Camcevi

Każda ampułkostrzykawka z zawiesiną do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu zawiera leuproreliny mezylan w ilości odpowiadającej 42 mg leuproreliny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do wstrzykiwa ń o przedłużonym uwalnianiu.

Ampułkostrzykawka z lepką, opalizującą zawiesiną o barwie od białawej do jasnożółtej.

Produkt CAMCEVI jest wskazany w leczeniu hormonozależnego, zaawansowanego raka gruczołu krokowego oraz w leczeniu hormonozależnego raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego i hormonozależnego miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego w skojarzeniu z radioterapią.

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z rakiem gruczołu krokowego

Produkt CAMCEVI należy podawać pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego i posiadającej odpowiednią wiedzę w zakresie monitorowania odpowiedzi na leczenie.

Produkt CAMCEVI 42 mg podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym co sześć miesięcy. Wstrzyknięta zawiesina tworzy stały rezerwuar produktu leczniczego, co zapewnia ciągłe uwalnianie leuproreliny przez sześć miesięcy.

Z reguły leczenie zaawansowanego raka gruczołu krokowego leuproreliną jest długotrwałe i nie należy go przerywać, gdy wystąpi remisja lub poprawa.

Leuprorelin ę można stosować w skojarzeniu z radioterapią do neoadiuwantowego lub adiuwantowego leczenia ograniczonego do gruczołu krokowego raka wysokiego ryzyka i miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego.

Odpowiedź na leuprorelinę należy monitorować za pomocą parametrów klinicznych oraz oznaczania stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate specific antygen, PSA) w surowicy. W ba daniach klinicznych wykazano, że u większości pacjentów niepoddanych orchidektomii stężenie testosteronu zwiększało się w ciągu pierwszych trzech dni leczenia, a następnie w ciągu od 3 do 4 tygodni zmniejszało się do wartości mniejszych niż po kastracji chirurgicznej. Po osiągnięciu wartości kastracyjn ych utrzymywało się ono przez cały czas trwania terapii leuproreliną (częstość występowania przełomów testosteronowych wynosiła < 1%). Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie wydaje się mniejsza niż oczekiwana, należy potwierdzić, że stężenie testosteronu w surowicy osiągnęło poziom wartości kastracyjnych lub na nim się utrzymuje.

U pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, niepoddanych kastracji chirurgicznej i otrzymujących agonistę gonadoliberyny (ang. gonadotropin-releasing hormone , GnRH) , takiego jak leuprorelinę, i kwalifikujących się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów lub inhibitorami receptorów androgenowych, leczenie agonistą gonadoliberyny można kontynuować.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leuproreliny u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz również punkt 4.3). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt CAMCEVI powinien być podawany podskórnie wyłącznie przez fachowy personel medyczny znający te procedury. Instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Należy bezwzględnie unikać wstrzyknięć dotętniczych i dożylnych.

Podobnie jak w przy padku innych produktach leczniczych podawanych we wstrzyknięciach podskórn ych , należy okresowo zmieniać miejsce wstrzyknięcia.

Produkt CAMCEVI jest przeciwwskazany u kobiet oraz u dzieci i młodzieży.

Nadwrażliwość na substancję czynną, na innych agonistów gonadoliberyny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

U p acjen tów poddan ych wcześniej orchidektomii (podobnie jak w przypadku innych agonistów gonadoliberyny, leuprorelin a nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy w przypadku kastracji chirurgicznej).

Jako jedyne leczenie stosowane u pacjentów z rak iem gruczołu krokowego z uciskiem na rdzeń kręgowy lub przerzutami do kręgosłupa (patrz również punkt 4.4).

Leczenie d eprywacj ą androgenową może wydłużać odstęp QT

U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5) przed rozpoczęciem leczenia leuproreliną lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąp ienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Należy rozważyć okresową kontrolę elektrokardiogramów i stężenia elektrolitów.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

W związku ze stosowaniem agonistów gonadoliberyny u mężczyzn zgłaszano zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego, nagłej śmierci sercowej i udaru mózgu. Na podstawie odnotowanych ilorazów szans ryzyko to wydaje się małe i powinno być starannie oceniane wraz z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego przy ustalaniu sposobu leczenia pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Pacjen tów otrzymujących agonistów gonadoliberyny należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów wskazujących na rozwój choroby układu sercowo-naczyniowego i postępować zgodnie z aktualną praktyką kliniczną.

Przemijające zwiększenie stężenia testosteronu

Leuprorelina, podobnie jak inn i agoni ści gonadoliberyny, w pierwszym tygodniu leczenia powoduje przemijające zwiększenie stężenia testosteronu, dihydrotestosteronu i aktywności fosfatazy kwaśnej w surowicy. U pacjentów może dojść do nasilenia objawów lub pojawienia się nowych objawów, w tym bólu kości, neuropatii, krwiomoczu albo niedrożności moczowodu lub ujścia pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Objawy te zwykle ustępują podczas kontynuacji terapii.

Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego antyandrogenu, na trzy dni przed rozpoczęciem leczenia leuproreliną i kontynuowanie przez pierwsze dwa do trzech tygodni leczenia. Według doniesień zapobiega to następstwom początkowego zwiększenia stężenia testosteronu w surowicy.

Po kastracji chirurgicznej leuprorelin a nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn

Gęstość kości

W literaturze medycznej opisano zmniejszenie gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych agonistami gonadoliberyny (patrz punkt 4.8).

Terapia przeciw androgenowa znacznie zwiększa ryzyko złamań spowodowanych osteoporozą. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące tej kwestii. Złamania spowodowane osteoporozą obserwowano u 5% pacjentów po 22 miesiącach farmakologicznej deprywacji androgenowej oraz u 4% pacjentów po 5–10 latach leczenia. Ryzyko złamań wskutek osteoporozy jest na ogół większe niż ryzyko złamań patologicznych.

Oprócz długotrwałego niedoboru testosteronu na rozwój osteoporozy mogą mieć wpływ: podeszły wiek, palenie tytoniu, spożywanie napojów alkoholowych, otyłość i niedostateczna aktywność fizyczna.

Udar przysadki

Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki udaru przysadki mózgowej (zespołu klinicznego będącego następstwem zawału przysadki) po podaniu agonistów gonadoliberyny, przy czym większość z nich wyst ąpiła w ciągu dwóch tygodni od podania pierwszej dawki, a niektóre w ciągu pierwszej godziny. W takich przypadkach objawami udaru przysadki był nagły ból głowy, wymioty, zaburzenia widzenia, oftalmoplegia, zmiana stanu psychiczn ego i czasem zapaść krążeniowa. Konieczna jest natychmiastowa pomoc medyczna.

Zmiany metaboliczne

U mężczyzn przyjmujących agonistów gonadoliberyny zgłaszano hiperglikemię i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy. Hiperglikemia może być objawem rozwoju cukrzycy lub pogorszenia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Należy okresowo kontrolować stężenie glukozy we krwi i (lub) hemoglobiny glikowanej (HbA 1c) u pacjentów otrzymujących agonistę gonadoliberyny i postępować zgodnie z aktualną praktyką w leczeniu hiperglikemii lub cukrzycy. Zmiany metaboliczne związane ze stosowaniem agonisty GnRH mogą również obejmować stłuszczenie wątroby.

Drgawki

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki drgawek u otrzymujących leuprorelinę pacjentów z czynnikami predysponującymi w wywiadzie lub bez nich (patrz punkt 4.8). Drgawki należy leczyć zgodnie z aktualną praktyką kliniczną.

Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe:

U pacjentów otrzymujących leuprorelinę zgłaszano występowanie idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uw agę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerw anie leczenia leuproreliną.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku ze stosowaniem leuproreliny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson sy ndrome , SJS) i toksyczną martwicę rozpływną naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisania leku należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach oraz prowadzić ścisłą obserwację pod kątem ciężkich reakcji skórnych. W razie wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na te reakcje, leuprorelinę należy natychmiast odstawić i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (w stosownych przypadkach ).

Inne zdarzenia

Podczas stosowania agonistów gonadoliberyny odnotowano przypadki niedrożności moczowodów i ucisku rdzenia kręgowego, mogącego przyczyniać się do paraliżu ze śmiertelnymi powikłaniami lub bez nich. W razie wystąpienia ucisku na rdzeń kręgowy lub zaburzeń czynności nerek należy wdrożyć standardowe leczenie tych powikłań.

Pacjenci z przerzutami do kręgów i (lub) mózgu oraz pacjenci z niedrożnością dróg moczowych powinni być ściśle monitorowani w ciągu pierwszych kilku tygodniach terapii.

Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących farmakokinetycznych interakcji z innymi lekami . Nie ma doniesień o interakcjach leuproreliny z innymi produktami leczniczymi.

Ponieważ leczenie deprywacją androgenową może wydłużać odstęp QT, jednoczesne stosowanie leuproreliny z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, lub produktami leczniczymi mogącymi wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, w tym przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyną, dyzopiramidem) lub III (np. amiodaronem, sotalolem, dofetylidem, ibutylidem), metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi i tym podobnymi należy dokładnie ocenić (patrz pun kt 4.4).

CAMCEVI jest przeciwwskazany u kobiet.

Z badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania wynika, że leuprorelina może zaburzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3).

Produkty lecznicze zawierające leuprorelinę wywierają niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie tego produktu leczniczego może powodować zmęczenie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, żeby w razie wystąpienia tych działań niepożądanych nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktów leczniczych zawierających leuprorelinę są głównie wynikiem specyficznego działania farmakologicznego leuproreliny, mianowicie zwiększania lub zmniejszania stężenia niektórych hormonów. Najczęśc iej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są uderzenia gorąca, nudności, złe samopoczucie i zmęczenie oraz przemijające podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Łagodne lub umiarkowane uderzenia gorąca występują u około 58% pacjentów.

Tabelaryczne zestawieni e działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane były zgłaszane podczas badań klinicznych produktów leczniczych zawierających leuprorelinę do wstrzykiwań u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Działania niepożądane są sklasyfikowane według częstości jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane dla produktów leczniczych zawierających leuprorelinę do wstrzykiwań

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
często	zapalenie jamy nosowo-gardłowej
niezbyt często	zakażenie dróg moczowych, miejscowe zakażenie skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
często	zmiany hematologiczne, niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
niezbyt często	nasilenie cukrzycy
Zaburzenia psychiczne
niezbyt często	nietypowe sny, depresja, zmniejszone libido
Zaburzenia układu nerwowego
niezbyt często	zawroty głowy, ból głowy, niedoczulica, bezsenność, zaburzenie smaku, zaburzenie węchu, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
rzadko	nieprawidłowe ruchy mimowolne
częstość nieznana	idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (rzekomy guz mózgu) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia serca
niezbyt często	wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5), zawał mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe
bardzo często	uderzenia gorąca
niezbyt często	nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze
rzadko	omdlenie, zapaść
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
niezbyt często	wodnista wydzielina z nosa, duszność
częstość nieznana	śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
często	nudności, biegunka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie jelita grubego
niezbyt często	zaparcie, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wymioty
rzadko	wzdęcia, odbijanie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wybroczyny, rumień
często	świąd, nocne poty
niezbyt często	potliwość, nadmierna potliwość
rzadko	łysienie, wykwity skórne
częstość nieznana	zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica rozpływna naskórka (SJS, TEN) (patrz punkt 4.4) toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często	ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, dreszcze, osłabienie
niezbyt często	ból pleców, skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
często	rzadkie oddawanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, dysuria, nokturia, skąpomocz
niezbyt często	skurcz pęcherza moczowego, krwiomocz, zwiększona częstość oddawania moczu, zatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
często	tkliwość piersi, zanik jąder, ból jąder, niepłodność, przerost piersi, zaburzenia erekcji, zmniejszenie prącia
niezbyt często	ginekomastia, impotencja, zaburzenia jąder
rzadko	ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
bardzo często	zmęczenie, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, parestezje w miejscu wstrzyknięcia
często	złe samopoczucie, ból w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, kłucie w miejscu wstrzyknięcia
niezbyt często	świąd w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, ospałość, ból, gorączka
rzadko	owrzodzenie w miejscu wstrzyknięcia
bardzo rzadko:	martwica w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne
często	zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, wydłużenie czasu krzepnięcia
niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie masy ciała

Opis wybranych działań niepożądanych

Do innych działań niepożądanych, które zwykle zgłaszano w związku z leczeniem leuproreliną, należą obrzęk obwodowy, zatorowość płucna, kołatanie serca, ból e mięśni, zaburzenia czucia skórnego, osłabienie siły mięśniowej, dreszcze, wysypka, niepamięć i zaburzenia widzenia. Podczas długotrwałego stosowania produktów leczniczych z tej grupy obserwowano zanik mięśni. Po podaniu zarówno krótko -, jak i długo działających agonistów gonadoliberyny, rzadko zgłaszano wystąpienie zawału przysadki gruczolaki mózgowej w następstwie krwotoku do przysadki. Istnieją rzadkie doniesienia o małopłytkowości i leukopenii. Odnotowano zaburzenia tolerancji glukozy. Po podaniu analogów agonistów gonadoliberyny zgłaszano drgawki (patrz punkt 4.4).

Miejscowe działania niepożądane zgłaszane po wstrzyknięciu produktów leczniczych zawierających leuprorelinę są podobne do miejscowych działań niepożądanych wywoływanych przez podobne produkty lecznicze wstrzykiwane podskórnie. Na ogół te miejscowe działania niepożądane występujące po wstrzyknięciu podskórnym są łagodne i opisywane jako krótkotrwałe.

Po podaniu analogów agonistów gonadoliberyny rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne.

Zmiany gęstości kości

W literatur ze medycznej opisano zmniejszenie gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych analogami gonadoliberyny. Można się spodziewać, że po długim okresie leczenia leuproreliną wystąpią nasilające się objawy osteoporozy. Informacje dotyczące zwiększonego ryzyka złamań spowodowanych osteoporozą (patrz punkt 4.4).

Nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby

Leczenie leuproreliną może powodować zaostrzenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby w ciągu pierwszych kilku tygodni. Jeśli stany, takie jak przerzuty do kręgów i (lub) niedrożność dróg moczowych lub krwiomocz ulegną nasileniu, mogą wystąpić objawy neurologiczne, takie jak osłabienie i (lub) parestezje kończyn dolnych lub nasilenie objawów ze strony układu moczowego.

Doświadczenia kliniczne z produktem CAMCEVI dotyczące miejscowej tolerancji skórnej

Miejscowa tolerancja skórna produktu CAMCEVI była oceniana w głównym badaniu FP01C-13-001 w czterech aspektach: swędzenie, rumień, pieczenie i uczucie kłucia. Spośród 137 uczestników otrzymujących wstrzyknięcia podskórne produktu CAMCEVI, u większości pacjentów nie stwierdzono podrażnienia skóry po wstrzyknięciu lub było ono łagodne. Na ogół zgłaszane odczyny miejscowe miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowały.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

L euprorelin a nie powoduje ryzyka nadużycia, a celowe przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Nie ma doniesień o naduży waniu lub przedawkowaniu leuproreliny w praktyce klinicznej, ale w razie ewentualnej nadmiernej ekspozycji zaleca się obserwację i wspomagające leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki hormonalne , analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę; kod ATC: L02AE02

Mechanizm działania

L euproreliny mez ylan jest syntetycznym nonapeptydowym agonistą występującej naturalnie gonadoliberyny, który – podawany w sposób ciągły – hamuje wydzielanie gonadotropin przysadkowych i hamuje steroidogenezę w jądrach u mężczyzn. Działanie to przemija po zaprzestaniu terapii produktem leczniczym. Agonista ten ma jednak większą siłę działania niż naturalny hormon, a czas powrotu do normalnego stężenia testosteronu może się różnić u poszczególnych pacjentów.

Działanie farmakodynamiczne

Podanie leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia krążących hormonów luteinizującego i folikulotropowego, co prowadzi do przemijającego zwiększenia stężenia steroidów gonadalnych oraz testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Ciągłe podawanie leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia hormonów luteinizującego i folikulotropowego. Stężenie testosteronu u mężczyzn zmniejsza się poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl).

Po pierwszej dawce leuproreliny średnie stężenie testosteronu w surowicy krótkotrwale zwiększało się , a następnie – w ciągu od 3 do 4 tygodni – zmniejszało się poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl) i utrzymywało się takie przy sześciomiesięcznym podawaniu produktu leczniczego (rycina 1 niżej). Długoterminowe badania z zastosowaniem leuproreliny wykazały, że kontynuacja terapii zapewnia utrzymanie stężenia testosteronu poniżej progu kastracyjnego przez okres do siedmiu lat, a prawdopodobnie bezterminowo.

Wielkość guza nie była mierzona bezpośrednio w przebiegu badań klinicznych, ale wystąpiła pośrednia korzystna odpowiedź guza na leczenie leuproreliną, o której świadczy zmniejszenie średniego stężenia swoistego antygenu sterczowego o 97%.

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy udział wzięło 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie T2c–T4, z pewną liczbą T1c do T2b, z patologicznymi zmianami w regionalnych węzłach chłonnych). 483 pacjentów przydzielono do grupy poddanej krótkotrwałej supresji androgenowej (6 miesięcy) w skojarzeniu z radioterapią, a 487 pacjentów poddano długotrwałej terapii (3 lata). Dokonano analizy non-inferiority, w której porównano równoczesne i krótkoterminowe adiuwantowe leczenie hormonalne agonistą gonadoliberyny (tryptoreliną lub gosereliną) z równoczesnym i długoterminowym takim leczeniem. Pięcioletn ia śmiertelność ogólna wyniosła 19,0% i 15,2% odpowiednio w grupie krótkoterminowej i długoterminowej. Zaobserwowany względny współczynnik ryzyka wynoszący 1,42 – z górnym jednostronnym 95,71% CI wynoszącym 1,79 lub dwustronnym 95,71% CI wynoszącym 1,09 i 1,85 (p = 0,65 dla non-inferiority) – dowodzi, że skojarzenie radioterapii z sześciomiesięczną deprywacją androgenową daje krótsze przeżycie w porównaniu do radioterapii z trzyletnią deprywacją androgenową. Przeżycie całkowite po 5 latach leczenia długoter minowego i krótkoterminowego wynosiło odpowiednio 84,8% i 81,0%. Ogólna jakość życia, badana za pomocą kwestionariusza QLQ C30, nie różniła się istotnie między obiema grupami (p = 0,37). Wyniki są zdominowane przez populację pacjentów z nowotworami miejsco wo zaawansowanymi.

Dowody potwierdzające wskazanie do leczenia ograniczonego do gruczołu krokowego raka wysokiego ryzyka opierają się na opublikowanych badaniach dotyczących radioterapii w skojarzeniu z analogami gonadoliberyny, w tym leuproreliną. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85 -31, RTOG 92-02, RTOG 8610 oraz D’Amico i inni, JAMA, 2004), z których wszystkie wykazują korzyści ze skojarzenia analogu gonadoliberyny z radioterapią. W opublikowanych badaniach nie było możliwe wyraźne zróżnicowanie badanych populacji pod względem wskazań do leczenia miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego oraz ograniczonego do gruczołu krokowego raka wysokiego ryzyka.

Dane kliniczne wskazują, że trzyletnia deprywacja androgenowa po radioterapii jest skuteczniejsza niż sześciomiesięczna deprywacja androgenowa po radioterapii. Zalecany w wytycznych medycznych czas trwania deprywacji androgenowej u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 poddanych radioterapii wynosi od 2 do 3 lat.

Doświadczenia kliniczne dotyczące skuteczności produktu CAMCEVI

W wieloośrodkowym, jednoramiennym, otwartym, 48-tygodniowym badaniu III fazy dotyczącym leuprorelin y wzięło udział 137 mężczyzn z ograniczonym do gruczołu krokowego rakiem wysokiego ryzyka oraz miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, u których wymagana była deprywacja androgenowa. Skuteczność tego produktu leczniczego (dwie dawki podawane w odstępie 24 tygodni) oceniano na podstawie odsetka uczestników, u których stężenie testosteronu w surowicy zmniejszyło się do progowego poziomu kastracyjnego, wpływu na stężenie hormonu luteinizującego w surowicy jako miary kontroli stężenia testosteronu oraz wpływu na stężenie swoistego antygenu sterczowego w surowicy. Odsetek pacjentów ze stężeniem testosteronu w surowicy poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl) do 28 . dnia wynosił 98,5% (135 ze 137 pacjentów, intent-to-treat) i 99,2% (123 ze 124 uczestników, per protocol), odpowiednio (rycina 1).

Rycina 1. Średnie stężenie testosteronu w surowicy w zależności od czasu stosowania produktu CAMCEVI (n = 124, populacja zgodna z protokołem) y c i w o r u s w u n o r e t s o t s e t e i n e ż ę t S ]l d / g n [

Dni Linia przerywana oznacza kastracyjny poziom (50 ng/dl) testosteronu w surowicy

Średnie stężenie hormonu luteinizującego w surowicy zmniejszyło się istotnie po pierwszym wstrzyknięciu, a efekt ten utrzymywał się do końca badania ( zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej o 98%, dzień 336). Wielkość guza nie była bezpośrednio mierzona w tym badaniu, ale można przypuszczać, że stosowanie leuproreliny wywołało pośrednią korzystną odpowiedź guza, na co wskazuje znaczne zmniejszenie średniego stężenia swoistego antygenu sterczowego w czasie po wstrzyknięciu produktu leczniczego (początkowa średnia 70 ng/ml zmniejszyła się do średniego minimum 2,6 ng/ml (populacja zgodna z protokołem) w dniu 168.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego leuprorelinę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka gruczołu krokowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu pierwszej i drugiej dawki leuprorelin y zaobserwowano początkowe szybkie zwiększenie stężenia leuproreliny w surowicy, po którym nastąpiło szybkie zmniejszenie w ciągu pierwszych trzech dni po dawce: po wstępnej fazie gwałtownego zwiększenia stężenia , charakteryzującej się średnimi stężeniami leuproreliny w surowicy wynoszącymi 99,7 i 93,7 ng/ml po odpowiednio około 3,7 i 3,8 godziny po dawce, śre dnie stężenie leuproreliny w surowicy utrzymywało się na względnie stałym poziomie w każdym 24 -tygodniowym okresie między dawkami, przy czym leuprorelina była uwalniana w sposób ciągły do trzeciego dnia po dawce, a jej stężenie w surowicy utrzymywało się na stabilnym poziomie (faza plateau) przez 24-tygodniowy (około 6-miesięczny) okres między dawkami (średnie stężenie: od 0,37 do 2,97 ng/ml). Nie ma oznak istotnej kumulacji przy powtarzaniu dawki leuproreliny w odstępach 24-tygodniowych.

Po początkowym, gwałtownym wzroście stężenia leuproreliny po podaniu produktu CAMCEVI następuje szybkie zmniejszenie do stężenia w stanie stacjonarnym.

Profile farmakokinetyczny i farmakodynamiczny (według stężenia testosteronu w surowicy) leuproreliny oraz stężenie testo steronu w surowicy obserwowane po początkowym wstrzyknięciu produktu CAMCEVI (pierwsza dawka) i po 24 tygodniach (druga dawka) przedstawiono na rycinie 2 (badanie FP01C -13 -001, część II).

Rycina 2. Odpowiedź farmakokinetyczna i farmakodynamiczna na CAMCEVI l] m / g leuprorelina n [ testosteron e i n e ż ę t S

Czas [dni]

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji leuproreliny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym w bolusie u zdrowych ochotników płci męskiej wynosiła 27 litrów. Stopień wiązania z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro wynosił od 43% do 49%.

Metabolizm

Nie prowadzono bada nia metabolizmu leuproreliny.

Eliminacja

U zdrowych ochotników płci męskiej po dożylnym podaniu 1 mg leuproreliny w bolusie średni klirens ogólnoustrojowy wynosił 8,34 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji – według modelu dwukompartmentowego – około trzech godzin.

Nie prowadzono badań dotyczących wydalania leuproreliny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przedkliniczne leuproreliny uwidoczniły u obu płci wpływ na układ rozrodczy, którego oczekiwano na podstawie znanych właściwości farmakologicznych. Stwierdzono, że działania te są odwracalne po zaprzestaniu leczenia i odpowiednim okresie regeneracji. Leuprorelina nie wykazywała działania teratogennego. U królików obserwowano działanie embriotoksyczne lub letalne, co wynika z farmakologicznego działania leuproreliny na układ rozrodczy.

Zgodnie z agonistycznym działaniem leuproreliny, analogicznym do gonadoliberyny, w przednim płacie przysadki mózgowej szczurów zaobserwowano hiperplazję i gruczolaki.

Badania rakotwórczości prowadzono na szczurach i myszach przez 24 miesiące. U szczurów obserwowano zależn e od dawki zwiększenie częstości udaru przysadki po podaniu podskórnym dawek od 0,6 do 4 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono takiego działania u myszy.

Leuprorelina nie wykazywała działania mutagennego w szeregu badań in vitro i in vivo.

6.1 Substancje pomocnicze

P oli -DL-laktyd N-metylopirolidon

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jedno opakowanie zawiera: 1 ampułkostrzykawkę (z kopolimeru cykloolefinowego, zamkniętą szarą i wykonaną z elastomeru bromobutylowego nasadką na końcówkę, z tłokiem i kołnierzem na palce), 1 sterylną, zabezpieczoną igł ę ( o średnicy 18 G i długości 5/8 cala).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Należy postępować zgodnie z instrukcjami, aby zapewnić właściwe przygotowanie produktu CAMCEVI przed podaniem.

Uwaga: Przed użyciem należy odczekać do osiągnięcia przez produkt CAMCEVI temperatury pokojowej (15 °C do 25°C). Zaleca się używanie rękawiczek w czasie podawania tego produktu leczniczego.

Zestaw produktu CAMCEVI zawiera:

• jeden blister zawierający jedną sterylną ampułkostrzykawkę;
• jedną sterylną, zabezpieczoną igłę.

Złożona ampułkostrzykawka:

Etap 1 – przygotowanie produktu leczniczego

Pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej i sprawdzić zawartość. • Wyjąć produkt CAMCEVI z lodówki. • Przed użyciem pozostawić produkt CAMCEVI do osiągnięcia temperatury pokojowej (15°C do 25°C). Trwa to mniej więcej od 15 do 20 minut. • Na płaskiej, czystej i suchej powierzchni otworzyć pudełko i wyjąć blister oraz saszetkę. Wyjąć z blistra ampułkostrzykawkę zawierającą produkt CAMCEVI (A). Wyjąć z saszetki zabezpieczoną igłę (B). Sprawdzić całą zawartość opakowania. Nie używać, jeśli którykolwiek element jest uszkodzony. • Sprawdzić termin ważności na ampułkostrzykawce. Nie stosować, jeśli termin ten minął. • Przed użyciem skontrolować i obejrzeć lek. Ampułkostrzykawka powinna zawierać lepką, opalizującą zawiesinę o barwie od białawej do jasnożółtej. Nie stosować w razie zauważenia obcych cząstek w cylindrze ampułkostrzykawki.

Etap 2 – montaż ampułkostrzykawki

Dołączyć igłę	• Zdjąć z ampułkostrzykawki (A) szarą nasadkę. • Zamocować igłę (B) do końca ampułkostrzykawki (A), naciskając i obracając ją zgodnie z ruchem wskazówek zegara o około trzy czwarte obrotu, aż igła zostanie zabezpieczona. Nie dokręcać zbyt mocno. Wyrzucić ampułkostrzykawkę z produktem CAMCEVI, jeżeli zbyt silne kręcenie spowoduje jej pęknięcie.

Etap 3 – procedura podawania

Przygotować miejsce wstrzyknięcia Podać produkt leczniczy

• Wybrać miejsce wstrzyknięcia w górnej lub środkowej części brzucha, z wystarczającą ilością miękkiej lub luźnej tkanki podskórnej, które nie było ostatnio używane. Miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać. • Oczyścić miejsce wstrzyknięcia gazikiem nasączonym alkoholem. NIE wstrzykiwać w obszary z mięsistą lub włóknistą tkanką podskórną ani w takie, które mogą być pocierane lub uciskane (na przykład paskiem, zakładanym lub wszytym ). • Zdjąć z igły (B) osłonę. Jedną ręką chwycić i ścisnąć skórę wokół miejsca wstrzyknięcia. Wprowadzić igłę pod kątem 90° i następnie puścić ściśniętą skórę. • Wstrzyknąć całą zawartość ampułkostrzykawki, powoli i ze stałą siłą naciskając tłok, a następnie wycofać igłę pod tym samym kątem (90°), pod którym została ona wprowadzona . Należy bezwzględnie unikać wstrzyknięć dotętniczych i dożylnych.

Etap 4 – pozbycie się igły i ampułkostrzykawki

Ochrona przed ukłuciem igłą Aktywacja Aktywacja kciukiem powierzchnią

• Natychmiast po wycofaniu igły aktywować osłonę zabezpieczającą używając palca/kciuka lub płaskiej powierzchni i wcisnąć, aż całkowicie zasłoni czubek igły i zablokuje się na swoim miejscu. • Słyszalne i wyczuwalne „kliknięcie” potwierdza zablokowaną pozycję. Sprawdzić, czy osłona zabezpieczająca jest całkowicie założona. Zużytą ampułkostrzykawkę z zabezpieczoną igłą umieścić w odpowiednim pojemniku na ostre odpady medyczne. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 , Barcelona, Hiszpania

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1647/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 maja 2022