnego lub dojelitowego)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku

Tabela 3. Toksyczność hematologiczna [bezwzględna liczba neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) lub płytek] – postępowanie dotyczące pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika

STOPIEŃ	ANC	PŁYTKI	MODYFIKACJA
Stopień 1.	1500 - 1900	75 000 - 150 000	Wznowić leczenie bez zmniejszenia dawki.
Stopień 2.	1000 - <1500	50 000 - <75 000	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥1500 i płytek ≥75 000; podać ponownie bez zmniejszenia dawki
Stopień 3.	500 - <1000	25 000 - <50 000	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥1500 i płytek ≥75 000; podać ponownie bez zmniejszenia dawki
Stopień 4.	<500	<25 000	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥ 1500 i płytek ≥75 000; zmniejszyć dawkę o 25% lub kontynuować leczenie pełną dawką podając czynnik wzrostu

W przypadku pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal w skojarzeniu z bortezomibem, u których stwierdzono PPE lub zapalenie błony śluzowej, dawka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal powinna być zmodyfikowana zgodnie z opisami w tabeli 1 oraz tabeli 2. Tabela 4 przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniu klinicznym dotyczącym pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących Caelyx pegylated liposomal i bortezomib w leczeniu skojarzonym. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące dawkowania bortezomibu oraz dostosowania dawki zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego bortezomibu.

Tabela 4. Modyfikacja dawki produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w trakcie
leczenia skojarzonego z bortezomibem – pacjenci ze szpiczakiem mnogim
Stan Pacjenta	Caelyx pegylated liposomal	Bortezomib
Gorączka ≥38○Cra=z	Nie podawać należnej dawki	Zmniejszyć kolejną dawkę o
ANC <1000/mm3	produktu, jeśli objawy	25%.
	wystąpiły przed 4. dniem cyklu leczenia; jeśli po 4. dniu, kolejną dawkę należy zmniejszyć o 25%.
W którymkolwiek dniu	Nie podawać należnej dawki	Nie podawać należnej dawki.
podania produktu po 1. dniu	produktu, jeśli objawy	Jeśli w cyklu leczenia doszło
każdego cyklu:	wystąpiły przed 4. dniem	do odstąpienia od podania 2
liczba płytek <25 000/mm3;	cyklu leczenia. Jeśli objawy	lub więcej dawek produktu, w
hemoglobina <8 g/dl;	wystąpiły po 4. dniu, należy	kolejnych cyklach zmniejszyć
ANC <500/mm3	zmniejszyć dawkę o 25%	dawkę o 25%.
	w kolejnych cyklach w przypadku, gdy dawka bortezomibu jest zmniejszona z powodu toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy*.
Wystąpienie 3K=lubK4=stonpia=	Nie podawać dawpkir= oduuk=t	Nie podawać dawpkir= oduuk=t
toksyczności poza	tak długo, aż nastąpi poprawa	tak długo, aż nastąpi poprawa
hematologicznej	stanu do stopnia <2.	stanu do stopnia <2.
	i zmniejszyć dawkowanie	i zmniejszyć dawkowanie
	o 25% dla wszystkich	o 25% dla wszystkich
	kolejnych dawek.	kolejnych dawek.
Ból neuropatyczny lub	Bez modyfikacji dawki.	Patrz Charakterystyka
neuropatia obwodowa		Produktu Leczniczego
		bortezomibu.
* w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących dawkowania bortezomibu lub modyfikacji dawki, patrz=
Charakteróstróokda Puktu⁌e=cbzonritcezezgoom=ibu

U pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych produktem Caelyx pegylated liposomal, toksyczność hematologiczna może powodować konieczność zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki. Należy okresowo przerwać leczenie produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) jest <1000/mm3 i (lub) liczba płytek jest <50 000/mm3. Równocześnie, w celu zwiększenia liczby krwinek, gdy ANC jest <1000/mm3, w kolejnych cyklach można podawać G-CSF (lub GM-CSF).

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Farmakokinetyka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal zbadana w nielicznej grupie pacjentów ze zwiększonym całkowitym stężeniem bilirubiny nie różni się od obserwowanej u pacjentów z prawidłowym całkowitym stężeniem bilirubiny. Jednakże, do czasu uzyskania dalszych danych, dawkowanie produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby należy zmniejszać w następujący, ustalony na podstawie doświadczeń pochodzących z programu badań klinicznych dotyczących piersi i jajnika, sposób: początek leczenia – jeśli stężenie bilirubiny mieści się w granicach 1,2 - 3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 25%. Jeśli stężenie bilirubiny jest >3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli pacjent toleruje pierwszą dawkę bez zwiększenia stężenia bilirubiny lub aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, dawka w drugim cyklu może zostać zwiększona do następnego poziomu dawkowania, tj. jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 25%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do pełnej wartości; jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 50%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do 75% pełnej wartości. Jeśli jest tolerowana, dawka może zostać zwiększona do pełnej wartości w następnych cyklach. Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal można podawać pacjentom z przerzutami do wątroby z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych do 4-krotnego przekroczenia górnej granicy wartości prawidłowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal należy dokonać oceny czynności wątroby stosując standardowe kliniczne testy laboratoryjne, takie jak oznaczenie aktywności AlAT i AspAT, aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny.

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Ponieważ doksorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę i wydalana z żółcią modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Wyniki badań dotyczących faramokinetyki populacyjnej (w zakresie badanego klirensu kreatyniny 30-156 ml/min) wskazują, że klirens produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal nie zależy od czynności nerek. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min.

Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS po splenektomii Ze względu na brak doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal u pacjentów po splenektomii.

Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku Analiza populacyjna wykazała brak istotnego wpływu wieku pacjentów w badanym zakresie wieku (21-75 lat) na farmakokinetykę produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal.

Sposób podawania Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal podawany jest w infuzji dożylnej. Dodatkowe instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania i specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania (patrz punkt 6.6).

Nie wolno podawać produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub nierozcieńczonej dyspersji. Zaleca się, aby zestaw do wlewu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z dożylnym wlewem 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy, w celu uzyskania dalszego rozcieńczenia i zminimalizowania ryzyka powstania zakrzepu i wynaczynienia. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać wbudowanych filtrów infuzyjnych. Produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną (patrz punkt 6.6).

Dawki <90 mg: produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal rozcieńczyć w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów. Dawki ≥90 mg: produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal rozcieńczyć w 500 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów.

Rak piersi/ Rak jajnika/ Szpiczak mnogi W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal mogą być podawane w ciągu 60 minut.

U pacjentów, u których wystąpi reakcja na wlew, należy następująco zmodyfikować sposób jego podawania: w ciągu pierwszych 15 minut należy podać 5% dawki całkowitej w powolnym wlewie. Jeśli wlew jest tolerowany bez reakcji, w ciągu kolejnych 15 minut można zwiększyć dwukrotnie szybkość podawania. Jeśli wlew jest nadal tolerowany, można go zakończyć w ciągu kolejnej godziny, tak aby całkowity czas wlewu wynosił 90 minut.

Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS Dawkę produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal rozcieńcza się w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów i podaje we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut.

Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal nie należy stosować w leczeniu pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, u których może być skuteczne leczenie miejscowe systemowe alfa-interferonem.

Ze względu na różnice w profilach farmakokinetycznych i schematach dawkowania nie należy stosować produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal zamiennie z innymi produktami zawierającymi chlorowodorek doksorubicyny.

Kardiotoksyczność Zaleca się, aby wszyscy pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal byli rutynowo poddawani częstemu badaniu EKG. Przemijających zmian w zapisie EKG, takich jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i łagodne zaburzenia rytmu, nie uważa się za bezwzględne wskazanie do przerwania leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal. Jednakże obniżenie amplitudy zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności. Jeśli wystąpi taka zmiana, koniecznie należy rozważyć wykonanie najbardziej jednoznacznego testu określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, tj. biopsji mięśnia sercowego.

Bardziej specyficznymi w porównaniu z zapisem EKG, metodami oceny i monitorowania czynności serca są: echokardiograficzny pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, lub lepiej angiografia metodą wielobramkową (ang. Multiple Gated Angiography, MUGA). Metody te muszą być stosowane rutynowo przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal i powtarzane okresowo podczas leczenia. Ocena czynności lewej komory jest uznawana za obowiązkową przed każdym dodatkowym podaniem produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, które przekracza skumulowaną dawkę 450 mg antracyklin/m2 pc. w ciągu życia.

Wymienione wyżej badania i metody oceny pracy serca podczas leczenia antracykliną należy stosować w następującej kolejności: zapis EKG, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, biopsja endomiokardialna. Jeśli wynik badania wskazuje na możliwe uszkodzenie serca związane z leczeniem produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal, należy dokonać dokładnej oceny korzyści wynikających z kontynuowania leczenia wobec ryzyka wystąpienia uszkodzenia mięśnia sercowego.

U pacjentów z chorobami serca wymagającymi leczenia, produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal można stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal u pacjentów z niewydolnością serca.

Każdorazowo w przypadku podejrzenia kardiomiopatii, tj. kiedy frakcja wyrzutowa lewej komory jest zmniejszona w stosunku do wartości sprzed leczenia i(lub) frakcja wyrzutowa lewej komory jest mniejsza niż wartość istotna prognostycznie (np. <45%), zaleca się rozważenie wykonania biopsji mięśnia sercowego. Należy jednocześnie dokonać wnikliwej oceny korzyści z kontynuowania leczenia wobec ryzyka powstania nieodwracalnych uszkodzeń mięśnia sercowego.

Zastoinowa niewydolność serca spowodowana kardiomiopatią może wystąpić nagle, bez wcześniejszych zmian w zapisie EKG, może także wystąpić w kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia.

Należy wykazać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne antracykliny. Całkowita dawka chlorowodorku doksorubicyny musi uwzględniać każde wcześniejsze (lub równoległe) leczenie związkami kardiotoksycznymi, takimi jak inne antracykliny czy antrachinony, lub np. 5-fluorouracyl. Kardiotoksyczność może wystąpić także po podaniu skumulowanej dawki antracyklin, mniejszej niż 450 mg/m2 pc. u pacjentów poddanych wcześniej napromienianiu śródpiersia lub otrzymujących równocześnie cyklofosfamid.

Profil bezpieczeństwa w odniesieniu do serca dla schematu dawkowania zalecanego w leczeniu raka piersi i raka jajnika (50 mg/m2 pc.) jest podobny do profilu dla dawkowania 20 mg/m2 pc. u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności szpiku (mielosupresja) Wielu pacjentów leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal ma zaburzoną podstawową czynność szpiku z powodu takich czynników jak: wcześniej istniejące zakażenie HIV, liczne, stosowane równocześnie lub wcześniej metody lecznicze, lub nowotwory z zajęciem szpiku kostnego. W podstawowym badaniu u pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących dawkę 50 mg/m2 pc. zaburzenie czynności szpiku miało nasilenie niewielkie lub umiarkowane, było odwracalne i nie towarzyszyły mu epizody zakażeń z neutropenią lub posocznicą. Ponadto, w kontrolowanym badaniu klinicznym produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal wobec topotekanu, częstość występowania posocznicy, związanej z leczeniem była istotnie mniejsza u pacjentek z rakiem jajnika leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal niż w grupie otrzymującej topotekan. Podobnie mały wskaźnik zaburzeń czynności szpiku obserwowano u pacjentek otrzymujących produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal z powodu raka piesi z przerzutami w badaniu klinicznym w

I linii leczenia. W przeciwieństwie do pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika, zahamowanie czynności szpiku wydaje się być działaniem niepożądanym, ograniczającym wielkość dawki u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8). Ze względu na możliwość zaburzenia czynności szpiku, w czasie leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal należy często oznaczać liczbę krwinek. Badanie powinno być wykonywane przynajmniej przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal.

Przetrwałe ciężkie zaburzenie czynności szpiku może prowadzić do nadkażeń i krwotoków.

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wobec schematu bleomycyna/winkrystyna, zakażenia oportunistyczne były wyraźnie częstsze w czasie leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal. Pacjenci i lekarze muszą być świadomi tej większej częstości i podejmować odpowiednie działania.

Wtórne hematologiczne nowotwory złośliwe Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu z doksorubicyną obserwowano wtórne, ostre białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną.

Wtórne nowotwory złośliwe jamy ustnej Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wtórnego raka jamy ustnej u pacjentów narażonych na Caelyx pegylated liposomal długotrwale (ponad rok) oraz u pacjentów otrzymujących skumulowaną dawkę, większą niż 720 mg/m2 pc. Przypadki wtórnego raka jamy ustnej stwierdzano zarówno podczas terapii produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal oraz do 6 lat po podaniu ostatniej dawki. Należy regularnie badać pacjentów czy nie występują u nich owrzodzenia jamy ustnej ani jakikolwiek dyskomfort w jamie ustnej co mogłoby wskazywać na wtórnego raka jamy ustnej.

Reakcje związane z wlewem W kilka minut po rozpoczęciu wlewu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal mogą wystąpić poważne i czasami zagrażające życiu, reakcje rzekomoalergiczne i rzekomoanafilaktyczne z objawami takimi jak: astma, nagłe zaczerwienienie, pokrzywka, ból w klatce piersiowej, gorączka, nadciśnienie, tachykardia, świąd, potliwość, skrócony oddech, obrzęk twarzy, dreszcze, ból pleców, ucisk w klatce piersiowej i gardle i (lub) niedociśnienie. Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z wlewem, obserwowano także drgawki . Czasowe wstrzymanie wlewu zwykle powoduje ustanie tych objawów bez konieczności dalszego ich leczenia. Jednakże leki niezbędne do leczenia tych objawów (np. przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, adrenalina i przeciwdrgawkowe), jak również sprzęt pierwszej pomocy muszą być dostępne do natychmiastowego użycia. U większości pacjentów, po ustąpieniu wszystkich objawów bez nawrotu, można wznowić podawanie produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal. Reakcje związane z wlewem rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę (patrz punkt 4.2).

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPE) Zespół PPE charakteryzuje się bolesnymi, plamistymi, zaczerwienieniami skóry. U pacjentów, u których występuje to zdarzenie, jest ono zazwyczaj widoczne po dwóch lub trzech cyklach leczenia. Poprawa następuje zazwyczaj w ciągu 1 - 2 tygodni, a w niektórych przypadkach całkowite wyleczenie może zająć nawet do 4 tygodni lub dłużej. Pirydoksyna w dawce 50 - 150 mg na dobę oraz kortykosteroidy były stosowane w profilaktyce i leczeniu PPE, jednak nie były one przedmiotem badań III fazy. Inne strategie zapobiegania i leczenia PPE obejmują chłodzenie rąk i stóp poprzez wystawianie ich na działanie zimnej wody (moczenie, kąpiele lub pływanie), unikanie nadmiernego ciepła/gorącej wody oraz utrzymywanie ich bez ubioru (brak skarpet, rękawic lub butów, które są ściśle dopasowane). Zespół PPE wydaje się być przede wszystkim związany z harmonogramem dawkowania i można zmniejszyć jego nasilenie przez wydłużenie okresu między dawkami o 1-2 tygodnie (patrz punkt 4.2). Jednak u niektórych pacjentów reakcja ta może być ciężka i wyczerpująca i może powodować konieczność przerwania leczenia (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc Śródmiąższowa choroba płuc, która może mieć ostry początek, była obserwowana u pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach, w tym notowano przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeżeli pacjenci doświadczają pogorszenia objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, suchy kaszel i gorączka, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, a pacjenta należy niezwłocznie zbadać. W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal należy odstawić i odpowiednio leczyć pacjenta.

Wynaczynienie Chociaż miejscowa martwica po wynaczynieniu była zgłaszana bardzo rzadko, to uważa się, że produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal jest czynnikiem drażniącym. Badania na zwierzętach wskazują, że podawanie chlorowodorku doksorubicyny w postaci liposomalnej zmniejsza ryzyko uszkodzeń spowodowanych wynaczynieniem. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych wynaczynienia (np. pieczenie, rumień) należy natychmiast przerwać wlew i rozpocząć go od nowa w innej żyle. Nakładanie lodu na miejsce wynaczynienia przez około 30 minut może być pomocne w złagodzeniu reakcji miejscowej. Caelyx pegylated liposomal nie może być podawany drogą domięśniową lub podskórną.

Pacjenci z cukrzycą Należy pamiętać, że każda fiolka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal zawiera sacharozę, a lek jest podawany w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do wlewów.

Substancje pomocnicze Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce i jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Częste działania niepożądane, które wymagają modyfikacji dawki lub przerwania leczenia – patrz punkt 4.8.

Nie wykonano właściwych badań interakcji produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, chociaż wykonano badania II fazy nad leczeniem skojarzonym z konwencjonalną chemioterapią u pacjentek ze złośliwymi nowotworami narządów płciowych. Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania leków wchodzących w interakcje ze standardowym chlorowodorkiem doksorubicyny. Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal, podobnie jak inne produkty chlorowodorku doksorubicyny, może nasilać toksyczność innych sposobów leczenia przeciwnowotworowego. Podczas badań klinicznych u pacjentów z guzami litymi (włącznie z rakiem piersi i rakiem jajnika), leczonych równocześnie cyklofosfamidem lub taksanami, nie stwierdzono dodatkowej toksyczności. Są doniesienia, że u pacjentów z AIDS standardowy chlorowodorek doksorubicyny pogłębiał indukowane cyklofosfamidem krwotoczne zapalenia pęcherza oraz nasilał hepatotoksyczność 6-merkaptopuryny. Należy zachować ostrożność stosując w tym samym czasie jakikolwiek inny lek cytotoksyczny, szczególnie uszkadzający czynność szpiku.

Ciąża Przypuszcza się, że chlorowodorek doksorubicyny stosowany w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Dlatego, produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal nie wolno stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjał genotoksyczny chlorowodorku doksorubicyny (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal oraz przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji i powstrzymanie się od poczęcia dziecka w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Karmienie piersią Nie wiadomo czy produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal przechodzi do mleka. Ponieważ wiele leków, w tym antracykliny, przenika do mleka kobiecego i ze względu na potencjalne, ciężkie działania niepożądane u niemowląt, matki muszą przerwać karmienie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal. Specjaliści zalecają, żeby kobiety zakażone HIV w żadnym przypadku nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć zakażenia dziecka HIV.

Płodność Nie badano wpływu chlorowodorku doksorubicyny na płodność (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, w badaniach klinicznych podanie produktu było niekiedy związane (<5%) z występowaniem zawrotów głowy i senności. Pacjenci odczuwający takie działania muszą unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były neutropenia, nudności, leukopenia, niedokrwistość i zmęczenie.

Ciężkimi działaniami niepożądanymi (stopień 3/4 działań niepożądanych występujących u ≥ 2% pacjentów) były neutropenia, PPE, leukopenia, limfopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, biegunka, wymioty, nudności, gorączka, duszność i zapalenie płuc. Rzadziej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, bóle brzucha, zakażenie cytomegalowirusem, w tym zapalenie naczyniówki i siatkówki wywołane przez cytomegalowirusa, astenia, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył, reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna, toksyczna nekroliza naskórka oraz zespół Stevensa-Johnsona.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 5 zawiera podsumowanie działań niepożądanych, które wystąpiły u otrzymujących Caelyx pegylated liposomal 4 231 pacjentów w leczeniu raka piersi, raka jajnika, szpiczaka mnogiego i mięsaka Kaposiego związanego z AIDS. Uwzględniono również działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu, co zaznaczono przypisem "b". Częstości zdefiniowano jako bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100), rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadkie (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości, w stosownych przypadkach, działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącego stopnia nasilenia.

Tabela 5: Działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem Caelyx pegylated liposomal

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość Wszystkie stopnie	Działanie niepożądane
=Zakażenia i =zarażenia pasożytnicze	Często=	posocznic= a
		zapalenie płuc=
		zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii
		zakażenie wirusem cytomegalii, w tym
		zapalenie naczyniówki i siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
		zakażenie Mycobacterium avium
		kandydoza
		półpasiec
		zakażenie dróg moczowych
		zakażenie
		zakażenie górnych dróg oddechowych
		kandydoza jamy ustnej
		zapalenie mieszków włosowych
		zapalenie gardła
		zapalenie błony śluzowej nosa i gardła
	Niezbyt często	zakażenie wirusem opryszczki
		zakażenie grzybicze
	Rzadko	zakażenie oportunistyczne (w tym zakażenia Aspergillus, Histoplasma, Isospora, L egionella, Microsporidium, Salmonella, Staphyl ococcus, Toxoplasma, Tuberculosis ) a
=Nowotwory =łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i =polipy)	Częstość niezn=ana	ostra białaczka szpikowab=
		zespół mielodysplastycznyb=
		nowotwór jamy=usb=tnej
=waburzenia krw=układu chłonnego=======	Bia⁩rdz=o często=	leukope=nia
		neutropen=ia
		limfope=nia
		niedokrwistość (w tym hipochromiczna)=
	Często=	trombocyto=penia
		gorączka neutropeniczna=
	Niezbyt często=	pancótopen=ia
		trombocy=toza
	o zad=ko	niewydolność szpiku kostnego=
Zaburzenia układu = immunologicznego = =	Niezbyt często=	nadwrażliwość=
		reakcja anafila=któczna
	ozadk=o	reakcja rzekomoanafil=aktóczna
=waburzenia==metabolizmu iodżywiania======	Bardzo często=	zmnieje słazkonnienie=
	Często=	kacehksja=
		odwodnieni=e
		hipokalie=mia
		hiponatre=mia
		hipokalce=mia
	Niezbyt często=	hiperka=liemia
		hipomagneze= mia
=waburzenia= =psychiczne = =	Często=	stan splątania=
		niepokó=j
		depres=ja
		bezsenność=
=Zaburzenia układu =nerwowego = =	Często=	neuropaitabwodo=wa
		obwodowa neuropatia=⁣zuciowa
		nerwob=ól
		pareste=zja
		niedoczu=lica
		zaburzenia smaku
		bół głowy
		letarg
		zawroty głowy
	Niezbyt często	polineuropatia
		drgawki
		omdlenie
		dysestezja
		senność
Zaburzenia oka	Często	zapalenie spojówek
	Niezbyt często	niewyraźne widzenie
		zwiększone łzawienie
	Rzadko	zapalenie siatkówki
Zaburzenia sercaa	Często	częstoskurcz
	Niezbyt często	kołatanie serca
		zatrzymanie akcji serca
		niewydolność serca
		zastoinowa niewydolność serca
		kardiomiopatia
		kardiotoksyczność
	Rzadko	arytmia komorowa
		blok prawej odnogi pęczka Hisa
		zaburzenia przewodzenia
		blok przedsionkowo-komorowy
		sinica
=Zaburzeniaa=naczyniowe========	Często=	nadciśnienie=
		niedociśnienie=
		napady czerwienienia się=
	Niezbyt często=	zatorowość płucna=
		martwica⁷=miejsc=uEw⁩⁴nyf=mmuarztwjicia= tkane=kmiękkich=i=martwic=askór=óF=
		zapalenie żył=
		niedociśnienie ortostatyczne=
	ozadk=o	zakrzepowe zapalenie żył=
		zakrzepica żył=
		rozszerzenie naczyń=krwionośnych=
=Zaburzenia układu =oddechowego, klatki piersiowej i = śródpiersia = = = ==	Często=	duszność=
		duszność wysiłkowa=
		krwawieni= e z nosa
		kasze=l
	Niezbyt często=	astma=
		dyskomfort⁷latc= e piersio
	ozadk=o	ucisk⁷ gea=rdl
	Częstość niezn=ana	śródmiąższowa choroba płuc=
=Zaburzenia żołądka=i jelit=====	Bardzo często=	zapalenie jamy==ustnej
		nudności=
		wómioty=
		biegunk=a
		zapar=cie
	Często=	nieżyt żołądka=
		aftowe zapalenie jamó==ustnej
		owrzodzenieam=ó ustnej

wej

		niestrawność
		dysfagia
		zapalenie przełyku
		ból brzucha
		ból w nadbrzuszu
		ból jamy ustnej
		suchość w ustach
	Niezbyt często	wzdęcia
		zapalenie dziąseł
	Rzadko	zapalenie języka
		owrzodzenie warg
=Zaburzenia skóry itkanki podskórnej========================	Bardzo często=	zespół erytrodyzestezji==dłoniowoJpodeszwowa=
		wysypka=Ew⁴óm⁲umieniow=Ja, pla =grudkowa=i=grudkow=aF
		łysienie=
	Często=	złuszczanie skóry=
		pęcherze=
		sucha⁳kó=ra
		rumień=
		świąd=
		nadpotliwość=
		przebarwisenkióra= ó
	Niezbyt często=	zapalenie s=kóró
		złuszczające=zapalenie=skóró
		trądzik=
		wrz=ósdkór=ny
		alergi=zcazpnaelenie =skóró
		pokrzywk=a
		przebarwienia= skóró
		wybroczyn=y
		zaburzenia pigm= entacji
		zmian=pyanzanokcaich=
	ozadk=o	toksócnzanekrol=inazsakórk=a
		rumień wielopostaciowy=
		pęcherzowe zapalenie skóry=
		rogowacenie lis=zajowate
	kiezn=any	zespół ptevensJagohnsonba=
waburzenia=mięśniowo-=szkieletowe i=tkanki łącznej====	Bardzo często=	ból mięśniowoJszkieletowó w⁴óm⁢ól mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból pleców, ból kończyn)=
	Często=	skurcze mięśni=
		ból mięśni=
		ból⁳taw= ów
		ból kości=
	Niezbyt często=	osłabienie mięśni=
waburzenia=ne dróg moczowych	rCezękstio== Częstość nieznana	dyzuria mikroangiopatia zakrzepowa ograniczona do nerek
Zaburzenia układu = rozrodczego i =piersi	Niezbyt często=	ból=pie=rsi
	ozadk=o	zakażenie =pochw=ó
		rumień moszny=

ej mkowo

=

=Zaburzenia ogólnei stany w miejscu=podania===============	Bardzo często=	gorączka=
		zmęczenie=
	Często=	reakcja związana z infuzją=
		ból=
		ból⁷latce pi=ersiowej
		choroba grypopodob=na
		dreszc=ze
		zapalenie błony śluzowej=
		asten=ia
		złe samopoczucie=
		obrzęk=
		obrzęk obwodowy=
	Niezbyt często=	wónaczynienie miejsca=podania
		reakcja w miejscu wstrzyknięcia=
		obrzęk twarzy=
		hiperter= mia
	ozadk=o	zaburzenia błony śluzowej=
=Badania =diagnostyczne	Często=	zmniejszenie masy ciała=
	Niezbyt często=	zmniejszona frakcja⁷=órzutowa
	ozadk=o	nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej)
		zwiększenie kreatyniny we krwi
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	reakcja po radioterapiia
a Patrz Opis wybranych działań niepożądanych b Działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Opis wybranych działań niepożądanych Erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych, dotyczących raka piersi lub raka jajnika, była erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (ang. Palmar-Plantar Erythrodysesthesia, PPE). Całkowita częstość PPE wynosiła, odpowiednio, 41,3% i 51,1%, w badaniach raka jajnika i raka piersi. Przypadki te miały głównie łagodny przebieg, a ciężkie przypadki (stopień 3.) stwierdzono u 16,3% i 19,6% pacjentów. Ilość przypadków, w których dochodziło do zagrożenia życia (stopień 4.) wynosiła <1%. PPE rzadko powodowało trwałe przerwanie terapii (1,9% i 10,8%). PPE stwierdzono u 16% pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal w skojarzeniu z bortezomibem. PPE stopnia 3. stwierdzono u 5% pacjentów. Nie odnotowano żadnego przypadku PPE stopnia 4. Odsetek PPE był znacznie mniejszy w populacji pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (1,3% wszystkich stopni, 0,4% stopnia 3., brak PPE stopnia 4.). Patrz punkt 4.4.

Zakażenia oportunistyczne Działania niepożądane dotyczące układu oddechowego często występowały w badaniach klinicznych produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal i mogą być związane z zakażeniami oportunistycznymi w populacji pacjentów z AIDS. Zakażenia oportunistyczne są obserwowane u pacjentów z mięsakiem Kaposiego leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal i są często obserwowane u pacjentów z indukowanym HIV niedoborem odporności. Najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych zakażeniami oportunistycznymi były: kandydoza, cytomegalia, opryszczka zwykła, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jiroveci i zakażenia Mycobacterium avium.

Toksyczność kardiologiczna Zwiększenie częstości występowania zastoinowej niewydolności serca obserwowano podczas leczenia doksorubicyną po podaniu skumulowanej dawki >450 mg/m2 pc. w ciągu życia, lub po podaniu mniejszej dawki u pacjentów z ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony mięśnia sercowego. Biopsja mięśnia sercowego, wykonana u 9 spośród 10 pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, otrzymujących skumulowane dawki produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal większe niż 460 mg/m2 pc., nie wykazała indukowanej przez antracykliny kardiomiopatii. Zalecana dawka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wynosi 20 mg/m2 pc. co 2-3 tygodnie. Skumulowana dawka, po której kardiotoksyczność stanowiłaby zagrożenie dla tych pacjentów (>400 mg/m2 pc.), występowałaby po ponad 20 kursach leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal przez 40 do 60 tygodni.

Wykonano także biopsję serca u 8 pacjentów z guzami litymi po skumulowanych dawkach antracyklin, od 509 mg/m2 pc. do 1680 mg/m2 pc. Według skali Billinghama kardiotoksyczność wyniosła od 0 do 1,5 stopnia, co odpowiada brakowi lub łagodnej kardiotoksyczności.

W podstawowym badaniu III fazy wobec doksorubicyny, 58 spośród 509 (11,4%) losowo przydzielonych pacjentów (10 leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal w dawce 50 mg/m2 pc. co 4 tygodnie wobec 48 leczonych doksorubicyną w dawce 60 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) spełniło zdefiniowane w protokole badania kryteria kardiotoksyczności w czasie leczenia i(lub) w okresie obserwacji. Kardiotoksyczność zdefiniowano jako zmniejszenie wyjściowej wartości spoczynkowej frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) o 20 punktów lub więcej, jeśli była w granicach normy, lub jej zmniejszenie o 10 punktów lub więcej, jeśli była poniżej normy. Żaden z 10 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal, który spełnił kryterium kardiotoksyczności LVEF, nie miał objawów zastoinowej niewydolności serca (ang. Congestive Heart Failure, CHF). Natomiast u 10 spośród 48 pacjentów otrzymujących doksorubicynę, którzy spełnili kryterium kardiotoksyczności LVEF, rozwinęły się także objawy CHF.

U pacjentów z guzami litymi, włączając podgrupę pacjentek z rakiem piersi i rakiem jajnika, leczonych dawką 50 mg/m2 pc. na cykl ze skumulowaną dawką antracyklin w ciągu życia do 1532 mg/m2 pc., częstość klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca była mała. Spośród 418 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w dawce 50 mg/m2 pc. na cykl, mających zmierzoną wyjściową wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz co najmniej jeden kontrolny pomiar za pomocą angiografii metodą wielobramkową MUGA (ang. Multiple Gated Angiography ), 88 pacjentów otrzymało skumulowaną dawkę antracykliny >400 mg/m2 pc.; dawka taka przy konwencjonalnej postaci doksorubicyny była związana z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności. Jedynie u 13 spośród 88 pacjentów (15%) obserwowano co najmniej jedną klinicznie istotną zmianę w LVEF, zdefiniowaną jako wartość LVEF poniżej 45% lub zmniejszenie wartości wyjściowej o co najmniej 20 punktów. Ponadto 1 pacjent (który otrzymał dawkę skumulowaną 944 mg/m2 pc.) przerwał badanie ze względu na objawy kliniczne zastoinowej niewydolności serca.

Nawrót objawów po wcześniejszej radioterapii Ponowne wystąpienie zmian skórnych spowodowanych wcześniejszą radioterapią występowało niezbyt często w czasie leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ostre przedawkowanie chlorowodorku doksorubicyny pogłębia toksyczne działania w postaci zapalenia błon śluzowych, leukopenii i małopłytkowości. Leczenie ostrego przedawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku obejmuje hospitalizację, podanie antybiotyków, przetoczenie płytek i granulocytów oraz objawowe leczenie zapalenia błon śluzowych.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytotoksyczne (antracykliny i substancje pochodne), kod ATC: L01DB01.

Mechanizm działania Substancją czynną produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal jest chlorowodorek doksorubicyny, cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy, otrzymywany z Streptomyces peucetius var. caesius. Dokładny mechanizm przeciwnowotworowego działania doksorubicyny nie jest znany. Ogólnie uważa się, że zahamowanie syntezy DNA, RNA i syntezy białka jest odpowiedzialne za większość efektów cytotoksycznych. Jest to prawdopodobnie wynik wstawienia antracykliny między sąsiednie pary zasad w podwójnej helisie DNA, co uniemożliwia jej rozwinięcie konieczne do replikacji.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane badanie III fazy, w którym badano produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal wobec doksorubicyny u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, ukończyło 509 pacjentek. Określony w protokole cel badania, którym było wykazanie braku niższości produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal względem doksorubicyny, został osiągnięty. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) dotyczący czasu przeżycia wolnego od progresji (ang. progression free survival, PFS) wynosił 1,00 (poziom ufności 95% dla HR=0,82-1,22). Po uwzględnieniu zmiennych prognostycznych współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji choroby był zgodny ze współczynnikiem ryzyka przeżycia w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent to treat, ITT)

Pierwotna analiza kardiotoksyczności wykazała, że ryzyko niepożądanych zdarzeń, dotyczących serca w zależności od całkowitej dawki antracyklin, było istotnie niższe po podaniu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal niż doksorubicyny (HR=3,16; p < 0,001). Po podaniu dawki skumulowanej produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal większej niż 450 mg/m2 pc. nie stwierdzono niepożądanych zdarzeń dotyczących serca.

Porównawcze badanie III fazy produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal i topotekanu u pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika, po niepowodzeniu terapii pierwszego rzutu związkami platyny, zakończono u 474 pacjentek. Stwierdzono przedłużenie ogólnego czasu przeżycia (ang. overall survival, OS) u pacjentek leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal w porównaniu z pacjentkami leczonymi topotekanem, na co wskazuje współczynnik ryzyka (HR) wynoszący 1,216 (95% CI; 1,000; 1,478), p=0,050. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 56,3%; 34,7% i 20,2% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w porównaniu do 54,0%; 23,6% i 13,2% w grupie otrzymującej topotekan.

W podgrupie pacjentek reagujących na związki platyny różnica była większa: HR wynosiło 1,432 (95% CI; 1,066; 1,923), p=0,017. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 74,1%; 51,2% i 28,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w porównaniu do 66,2%; 31,0% i 17,5% w grupie otrzymującej topotekan.

Wyniki leczenia były podobne w podgrupie pacjentek nie reagujących na związki platyny: HR wynosiło 1,069 (95% CI; 0,823; 1,387), p=0,618. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 41,5%; 21,1% i 13,8% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w porównaniu do 43,2%; 17,2% i 9,5% w grupie otrzymującej topotekan.

Do randomizowanego, przeprowadzonego w równoległych grupach, otwartego, wieloośrodkowego badania III fazy, oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, stosowanego w leczeniu skojarzonym z bortezomibem w porównaniu z bortezomibem stosowanym w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy w dotychczasowym leczeniu otrzymali co najmniej 1 linię leczenia oraz u których nie stwierdzono progresji choroby w trakcie stosowania leczenia opartego o antracykliny, włączono 646 pacjentów. W badaniu stwierdzono znamienną poprawę pierwszorzędowego punktu końcowego - czasu do progresji (ang. time to progression, TTP) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal z bortezomibem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii, na co wskazywała redukcja ryzyka (ang. risk reduction, RR) o 35% (95% CI; 21-47%), p < 0,0001, w oparciu o analizę 407 przypadków. Mediana TTP wynosiła 6,9 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii w porównaniu z medianą 8,9 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w skojarzoniu z bortezomibem. Określona protokołem okresowa ocena (przeprowadzona na podstawie 249 zdarzeń TTP) narzuciła konieczność wczesnego zakończenia badania skuteczności. Analiza ta wykazała zmniejszenie ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29-57%), p <0,0001. Mediana TTP wynosiła 6,5 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii w porównaniu z medianą 9,3 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w leczeniu skojarzonym z bortezomibem. Wyniki analizy, jakkolwiek niepełne, stanowią końcowy wynik analizy określonej protokołem badania. Analiza końcowa całkowitego przeżycia (OS), przeprowadzona po obserwacji z medianą czasu 8,6 lat, wykazała brak znaczącej różnicy w OS pomiędzy obydwoma ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w leczeniu skojarzonym z bortezomibem.

5.2 Farmakokinetyka

Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal jest pegylowaną, liposomalną postacią chlorowodorku doksorubicyny, długo przebywającą w układzie krążenia. Pegylowane liposomy zawierają wszczepione w powierzchnię segmenty hydrofilowego polimeru - metoksypolietylenoglikolu (MPEG). Liniowe ugrupowania MPEG wystają z powierzchni liposomu, tworząc ochronną otoczkę, która zmniejsza interakcje między podwójną warstwą lipidową i składnikami osocza. Pozwala to na wydłużenie czasu przebywania liposomów produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w krążeniu. Pegylowane liposomy są dostatecznie małe (przeciętna średnica w przybliżeniu 100 nm), aby mogły w nienaruszonej formie opuścić uszkodzone naczynia zaopatrujące guzy. Dowody przenikania pegylowanych liposomów z naczyń krwionośnych, ich wnikania i kumulacji w guzie, uzyskano u myszy z guzami nowotworowymi okrężnicy C-26 i myszy transgenicznych z uszkodzeniami podobnymi do mięsaka Kaposiego. Pegylowane liposomy mają również słabo przepuszczalną strukturę lipidową i wewnętrzny wodny układ buforujący, które wspólnie utrzymują chlorowodorek doksorubicyny zamknięty w czasie przebywania liposomu w krążeniu.

Farmakokinetyka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w osoczu ludzi znacznie odbiega od opisywanej w literaturze dla standardowych produktów doksorubicyny. Po podaniu mniejszych dawek (10 mg/m2 pc. – 20 mg/m2 pc.) produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal wykazuje farmakokinetykę liniową. W zakresie dawek 10 mg/m2 pc. – 60 mg/m2 pc., farmakokinetyka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal była nieliniowa. Standardowy chlorowodorek doksorubicyny w znacznym stopniu ulega dystrybucji do tkanek (objętość dystrybucji 700 do 1100 l/m2 pc.) i szybkiej eliminacji (24 do 73 l/godz/m2 pc.). W przeciwieństwie do tego, profil farmakokinetyczny produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal wskazuje, że pozostaje on głównie w objętości płynu naczyniowego i że klirens doksorubicyny z krwi jest zależny od nośnika liposomalnego. Doksorubicyna staje się dostępna po opuszczeniu przez liposomy naczynia i przejściu do kompartmentu tkankowego.

Po podaniu równoważnych dawek, wartości stężenia w osoczu i AUC dla produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, które odpowiadają głównie chlorowodorkowi doksorubicyny w postaci pegylowanych liposomów (zawierających 90% do 95% oznaczanej doksorubicyny) są znacznie większe niż wartości uzyskiwane po standardowych produktach chlorowodorku doksorubicyny.

Produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal nie należy stosować wymiennie z innymi produktami chlorowodorku doksorubicyny.

Farmakokinetyka populacyjna Farmakokinetykę produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal oceniano u 120 pacjentów z 10 różnych badań klinicznych, stosując zasady farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetykę produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w zakresie dawek od 10 mg/m2 pc. do 60 mg/m2 pc. najlepiej opisywały dwukompartmentowy nieliniowy model wchłaniania zerowego rzędu i eliminacja Michaelisa-Mentena. Średni wewnętrzny klirens produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal wyniósł 0,030 l/godz/m2 pc. (zakres 0,008 do 0,152 l/godz/m2 pc.), natomiast średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,93 l/m2 pc. (zakres 0,96-3,85 l/m2 pc.) zbliżając się do objętości osocza. Okres półtrwania wynosił od 24 do 231 godzin, ze średnią 73,9 godzin.

Pacjentki z rakiem piersi Farmakokinetyka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal oznaczona u 18 pacjentów z rakiem piersi była podobna do oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni wewnętrzny klirens wyniósł 0,016 l/godz/m2 pc. (zakres 0,008-0,027 l/godz/m2 pc.), średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,46 l/m2 pc. (zakres 1,10-1,64 l/m2 pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 71,5 godz. (zakres 45,2-98,5 godz.).

Pacjentki z rakiem jajnika Farmakokinetyka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, oznaczona u 11 pacjentek z rakiem jajnika, była podobna do oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni wewnętrzny klirens wyniósł 0,021 l/godz/m2 pc. (zakres 0,009-0,041 l/godz/m2 pc.), średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,95 l/m2 pc. (zakres 1,67-2,40 l/m2 pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 75,0 godz. (zakres 36,1-125 godz.).

Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS Farmakokinetykę produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w osoczu oceniano u 23 pacjentów z mięsakiem Kaposiego, którzy otrzymali pojedyncze dawki 20 mg/m2 pc., podawane w 30-minutowym wlewie. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal (głównie chlorowodorek doksorubicyny w pegylowanych liposomach oraz niewielkie ilości chlorowodorku doksorubicyny niezamkniętego w liposomach) określone po podaniu dawki 20 mg/m2 pc. przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych proldecuzktneámczCymaelyx pegylatedáposomal

	Średnia ± błąd standardowy=
Parametr	20 mg/m2 pc. (n=23)
Maksymalne stężenie w osoczu* (μg/ml) Klirens osoczowy (l/godz./m2 pc.) Objętość dystrybucji (l/m2 pc.) AUC (µg/ml⋅h.) λ1 okres półtrwania (godz.) λ2okres półtrwania (godzKF=	8,34 ± 0,49= 0,041 ± 0,004 2,72 ± 0,120 590,00 ± 58,7 5,2 ± 1,4 55,0 ± 4,8=

• zmierzone w chwili zakończenia 30JminutowegKo= ⁷lewu

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach po wielokrotnym podaniu, wykonanych na zwierzętach, uzyskany profil toksykologiczny produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal jest bardzo podobny do obserwowanego u ludzi, otrzymujących długotrwale wlewy standardowego chlorowodorku doksorubicyny. W przypadku produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, w wyniku zamknięcia chlorowodorku doksorubicyny w pegylowanych liposomach, te same działania występują z inną siłą, jak podano niżej.

Kardiotoksyczność Badania na królikach wykazały, że kardiotoksyczność produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal jest zmniejszona w porównaniu z konwencjonalnymi produktami chlorowodorku doksorubicyny.

Toksyczności dermatologiczne W badaniach, które wykonano po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal szczurom i psom w dawkach podobnych do dawek klinicznych, obserwowano ciężkie zmiany zapalne skóry i tworzenie owrzodzeń. W badaniu na psach, częstość występowania i stopień ciężkości tych zmian były mniejsze dzięki zmniejszeniu dawki lub wydłużeniu przerwy między dawkami. Podobne zmiany skórne, które są opisywane jako erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa, obserwowano u pacjentów po długotrwałym wlewie dożylnym (patrz punkt 4.8).

Reakcja rzekomoanafilaktyczna Podczas badań toksykologicznych u psów, dotyczących wielokrotnego podania pegylowanych liposomów (placebo), obserwowano ostre reakcje charakteryzujące się niedociśnieniem, bladością błon śluzowych, ślinieniem, wymiotami i okresami nadmiernej, a następnie zmniejszonej aktywności ruchowej i letargu. Podobne, lecz słabiej nasilone reakcje wystąpiły również u psów, którym podawano produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal i standardowy chlorowodorek doksorubicyny.

Wielkość niedociśnienia zmniejszano stosując premedykację środkami przeciwhistaminowymi. Jednakże reakcja ta nie zagrażała życiu i stan psów szybko się poprawiał po przerwaniu podawania leku.

Toksyczność miejscowa Badania tolerancji po podaniu podskórnym wykazały, że produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal, w porównaniu ze standardowym chlorowodorkiem doksorubicyny, powoduje słabsze podrażnienie miejscowe lub uszkodzenia tkanek w przypadku wynaczynienia.

Mutagenność i rakotwórczość Mimo braku badań z produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal wiadomo, że chlorowodorek doksorubicyny, czynny farmakologicznie składnik produktu, jest mutagenny i rakotwórczy. Same pegylowane liposomy (placebo) nie są mutagenne ani rakotwórcze.

Toksyczny wpływ na reprodukcję Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal, po podaniu pojedynczej dawki 36 mg/kg mc. Myszom, powodował łagodną do umiarkowanej atrofię jajników i jąder. Zmniejszenie masy jąder i hipospermia występowały u szczurów po wielokrotnych dawkach ≥0,25 mg/kg mc./dobę. U psów, po wielokrotnym podaniu dawki 1 mg/kg mc./dobę, obserwowano rozległą degenerację kanalików nasiennych i wyraźne zmniejszenie spermatogenezy (patrz punkt 4.6).

Nefrotoksyczność W badaniu wykazano, że Caelyx pegylated liposomal w jednorazowej dożylnej dawce ponad dwukrotnie większej od dawki terapeutycznej powoduje wystąpienie nefrotoksyczności u małp. Nefrotoksyczność była również obserwowana po zastosowaniu nawet niższych jednorazowych dawek chlorowodorku doksorubicyny u szczurów i królików. Ponieważ ocena danych, zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal do obrotu, dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów, nie wskazuje na znaczącą nefrotoksyczność produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, wyniki uzyskane u małp mogą nie mieć istotnego związku z oceną ryzyka u ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

sól sodowa α-(2-[1,2-distearoilo-sn-glicero(3)fosfoksy]etylokarbamoilo)-ω-metoksypoli(oksyetylenu) 40 (MPEG-DSPE) całkowicie uwodorniona fosfatydylocholina sojowa (HSPC) cholesterol amonu siarczan sacharoza histydyna woda do wstrzykiwań kwas solny (do dostosowania pH) sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po rozcieńczeniu:

• wykazano stabilność fizyczną i chemiczną produktu w ciągu 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C
• z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być użyty natychmiast. Jeżeli nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiada osoba podająca lek. Roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C, nie dłużej niż 24 godziny
• częściowo zużyte fiolki wyrzucić.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°-8°C). Nie zamrażać.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka szklana ze szkła typu I zamykana silikonowanym szarym korkiem bromobutylowym i kapslem aluminiowym, o objętości 10 ml (20 mg) lub 25 ml (50 mg).

Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 lub 10 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Nie należy stosować produktu wykazującego oznaki wytrącenia osadu lub zawierającego jakiekolwiek stałe cząstki.

Należy zachować ostrożność w czasie przygotowywania dyspersji produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal. Konieczne jest używanie rękawiczek. Jeśli dojdzie do kontaktu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast umyć je dokładnie mydłem i wodą. Przygotowanie produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal i jego usuwanie musi odbywać się w sposób przyjęty dla innych leków przeciwnowotworowych, zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Należy ustalić dawkę produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal przeznaczoną do podania (na podstawie zalecanego dawkowania i powierzchni ciała pacjenta). Pobrać odpowiednią objętość produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal do jałowej strzykawki. Należy ściśle przestrzegać zasad postępowania aseptycznego, ponieważ produkt nie zawiera środków konserwujących lub bakteriostatycznych. Odpowiednia dawka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal musi być przed podaniem rozcieńczona w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do infuzji. W przypadku dawek <90 mg produkt należy rozcieńczyć w 250 ml, natomiast dla dawek ≥90 mg należy go rozcieńczyć w 500 ml. Roztwór może być podawany we wlewie przez 60 minut lub 90 minut, zgodnie ze szczegółowymi informacjami zawartymi w punkcie 4.2.

Zastosowanie jakiegokolwiek innego roztworu niż 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do infuzji, bądź obecność jakiegokolwiek środka bakteriostatycznego, np. alkoholu benzylowego, może spowodować wytrącenie produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal.

Zaleca się, aby zestaw do wlewu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z wlewem dożylnym 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać filtrów wbudowanych w linię infuzyjną.

7. Podmiot odpowiedzialny

Baxter Holding B.V. Kobaltweg 49,

3542 CE Utrecht,

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/96/011/001 EU/1/96/011/002 EU/1/96/011/003 EU/1/96/011/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia: 21 czerwiec 1996 r. Data przedłużenia pozwolenia: 19 maj 2006 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.