Camzyos

CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 2,5 mg mawakamtenu (Mavacamtenum).

CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg mawakamtenu (Mavacamtenum).

CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg mawakamtenu (Mavacamtenum).

CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg mawakamtenu (Mavacamtenum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka)

CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde

Jasnofioletowe, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „2.5 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.

CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde

Żółte, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „5 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.

CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde

Różowe, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „10 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.

CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde

Szare, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „15 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.

CAMZYOS jest wskazany do leczenia objawowej (klasa II–III według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, NYHA) kardiomiopatii przerostowej zawężającej (ang. obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM) u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z kardiomiopatią.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) pacjenta metodą echokardiografii (patrz punkt 4.4). Jeśli LVEF wynosi < 55%, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Należy wykonać genotypowanie pacjentów pod kątem cytochromu P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) w celu ustalenia odpowiedniej dawki mawakamtenu. U pacjentów z fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 (ang. poor metaboliser, PM) może wystąpić (maksymalnie trzykrotny) wzrost ekspozycji na mawakamten mogący skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysfunkcji skurczowej w porównaniu z osobami z prawidłową szybkością metabolizmu (patrz punkty 4.4 i 5.2). W razie rozpoczęcia leczenia przed ustaleniem fenotypu CYP2C19 do momentu określenia fenotypu CYP2C19 pacjenci powinni przestrzegać instrukcji dotyczących dawkowania obowiązujących w przypadku osób z wolnym metabolizmem (patrz Rycina 1. i 3. oraz Tabela 1.).

Dawkowanie

Zakres dawek wynosi od 2,5 mg do 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg albo 15 mg).

Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 5 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu ciśnień w drodze odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract, LVOT) metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna (patrz Rycina 1.).

Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19 Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 15 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu LVOT metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna (patrz Rycina 2.).

Po osiągnięciu indywidualnej dawki podtrzymującej pacjentów z wartością LVEF≥ 55% należy poddawać ocenie co 6 miesięcy. Pacjentów z wartością LVEF 50 – 55%, niezależnie od gradientu

LVOT w próbie Valsalvy, należy poddawać ocenie co 3 miesiące (patrz Rycina 3.). Jeśli podczas którejkolwiek wizyty wartość LVEF u pacjenta wyniesie < 50%, leczenie należy przerwać na 4 tygodnie oraz dopóki LVEF nie osiągnie wartości ≥ 50% (patrz Rycina 4.).

U pacjentów, u których występują choroby współistniejące, takie jak poważne zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia), które mogą upośledzać czynność skurczową, zaleca się ocenę LVEF, przy czym nie zaleca się zwiększania dawki do czasu ustąpienia choroby współistniejącej (patrz punkt 4.4).

Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi (np. brak poprawy w zakresie objawów, jakości życia, wydolności wysiłkowej, gradientu LVOT) po 4– 6 miesiącach przyjmowania maksymalnej tolerowanej dawki.

Rycina 1.: Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm CYP2C19

Tydzień 4.*	Tydzień 8.*	Tydzień 12.*

Gradient LVOT po próbie Valsalvy

Gradient LVOT po próbie Valsalvy		≥ 20 mmHg	Ponowne rozpoczęcie podawania dawki 2,5 mg raz na dobę Wstrzymanie leczenia	Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3
				1.Ponowne rozpoczęcie od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥ 50%. 2.Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że
≥ 20 mmHg	Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę		dawki 2,5 mg raz na dobę
		≥ 20 mmHg		Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3

Wstrzymanie < 20 mmHg leczenia

Dawka 2,5 mg < 20 mmHg raz na dobę; rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥ 55% < 20 mmHg LVEF wyniesie < 50%

Utrzymanie

• Przerwać leczenie, gdy LVEF wynosi < 50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tygodniach, jeśli LVEF wynosi ≥ 50% (patrz Rycina 4.). LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract)

Rycina 2.: Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19

rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥ 55%	Tydzień 4.*		Tydzień 8.*		Tydzień 12.*
			Gradient LVOT po próbie Valsalvy próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% 3.	1.Ponowne rozpoczęcie od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥ 50%.	2.Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po
	Gradient LVOT po próbie Valsalvy		< 20 mmHg	Wstrzymanie leczenia
	Zmniejszenie dawki do < 20 mmHg 2,5 mg raz na dobę ≥ 20 mmHg	Utrzymanie dawki 5 mg raz na dobę
			≥ 20 mmHg	Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę	Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3
			< 20 mmHg	Zmniejszenie dawki do 2,5 mg raz na dobę
			≥ 20 mmHg	Utrzymanie dawki 5 mg raz na dobę

Dawka 5 mg raz na dobę;

• Przerwać leczenie, gdy LVEF wynosi < 50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tygodniach, jeśli LVEF wynosi ≥ 50% (patrz Rycina 4.). LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract)

Rycina 3.: Faza leczenia podtrzymującego

Tydzień 12. i kolejne wizyty

LVEF < 50%	Patrz Rycina 4.
LVEF 50 - < 55% niezależnie od gradientu LVOT po próbie Valsalvy	Utrzymanie bieżącej dawki i wizyta kontrolna po 3 miesiącach.

Bieżąca dawka (bez wstrzymywania leczenia)

1. Utrzymanie bieżącej dawki. 2. Ponowne sprawdzanie stanu klinicznego, gradientu LVOT w próbie Valsalvy i wartości LVEF co 6 miesięcy. 3. Podczas pierwszego 6-miesięcznego cyklu należy sprawdzić stan kliniczny po około 3 miesiącach.

LVEF ≥ 55% oraz gradient LVOT w próbie Valsalvy < 30 mmHg

1. Zwiększenie dawki do kolejnego wyższego poziomu dawki na dobę (w mg): 2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF w 4. tygodniu po zwiększeniu dawki i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% 3. Dalsze zwiększenie dawki jest dozwolone po 3 miesiącach leczenia dawką na bieżącym poziomie pod warunkiem, że LVEF wynosi ≥ 55%. Ponowne sprawdzenie w 4. tygodniu 4. Dawka maksymalna wynosząca 15 mg na dobę W przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19: Dawka maksymalna to 5 mg. W przypadku dostosowywania dawki od 2,5 mg do 5 mg; wizyta kontrolna 4 i 8 tygodni później.

LVEF ≥ 55% oraz Gradient LVOT po próbie Valsalvy ≥ 30 mmHg

LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract)

Rycina 4.: Przerwanie podawania leku podczas którejkolwiek wizyty w ośrodku, jeśli wartość LVEF wyniesie < 50%

LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract) Modyfikacja dawki podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych		LVEF ≥ 50%	1. Ponowne rozpoczęcie leczenia od kolejnego niższego poziomu dawki na dobę (w mg) • 5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg • W razie przerwania na etapie przyjmowania dawki 2,5 mg rozpocząć ponownie od dawki 2,5 mg 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% 3. Patrz Rycina 3.
LVEF < 50%	1. Przerwanie podawania leku 2. Sprawdzanie parametrów z użyciem echokardiografii co 4 tygodnie do czasu, aż LVEF wyniesie ≥ 50% Trwałe przerwanie podawania leku, jeśli wartość LVEF dwukrotnie wyniesie < 50% w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg na dobę

W przypadku jednoczesnego leczenia inhibitorami i induktorami CYP2C19 lub CYP3A4 należy wykonać czynności przedstawione w Tabeli 1 (patrz też punkt 4.5).

Tabela 1.: Modyfikacja dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych

Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczy	Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*	Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
Inhibitory
Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4	Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)	Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)
Silny inhibitor CYP2C19	Brak dostosowania dawki (patrz punkt 4.5). Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony: Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne. Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).	Rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg. Zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).
Silny inhibitor CYP3A4	Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)	Brak dostosowania dawki (patrz punkt 4.5).
Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczy	Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*	Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
Umiarkowany inhibitor CYP2C19	Brak dostosowania dawki. Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony: Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne. Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).	Dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne. Zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).
Umiarkowany lub słaby inhibitor CYP3A4	Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne. Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg (patrz punkt 4.5).	Brak dostosowania dawki (patrz punkt 4.5).
Induktory
Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora CYP2C19 i silnego induktora CYP3A4	Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).	Zmniejszyć dawkę o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawki 5 mg bądź większej przy zaprzestaniu podawania lub zmniejszaniu dawki silnych induktorów przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu (patrz punkt 4.5). Brak dostosowania dawki w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.
Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora CYP3A4	Zmniejszyć dawkę mawakamtenu do 2,5 mg lub wstrzymać jego podawanie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).	Brak dostosowania dawki (patrz punkt 4.5).

• Dotyczy również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19.

Dawki pominięte lub przyjęte z opóźnieniem W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej, a następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dwóch dawek tego samego dnia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów z łagodnymi (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] 60– 89 ml/min/1,73 m2) lub umiarkowanymi (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Dawka początkowa mawakamtenu powinna wynosić 2,5 mg u wszystkich pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu ekspozycji na mawakamten (patrz punkt 5.2). Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mawakamtenu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Mawakamtenu nie należy stosować u dzieci w wieku do 12 lat ze względu na potencjalne zagrożenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Lek należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Kapsułkę należy połykać w całości, popijając wodą.

▪ Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ▪ Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). ▪ Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). ▪ Jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Dysfunkcja skurczowa zdefiniowana jako objawowa LVEF < 50%

Mawakamten zmniejsza LVEF i może spowodować niewydolność serca wywołaną dysfunkcją skurczową, definiowaną jako objawowa LVEF < 50%. Pacjenci z poważną chorobą współistniejącą, taką jak zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia) bądź poddawani poważnemu zabiegowi kardiochirurgicznemu mogą być narażeni na większe ryzyko dysfunkcji skurczowej i progresji do niewydolności serca (patrz punkt 4.8). Nowa lub nasilająca się duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, kołatanie serca, obrzęk nóg lub podwyższone stężenie N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) mogą być objawami przedmiotowymi i podmiotowymi dysfunkcji skurczowej i powinny skłaniać do oceny czynności serca. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić wartość LVEF, a następnie dokładnie ją monitorować. Może być konieczne przerwanie leczenia w celu utrzymania LVEF ≥ 50% (patrz punkt 4.2).

Ryzyko niewydolności serca lub utrata odpowiedzi na mawakamten z powodu interakcji

Mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4, a u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w większości przez cytochrom CYP3A4, co może prowadzić do następujących interakcji (patrz punkt 4.5): ▪ Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego bądź umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub jakiegokolwiek inhibitora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej. ▪ Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki jakiegokolwiek inhibitora CYP3A4 lub CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem.

▪ Rozpoczęcie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem. ▪ Zaprzestanie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia mawakamtenem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje, z uwzględnieniem przyjmowania produktów leczniczych wydawanych bez recepty (takich jak omeprazol czy ezomeprazol). ▪ Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19 (patrz punkt 4.3). ▪ Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3). ▪ Dostosowanie dawki mawakamtenu i (lub) ścisłe monitorowanie może być konieczne u pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5). Nie zaleca się nieregularnego podawania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z lekami o ujemnym działaniu inotropowym

Nie ustalono bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania mawakamtenu z dyzopiramidem lub stosowania mawakamtenu u pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki w skojarzeniu z werapamilem lub diltiazemem. W związku z tym pacjentów stosujących jednocześnie te produkty lecznicze należy ściśle monitorować (patrz punkt 4.5).

Toksyczność dla zarodka i płodu

Na podstawie badań na zwierzętach przypuszcza się, że mawakamten podawany kobiecie w ciąży może wykazywać działanie toksyczne dla zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko dla płodu produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, mieć ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne

W przypadku rozpoczęcia leczenia nowym lekiem o ujemnym działaniu inotropowym lub zwiększenia dawki leku o ujemnym działaniu inotropowym u pacjenta otrzymującego mawakamten należy zapewnić ścisły nadzór lekarski z monitorowaniem LVEF do czasu osiągnięcia stałej dawki i odpowiedzi klinicznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na mawakamten U osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 jest on metabolizowany w większości przez cytochrom CYP3A4 (patrz punkt 5.2). Inhibitory/induktory

CYP2C19 oraz inhibitory/induktory CYP3A4 mogą w związku z tym wpływać na klirens mawakamtenu i zwiększać/zmniejszać stężenie mawakamtenu w osoczu, co zależy od fenotypu CYP2C19. Do wszystkich badań klinicznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami włączano głównie osoby z prawidłową szybkością metabolizmu przy udziale CYP2C19, a do oceny interakcji pomiędzy lekami nie włączano osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19, w związku z czym nie ma całkowitej pewności co do wpływu jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C19 i CYP3A4 z mawakamtenem u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Zalecenia dotyczące zmiany dawki i (lub) dodatkowego monitorowania pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory CYP2C19 lub CYP3A4 albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4 przedstawiono w Tabeli 2.

Silne inhibitory CYP2C19 i silne inhibitory CYP3A4 Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie mawakamtenu w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3).

Inhibitory CYP2C19 Nie badano wpływu umiarkowanego i silnego inhibitora CYP2C19 na farmakokinetykę mawakamtenu w badaniu interakcji pomiędzy lekami. Wpływ silnego inhibitora CYP2C19 (np. tyklopidyny) będzie podobny do wpływu u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 (patrz Tabela 1.). Jednoczesne stosowanie mawakamtenu ze słabym inhibitorem CYP2C19 (omeprazolem) powodowało zwiększenie wartości AUCinf mawakamtenu o 48%, ale nie wpływało na wartość Cmax u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Nieregularne stosowanie inhibitorów CYP2C19 (takich jak omeprazol lub ezomeprazol) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4 Nie badano wpływu silnych inhibitorów CYP3A4 na farmakokinetykę mawakamtenu w badaniu interakcji pomiędzy lekami. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie mawakamtenu z silnym inhibitorem CYP3A4 (itrakonazolem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 spowoduje zwiększenie wartości AUC0-24 i Cmax mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 59% i 40%. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (werapamilem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUCinf i Cmax mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 16% i 52%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie.

Induktory CYP2C19 i CYP3A4 Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji w celu zbadania wpływu jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A4 i silnym induktorem CYP2C19. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie mawakamtenu z silnym induktorem zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4 (np. ryfampicyną) istotnie wpływa na farmakokinetykę mawakamtenu i prowadzi do zmniejszenia skuteczności jego działania, w związku z czym nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4. W przypadku przerwania jednoczesnego leczenia silnym induktorem CYP2C19 lub CYP3A4 należy poszerzyć ocenę kliniczną i zmniejszyć dawkę mawakamtenu (patrz punkt 4.2).

Tabela 2.: Modyfikacja/monitorowanie dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych

Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczy	Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*	Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
Inhibitory
Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4	Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)	Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)
Silny inhibitor CYP2C19 (np. tyklopidyna, flukonazol, fluwoksamina)	Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2). Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony: Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne. Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).	Rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg. Zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
Silny inhibitor CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, rytonawir, kobicystat, cerytynib, idelalizyb, tukatynib)	Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)	Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
Umiarkowany inhibitor CYP2C19 (np. flukonazol, fluoksetyna, omeprazola)	Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2). Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony: Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne. Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).	Dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne. Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczy	Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*	Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
Umiarkowany inhibitor CYP3A4 (np. erytromycyna, sok grejpfrutowy, werapamil, diltiazem)	Jeśli pacjent przyjmuje lek w momencie rozpoczynania leczenia mawakamtenem, dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne. Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie na 4 tygodnie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).	Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
Słaby inhibitor CYP2C19 (np. cymetydyna, cytalopram, omeprazola, ezomeprazol)	Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).	Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
Słaby inhibitor CYP3A4 (np. cymetydyna, ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol)	Jeśli pacjent przyjmuje lek w momencie rozpoczynania leczenia mawakamtenem, dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne. Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku na 4 tygodnie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).	Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczy	Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*	Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
Induktory
Silny induktor CYP2C19 i silny induktor CYP3A4 (np. ryfampicyna, apalutamid, enzalutamid, mitotan, fenytoina, karbamazepina, efawirenz, ziele dziurawca)	Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2). Dawka maksymalna to 5 mg. Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę mawakamtenu z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).	Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2). Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę mawakamtenu o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawek 5 mg lub większych. Utrzymać dawkę mawakamtenu w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczy	Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*	Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
Umiarkowany lub słaby induktor CYP2C19 (np. letermowir, noretyndron, prednizon)	Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).	Rozpoczęcie podawania dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2). Zaprzestanie podawania umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę mawakamtenu o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawek 5 mg lub większych. Utrzymać dawkę mawakamtenu w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
Umiarkowany lub słaby induktor CYP3A4 (np. fenobarbital, prymidon)	Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2). Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę mawakamtenu do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).	Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).

• Dotyczy również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19. a Omeprazol jest uważany za słaby inhibitor CYP2C19 w dawce 20 mg raz na dobę i umiarkowany inhibitor CYP2C19 w całkowitej dawce dobowej 40 mg.

Wpływ mawakamtenu na inne produkty lecznicze Dane z badań in vitro mawakamtenu wskazują, że może on powodować indukcję CYP3A4. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 17-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, nie zmniejszyło ekspozycji na etynyloestradiol i noretyndron, które są składnikami typowych doustnych środków antykoncepcyjnych i substratami dla CYP3A4. Ponadto jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 16-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19, powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o 13%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

Produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym muszą one uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i należy poinformować je o poważnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania produktu leczniczego CAMZYOS, ponieważ usuwanie mawakamtenu z organizmu po zakończeniu leczenia trwa około 5 okresów półtrwania (około 45 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 115 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

W przypadku zaprzestania leczenia mawakamtenem ze względu na planowaną ciążę należy mieć świadomość możliwości nawrotu zwężenia LVOT i jednoczesnego nasilenia objawów (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania mawakamtenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przypuszcza się, że mawakamten podawany w okresie ciąży ma szkodliwy wpływ na zarodek i płód. W związku z tym produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie produktem leczniczym CAMZYOS należy zakończyć 6 miesięcy przed planowanym zajściem w ciążę (patrz punkt 4.4). Gdy pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie mawakamtenu. Należy ją poinformować o związanym z leczeniem ryzyku szkodliwego oddziaływania na płód i przeprowadzać badania ultrasonograficzne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy mawakamten lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących przenikania mawakamtenu lub jego metabolitów do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Ze względu na nieznane działania niepożądane mawakamtenu u noworodków/dzieci karmionych piersią kobietom nie wolno karmić piersią podczas leczenia mawakamtenem.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu mawakamtenu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące płodności samców lub samic są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

Mawakamten wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania mawakamtenu mogą wystąpić zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią u nich zawroty głowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem mawakamtenu są zawroty głowy (17%), duszność (12%), dysfunkcja skurczowa (5%) i omdlenia (5%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych mawakamtenem w dwóch badaniach fazy 3. (EXPLORER-HCM i VALOR-HCM) przedstawiono w tabeli poniżej. Łącznie 179 pacjentów otrzymywało dawkę dobową 2,5 mg, 5 mg, 10 mg lub 15 mg mawakamtenu. Mediana okresu leczenia u pacjentów otrzymujących mawakamten wynosiła 30,1 tygodnia (zakres: od 1,6 tygodnia do 40,3 tygodnia).

Działania niepożądane zawarte w Tabeli 3 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania oraz zmniejszającym się nasileniem. Ponadto odpowiednią kategorię częstości występowania dla każdego działania niepożądanego zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 3.: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Bardzo często
	Omdlenie	Często
Zaburzenia serca	Dysfunkcja skurczowaa	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Bardzo często

a Zdefiniowana jako LVEF < 50% z objawami lub bez objawów.

Opis wybranych działań niepożądanych

Dysfunkcja skurczowa W badaniach klinicznych fazy 3. u 5% (9/179) pacjentów w grupie przyjmującej mawakamten wystąpiło odwracalne zmniejszenie LVEF < 50% (mediana 45%; zakres: 35–49%) podczas leczenia. U 56% (5/9) spośród pacjentów zmniejszenia te zaobserwowano bez innych objawów klinicznych. U wszystkich pacjentów leczonych mawakamtenem LVEF powróciła do normy po przerwaniu leczenia mawakamtenem i ukończyli oni badanie podczas leczenia (patrz punkt 4.4).

Duszność W badaniach klinicznych fazy 3. duszność zgłoszono u 12,3% pacjentów leczonych mawakamtenem w porównaniu z 8,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu EXPLORER-HCM większość (67%) epizodów duszności zgłoszono po przerwaniu leczenia mawakamtenem, z medianą czasu do ich wystąpienia po podaniu ostatniej dawki wynoszącą 2 tygodnie (zakres: 0,1–4,9).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Dane dotyczące przedawkowania mawakamtenu u ludzi są ograniczone. Mawakamten podawano pacjentom z HCM w pojedynczej dawce do 144 mg. W przypadku tej dawki zgłoszono jedno poważne działanie niepożądane w postaci reakcji wazowagalnej, niedociśnienia i asystolii trwających 38 sekund. W przypadku zdrowych uczestników dawki do 25 mg podawano przez maksymalnie 25 dni. Zmniejszenie LVEF o 20% lub więcej wystąpiło u 3 z 8 uczestników otrzymujących dawkę 25 mg. Dysfunkcja skurczowa jest najbardziej prawdopodobnym wynikiem przedawkowania mawakamtenu. Jeśli jest to uzasadnione, leczenie przedawkowania mawakamtenu obejmuje przerwanie leczenia mawakamtenem, jak również stosowanie medycznych środków wspomagających w celu utrzymania stanu hemodynamicznego (np. rozpoczęcie leczenia środkami adrenergicznymi o działaniu inotropowym), w tym ścisłe monitorowanie czynności życiowych i LVEF oraz odpowiednie postępowanie w danym stanie klinicznym pacjenta.

U zdrowych ochotników, głodzonych przez noc, podanie węgla aktywnego 2 godziny po spożyciu mawakamtenu w dawce 15 mg (około tmax) zmniejszyło wchłanianie wyrażone jako AUC0-72 o 20%. Podanie węgla aktywego 6 godzin po podaniu mawakamtenu nie miało wpływu na jego wchłanianie. W związku z tym, w przypadku przedawkowania lub przypadkowego spożycia mawakamtenu, można rozważyć wczesne podanie (przed osiągnięciem tmax lub jak najszybciej po jego osiągnięciu) węgla aktywnego. Po spożyciu posiłku węgiel aktywowany może być skuteczny nawet po upływie 2 godzin od przyjęcia dawki mawakamtenu ze względu na opóźnienie osiągnięcia tmax (patrz punkt 5.2).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB24

Mechanizm działania

Mawakamten jest selektywnym, allosterycznym i odwracalnym inhibitorem miozyny sercowej. Mawakamten moduluje liczbę głów miozyny, które mogą wejść w stany pobudzenia, zmniejszając w ten sposób (lub normalizując w przypadku HCM) prawdopodobieństwo tworzenia się generujących napięcie skurczowych i resztkowych rozkurczowych mostków poprzecznych. Mawakamten zmienia również stan ogólnej populacji miozyny na bardzo zrelaksowany, oszczędzający energię, ale z możliwością rekrutacji. Nadmierne tworzenie mostków poprzecznych i rozregulowanie bardzo zrelaksowanego stanu miozyny to mechaniczne cechy HCM, które mogą powodować nadmierną kurczliwość, zaburzoną relaksację, nadmierne zużycie energii i obciążenie ściany mięśnia sercowego. U pacjentów z HCM hamowanie miozyny sercowej za pomocą mawakamtenu normalizuje kurczliwość, zmniejsza dynamiczną niedrożność LVOT i poprawia ciśnienie napełniania serca.

Działanie farmakodynamiczne

LVEF W badaniu EXPLORER-HCM średnia (SD) spoczynkowa LVEF wynosiła 74% (6) w punkcie początkowym w obu grupach leczenia, zmniejszenie średniej bezwzględnej zmiany LVEF w stosunku do wartości początkowej wyniosło -4% (95% CI: -5,3; -2,5) w grupie przyjmującej mawakamten i 0% (95% CI: -1,2; 1,0) w grupie przyjmującej placebo w ciągu 30-tygodniowego okresu leczenia. W 38. tygodniu, po 8-tygodniowej przerwie w leczeniu mawakamtenem, średnia LVEF była podobna do wartości początkowej w obu grupach leczenia.

Zwężenie LVOT W badaniu EXPLORER-HCM u pacjentów osiągnięto zmniejszenie średniego gradientu LVOT spoczynkowego i wywołanego (próba Valsalvy) do 4. tygodnia, które utrzymywały się przez 30 tygodni trwania badania. W 30. tygodniu średnia zmiana gradientów LVOT w spoczynku i po próbie Valsalvy w stosunku do wartości początkowych wynosiła odpowiednio -39 (95% CI: -44,0; -33,2) mmHg i -49 (95% CI: -55,4; -43,0) mmHg w grupie przyjmującej mawakamten i odpowiednio -6 (95% CI: -10,5; -0,5) mmHg i -12 (95% CI: -17,6; -6,6) mmHg w grupie przyjmującej placebo. W 38. tygodniu, po 8 tygodniach okresu wypłukiwania mawakamtenu, średnie LVEF i gradienty LVOT były podobne do wartości początkowych w obu grupach leczenia.

Parametry elektrofizjologiczne serca W przypadku HCM odstęp QT może być samoistnie wydłużony z powodu choroby podstawowej, w związku ze stymulacją komór lub w związku z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, często stosowanymi w populacji z HCM. Analiza reakcji na ekspozycję we wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów z HCM wykazała zależne od stężenia skrócenie odstępu QTcF w przypadku mawakamtenu. Średnia zmiana skorygowana względem placebo w stosunku do wartości początkowej u pacjentów z oHCM wynosiła -8,7 ms (górna i dolna granica odpowiednio 90% CI -6,7 ms i -10,8 ms) przy medianie Cmax w stanie stacjonarnym wynoszącej 452 ng/ml. Pacjenci z dłuższymi wyjściowymi odstępami QTcF wykazywali największe skrócenie odstępu.

Zgodnie z wynikami badań nieklinicznych dotyczących zdrowych serc w jednym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych uczestników stała ekspozycja na mawakamten w stężeniach supraterapeutycznych prowadząca do znacznego osłabienia funkcji skurczowej była związana z wydłużeniem odstępu QTc (< 20 ms). Nie zaobserwowano ostrych zmian odstępu QTc przy porównywalnych (lub wyższych) ekspozycjach po podaniu pojedynczych dawek. Wyniki uzyskane u osób ze zdrowym sercem przypisuje się adaptacyjnej odpowiedzi na mechaniczne/funkcjonalne zmiany w sercu (znaczące mechaniczne obniżenie czynności lewej komory), występujące w odpowiedzi na hamowanie miozyny w sercach o prawidłowej fizjologii i kurczliwości lewej komory.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie EXPLORER-HCM Skuteczność mawakamtenu oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu fazy 3. w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmującym 251 dorosłych pacjentów z oHCM klasy II i III w klasyfikacji NYHA, LVEF ≥ 55% i maksymalnym gradientem LVOT ≥ 50 mmHg w spoczynku lub z prowokacją w momencie rozpoznania oHCM oraz gradientem LVOT po próbie Valsalvy ≥ 30 mmHg na etapie badania przesiewowego. Większość pacjentów otrzymywała podstawowe leczenie HCM, łącznie 96% w grupie przyjmującej mawakamten (beta-adrenolityki 76%, antagoniści kanału wapniowego 20%) i 87% w grupie przyjmującej placebo (beta-adrenolityki 74%, antagoniści kanału wapniowego 13%).

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej dawkę początkową 5 mg mawakamtenu (123 pacjentów) lub odpowiadające placebo (128 pacjentów) raz na dobę przez 30 tygodni. Dawka była okresowo dostosowywana w celu zoptymalizowania odpowiedzi pacjentów na leczenie (spadek gradientu LVOT po próbie Valsalvy), utrzymania LVEF ≥ 50% i była dodatkowo korygowana na podstawie stężenia mawakamtenu w osoczu. W zakresie dawek od 2,5 mg do 15 mg łącznie 60 pacjentów otrzymało 5 mg, a 40 pacjentów otrzymało 10 mg. W czasie trwania badania 3 z 7 pacjentów przyjmujących mawakamten miało LVEF < 50% przed wizytą w 30. tygodniu i tymczasowo przerwano u nich podawanie leku; 2 pacjentom wznowiono leczenie tą samą dawką, a 1 pacjentowi zmniejszono dawkę z 10 mg do 5 mg.

Przydział leczenia stratyfikowano według wyjściowej klasyfikacji wg NYHA (II lub III), aktualnego leczenia beta-adrenolitykami (tak lub nie) oraz typu ergometru (bieżnia lub rower treningowy) stosowanego do oceny maksymalnego zużycia tlenu (pVO2). Wykluczono pacjentów otrzymujących standardowo podwójne leczenie beta-adrenolitykiem i antagonistą kanału wapniowego lub dyzopiramidem lub ranolazyną. Wykluczono również pacjentów z rozpoznanym zaburzeniem naciekowym lub spichrzeniowym powodującym przerost mięśnia sercowego, naśladującym oHCM, takim jak choroba Fabry’ego, amyloidoza lub zespół Noonan z przerostem lewej komory.

Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była zrównoważona między grupą przyjmującą mawakamten a grupą przyjmującą placebo. Średni wiek wynosił 59 lat, 54% (grupa przyjmująca mawakamten) vs. 65% (grupa przyjmująca placebo) stanowili mężczyźni, średnia wartość wskaźnika masy ciała (ang. body mass index, BMI) wynosiła 30 kg/m2, średnie tętno 63 ud./min, średnie ciśnienie krwi 128/76 mmHg, a 90% pacjentów było rasy kaukaskiej. Na początku około 73% zrandomizowanych uczestników należało do II klasy wg NYHA, a 27% do III klasy wg NYHA. Średnia LVEF wynosiła 74%, a średnia LVOT po próbie Valsalvy wynosiła 73 mmHg. U 8% pacjentów przeprowadzono wcześniej terapię redukującą przegrodę, 75% otrzymywało beta adrenolityki, 17% otrzymywało antagonistów kanału wapniowego, u 14% występowało migotanie przedsionków w wywiadzie, a 23% miało wszczepialny kardiowerter-defibrylator (23%). W badaniu EXPLORER-HCM wzięło udział 85 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, 45 pacjentów otrzymywało mawakamten.

Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował zmianę wydolności wysiłkowej w 30. tygodniu, mierzoną za pomocą pVO2, i objawy mierzone za pomocą klasyfikacji funkcjonalnej NYHA, zdefiniowane jako poprawa pVO2 o ≥ 1,5 ml/kg/min oraz poprawa w skali NYHA o co najmniej 1 albo poprawa pVO2 o ≥ 3,0 ml/kg/min i brak pogorszenia w skali NYHA.

Większy odsetek pacjentów leczonych mawakamtenem osiągnął pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe w 30. tygodniu w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4.).

Tabela 4.: Analiza pierwszorzędowych złożonych i drugorzędowych punktów końcowych w przypadku badania EXPLORER-HCM

	Mawakamten N = 123	Placebo N = 128
Pacjenci osiągający pierwszorzędowy punkt końcowy w 30. tygodniu, n (%)	45 (37%)	22 (17%)
Różnica w leczeniu* (95% CI)	19,4 (8,67; 30,13)
Wartość p	0,0005
Zmiana względem wartości początkowej maksymalnego gradientu LVOT po wysiłku w 30. tygodniu, mmHg	N = 123	N = 128
Średnia (SD)	-47 (40)	-10 (30)
Różnica w leczeniu* (95% CI)	-35 (-43; -28)
Wartość p	< 0,0001
Zmiana względem wartości początkowej do 30. tygodnia w pVO2, ml/kg/min	N = 123	N = 128
Średnia (SD)	1,4 (3)	-0,05 (3)
Różnica w leczeniu* (95% CI)	1,4 (0,6; 2)
Wartość p	< 0,0006
Pacjenci z poprawą w skali NYHA ≥ 1 w 30. tygodniu	N = 123	N = 128
N (%)	80 (65%)	40 (31%)
Różnica w leczeniu (95% CI)	34 (22; 45)
Wartość p	< 0,0001
Zmiana oceny wg kwestionariusza KCCQ-23 CSS względem wartości początkowej do 30. tygodnia†	N = 92	N = 88
Średnia (SD)	14 (14)	4 (14)
Różnica w leczeniu* (95% CI)	9 (5; 13)
Wartość p	< 0,0001
Wartość początkowa	N = 99	N = 97
Średnia (SD)	71 (16)	71 (19)
	Mawakamten N = 123	Placebo N = 128
Zmiana oceny wg kwestionariusza HCMSQ SoB względem wartości początkowej do 30. tygodnia‡	N = 85	N = 86
Średnia (SD)	-2,8 (2,7)	-0,9 (2,4)
Różnica w leczeniu* (95% CI)	-1,8 (-2,4; -1,2)
Wartość p	< 0,0001
Wartość początkowa	N = 108	N = 109
Średnia (SD)	4,9 (2,5)	4,5 (3,2)

• Średnia różnica obliczana metodą najmniejszych kwadratów † KCCQ-23 CSS = ocena kliniczna według kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City (ang. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score). Ocenę kliniczną KCCQ-23 CSS wyprowadzono ze skali łącznej oceny objawów (ang. Total Symptoms Score, TSS) i oceny ograniczeń fizycznych (ang. Physical Limitations, PL) kwestionariusza KCCQ-23. Wynik oceny CSS mieści się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia. Wskazywany przez kwestionariusz KCCQ-23 CSS znaczny wpływ leczenia korzystny dla mawakamtenu zaobserwowano po raz pierwszy w 6. tygodniu i konsekwentnie utrzymywał się on do końca 30. tygodnia. ‡ HCMSQ SoB = kwestionariusz dotyczący duszności jako objawu w kardiomiopatii przerostowej (ang. Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath). Wynik domeny według kwestionariusza HCMSQ SoB mierzy częstość i nasilenie duszności. Wynik domeny według kwestionariusza HCMSQ SoB mieści się w zakresie od 0 do 18, przy czym niższe wyniki oznaczają mniejsze duszności. Wskazywany przez kwestionariusz HCMSQ SoB znaczny wpływ leczenia korzystny dla mawakamtenu zaobserwowano po raz pierwszy w 4. tygodniu i konsekwentnie utrzymywał się on do końca 30. tygodnia.

Zbadano wpływ szeregu cech demograficznych, wyjściowej charakterystyki choroby i wyjściowych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na wyniki leczenia. Wyniki analizy pierwotnej były konsekwentnie korzystne dla mawakamtenu we wszystkich analizowanych podgrupach.

Badanie VALOR-HCM Skuteczność mawakamtenu oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, 16-tygodniowym badaniu fazy 3. z grupą kontrolną otrzymującą placebo obejmującym 112 pacjentów z objawową oHCM kwalifikujących się do zastosowania terapii redukującej przegrodę (ang. septal reduction therapy, SRT). W badaniu uwzględniono pacjentów z wysoce objawową, oporną na farmakoterapię oHCM i pacjentów z klasy III/IV lub II wg NYHA z omdleniami wysiłkowymi albo ze stanami bliskoomdleniowymi. U pacjentów musiał występować maksymalny gradient LVOT wynoszący ≥ 50 mmHg w spoczynku lub z prowokacją oraz LVEF ≥ 60%. Pacjenci musieli zostać w ciągu ostatnich 12 miesięcy skierowani na terapię SRT lub musiała być ona u nich czynnie rozważana i musieli aktywnie rozważać zaplanowanie terminu tego zabiegu.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej mawakamten lub placebo raz na dobę. Dawka była okresowo dostosowywana w zakresie od 2,5 mg do 15 mg w celu zoptymalizowania odpowiedzi pacjentów.

Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była dobrze zrównoważona między grupą przyjmującą mawakamten a grupą przyjmującą placebo. Średni wiek w latach wynosił 60,3, 51% stanowili mężczyźni, średnia wartość BMI wynosiła 31 kg/m2, średnie tętno 64 ud./min, średnie ciśnienie krwi 131/74 mmHg, a 89% pacjentów było rasy kaukaskiej. Na początku około 7% zrandomizowanych uczestników należało do II klasy wg NYHA, a 92% do III klasy wg NYHA. U 46% pacjentów prowadzono monoterapię beta-adrenolitykami, u 15% monoterapię antagonistą kanału wapniowego, u 33% prowadzono mieszane leczenie beta-adrenolitykami w skojarzeniu z antagonistami kanału wapniowego, a u 20% stosowano dyzopiramid w monoterapii lub w skojarzeniu z innym leczeniem. W badaniu VALOR-HCM wzięło udział 45 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych; 24 pacjentów otrzymywało mawakamten.

Wykazano wyższą skuteczność mawakamtenu w porównaniu z placebo pod względem osiągania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w 16. tygodniu (patrz Tabela 5.). Pierwszorzędowym punktem końcowym była kombinacja:

▪ decyzji pacjenta o wdrożeniu terapii SRT przed 16. tygodniem lub ▪ dalszego spełniania kryteriów kwalifikacji do terapii SRT (gradient LVOT ≥ 50 mmHg i klasa III–IV wg NYHA lub klasa II z omdleniami wysiłkowymi albo ze stanami bliskoomdleniowymi) w tygodniu 16.

Wpływ leczenia mawakamtenem na zwężenie LVOT, wydolność czynnościową, stan zdrowia i stężenie biomarkerów sercowych oceniano na podstawie zmiany względem wartości początkowej do końca 16. tygodnia w odniesieniu do gradientu LVOT po wysiłku, odsetka pacjentów z poprawą w klasyfikacji NYHA, oceny według kwestionariusza KCCQ-23 CSS oraz wartości stężenia NT-proBNP i troponiny sercowej I. W badaniu VALOR-HCM hierarchiczna analiza drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności wykazała występowanie znacznej poprawy u grupy przyjmującej mawakamten w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (patrz Tabela 5.).

Tabela 5.: Analiza pierwszorzędowych złożonych i drugorzędowych punktów końcowych w przypadku badania VALOR-HCM

	Mawakamten N = 56	Placebo N = 56
Pacjenci osiągający pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w 16. tygodniu, n (%)	10 (17,9)	43 (76,8)
Różnica w leczeniu (95% CI)	58,9 (44,0; 73,9)
Wartość p	< 0,0001
Decyzja pacjenta o wdrożeniu terapii SRT	2 (3,6)	2 (3,6)
Kwalifikacja do terapii SRT w oparciu o kryteria wytycznych	8 (14,3)	39 (69,6)
Brak możliwości oceny statusu SRT (szacowany jako osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego)	0 (0,0)	2 (3,6)
Zmiana względem wartości początkowej maksymalnego gradientu LVOT po wysiłku w 16. tygodniu (mmHg)	N = 55	N = 53
Średnia (SD)	-39,1 (36,5)	-1,8 (28,8)
Różnica w leczeniu* (95% CI)	-37,2 (-48,1; -26,2)
Wartość p	< 0,0001
Pacjenci z poprawą w skali NYHA ≥ 1 w 16. tygodniu	N = 55	N = 53
N (%)	35 (62,5%)	12 (21,4%)
Różnica w leczeniu (95% CI)	41,1 (24,5%; 57,7%)
Wartość p	< 0,0001
Zmiana oceny wg kwestionariusza KCCQ-23 CSS względem wartości początkowej do 16. tygodnia†	N = 55	N = 53
Średnia (SD)	10,4 (16,1)	1,8 (12,0)
Różnica w leczeniu* (95% CI)	9,5 (4,9; 14,0)
Wartość p	< 0,0001
Wartość początkowa	N = 56	N = 56
Średnia (SD)	69,5 (16,3)	65,6 (19,9)
Zmiana stężenia NT‑proBNP względem wartości początkowej do 16. tygodnia	N = 55	N = 53
Stosunek geometrycznej średniej, ng/l	0,35	1,13
Stosunek średnich geometrycznych mawakamten/placebo (95% CI)	0,33 (0,27; 0,42)
Wartość p	< 0,0001
	Mawakamten N = 56	Placebo N = 56
Zmiana stężenia troponiny sercowej I względem wartości początkowej do 16. tygodnia	N = 55	N = 53
Stosunek geometrycznej średniej, ng/l	0,50	1,03
Stosunek średnich geometrycznych mawakamten/placebo (95% CI)	0,53 (0,41; 0,70)
Wartość p	< 0,0001

• Średnia różnica obliczana metodą najmniejszych kwadratów. † KCCQ-23 CSS = ocena kliniczna według kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City (ang. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score). Ocenę kliniczną KCCQ-23 CSS wyprowadzono ze skali łącznej oceny objawów (ang. Total Symptoms Score, TSS) i oceny ograniczeń fizycznych (ang. Physical Limitations, PL) kwestionariusza KCCQ-23. Wynik oceny CSS mieści się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia.

Drugorzędowy punkt końcowy w badaniu VALOR-HCM obejmujący stężenie NT proBNP w 16. tygodniu (patrz Tabela 5.) wykazała utrzymujący się spadek względem wartości początkowej w przypadku leczenia mawakamtenem w porównaniu z podawaniem placebo, zbliżony do zaobserwowanego w 30. tygodniu w badaniu EXPLORER-HCM. Eksploracyjna analiza danych dotyczących wskaźnika masy lewej komory (ang. left ventricular mass index, LVMI) i wskaźnika objętości lewego przedsionka (ang. left atrial volume index, LAVI) wykazała spadek u pacjentów leczonych mawakamtenem w porównaniu z otrzymującymi placebo zarówno w badaniu EXPLORER-HCM, jak i w badaniu VALOR-HCM.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego CAMZYOS w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu HCM (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Mawakamten jest łatwo wchłaniany, a mediana tmax wynosi 1 godzinę (zakres: od 0,5 godziny do 3 godzin) po podaniu doustnym, natomiast szacunkowa biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85% w zakresie dawek klinicznych. Wzrost ekspozycji na mawakamten jest na ogół proporcjonalny do dawki po przyjęciu jednej dawki mawakamtenu na dobę (od 2 mg do 48 mg).

Po podaniu pojedynczej dawki 15 mg mawakamtenu wartości Cmax i AUCinf będą większe odpowiednio o 47% i 241% w przypadku osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem. Średni okres półtrwania jest wydłużony w przypadku osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem (odpowiednio 23 dni w porównaniu do okresu od 6 do 9 dni).

Zmienność farmakokinetyki międzyosobniczej jest umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności ekspozycji wynoszącym około 30–50% w przypadku wartości Cmax i AUC.

Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek opóźniał wchłanianie, powodując, że mediana tmax wynosiła 4 godziny (zakres: od 0,5 godziny do 8 godzin) po posiłku w porównaniu z 1 godziną na czczo. Podawanie z posiłkiem spowodowało zmniejszenie wartości AUC0-inf o 12%, jednak zmniejszenie to nie jest uważane za istotne klinicznie. Mawakamten można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Ponieważ dawka mawakamtenu jest dostosowywana na podstawie odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 4.2), symulowane ekspozycje w stanie stacjonarnym podsumowuje się, stosując indywidualne dawkowanie w zależności od fenotypu (patrz Tabela 6.).

Tabela 6.: Symulowane średnie stężenie w stanie stacjonarnym w zależności od dawki i fenotypu CYP2C19 u pacjentów przyjmujących dawkę dostosowaną do uzyskania efektu w oparciu o LVOT po próbie Valsalvy i LVEF

Dawka	Mediana stężenia (ng/ml)
	Osoby z wolnym metabolizmem	Osoby z umiarkowanym metabolizmem	Osoby z prawidłowym metabolizmem	Osoby z szybkim metabolizmem	Osoby z bardzo szybkim metabolizmem
2,5 mg	451,9	274,0	204,9	211,3	188,3
5 mg	664,9	397,8	295,4	311,5	300,5

Dystrybucja

W badaniach klinicznych stwierdzono, że mawakamten wiąże się z białkami osocza w 97–98%. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,79. Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) mieściła się w zakresie od 114 l do 206 l. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających dystrybucję mawakamtenu u ludzi, jednak dane są zgodne z dużą objętością dystrybucji.

Na podstawie danych uzyskanych od 10 mężczyzn, którym podawano produkt do 28 dni, ilość mawakamtenu obecną w nasieniu uznano za niską.

Metabolizm

Mawakamten jest intensywnie metabolizowany, głównie przez cytochromy CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) i CYP2C9 (7,6%), co stwierdzono w badaniach in vitro reakcji zależnych od fenotypów. Oczekuje się, że metabolizm będzie odbywał się wszystkimi trzema szlakami, a przede wszystkim przez CYP2C19 u osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19. W ludzkim osoczu wykryto trzy metabolity. Ekspozycja na najczęściej występujący metabolit MYK-1078 w ludzkim osoczu wynosiła mniej niż 4% ekspozycji na mawakamten, a pozostałe dwa metabolity wykazywały mniej niż 3% ekspozycji na mawakamten, co wskazuje, że miałoby to minimalny wpływ lub brak wpływu na ogólną aktywność mawakamtenu. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4. Dane dotyczące profilu metabolitów u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 nie są dostępne.

Działanie mawakamtenu na inne enzymy cytochromu CYP Na podstawie danych przedklinicznych dotyczących dawki do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 oraz dawki do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 umiarkowanym do bardzo szybkiego stwierdzono, że mawakamten nie jest inhibitorem cytochromów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 lub 3A4 w klinicznie istotnych stężeniach.

Działanie mawakamtenu na transportery Dane z badań in vitro wskazują, że mawakamten w stężeniach terapeutycznych nie jest inhibitorem głównych transporterów wypływu (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 czy MATE2-K) ani głównych transporterów wychwytu (polipeptydów transportujących aniony organiczne [OATP], transporterów kationów organicznych [OCT] lub transporterów anionów organicznych [OAT]) w przypadku dawki do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 oraz dawki do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 umiarkowanym do bardzo szybkiego.

Eliminacja

Mawakamten jest usuwany z osocza głównie na drodze metabolizmu z udziałem enzymów cytochromu P450. Końcowy okres półtrwania wynosi od 6 do 9 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale cytochromu CYP2C19 i 23 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19.

Szacowany okres półtrwania wynosi 6 dni u osób z bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, 8 dni u osób z szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 10 dni u osób z umiarkowanym metabolizmem przy udziale CYP2C19.

Kumulacja leku następuje ze współczynnikiem kumulacji około 2-krotnym w przypadku wartości Cmax i około 7-krotnym w przypadku wartości AUC u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Kumulacja zależy od rodzaju metabolizmu przy udziale CYP2C19, przy czym największą kumulację obserwuje się u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. W stanie stacjonarnym stosunek maksymalnego do minimalnego stężenia w osoczu dla dawkowania raz na dobę wynosi około 1,5.

Po podaniu osobom z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 pojedynczej dawki 25 mg mawakamtenu znakowanego 14C odpowiednio 7% i 85% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane w kale i moczu osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Niezmieniona substancja czynna stanowiła odpowiednio około 1% i 3% podanej dawki w kale i moczu.

Fenotyp CYP2C19 Polimorficzny cytochrom CYP2C19 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie mawakamtenu. U osoby posiadającej dwa prawidłowe allele funkcjonalne metabolizm przy udziale CYP2C19 przebiega z prawidłową szybkością (np. *1/*1). U osoby posiadającej dwa allele niefunkcjonalne metabolizm przy udziale CYP2C19 przebiega wolno (np. *2/*2, *2/*3, *3/*3). Częstość występowania fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 waha się od około 2% w populacji rasy kaukaskiej do 18% w populacjach azjatyckich.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na mawakamten zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki między 2 mg a 48 mg i oczekuje się, że powoduje proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji w całym zakresie terapeutycznym od 2,5 mg do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i od 2,5 mg do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 od umiarkowanego do bardzo szybkiego.

Szczególne grupy pacjentów

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce mawakamtenu po zastosowaniu modelowania farmakokinetyki populacyjnej w oparciu o wiek, płeć, rasę lub pochodzenie etniczne.

Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, a także w grupie kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Ekspozycja na mawakamten (AUC) zwiększyła się odpowiednio 3,2-krotnie i 1,8-krotnie u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie stwierdzono wpływu czynności wątroby na wartość Cmax, co jest zgodne z brakiem zmiany szybkości wchłaniania i (lub) objętości dystrybucji. Ilość mawakamtenu wydalana z moczem we wszystkich trzech badanych grupach wynosiła 3%. Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetycznego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).

Zaburzenia czynności nerek Około 3% dawki mawakamtenu jest wydalane z moczem jako substancja macierzysta. Analiza farmakokinetyki populacyjnej, która obejmowała eGFR do minimalnie 29,5 ml/min/1,73 m2, wykazała brak korelacji między czynnością nerek a ekspozycją. Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksykologicznych ogólnie wskazywały na zaburzenia czynności serca, co jest zgodne z nadmierną farmakologią pierwotną u zdrowych zwierząt. Działania te występowały przy ekspozycji istotnej klinicznie.

Toksyczność reprodukcyjna i płodność

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję nie było dowodów na wpływ mawakamtenu na kojarzenie się i płodność samców lub samic szczurów ani na żywotność i płodność potomstwa matek przy jakiejkolwiek badanej dawce. Jednak ekspozycje w osoczu (AUC) mawakamtenu w największych badanych dawkach były mniejsze niż u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka.

Rozwój zarodkowo-płodowy i postnatalny

Mawakamten niekorzystnie wpływał na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików. Gdy mawakamten podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy, obserwowano zmniejszenie średniej masy ciała płodu, zwiększenie poimplantacyjnej utraty zarodków oraz wady rozwojowe płodu (trzewne i szkieletowe) w klinicznie istotnych stężeniach. Malformacje trzewne dotyczyły wad rozwojowych serca u płodów, w tym jednego całkowitego odwrócenia położenia, podczas gdy wady rozwojowe szkieletu objawiały się głównie jako zwiększona częstość występowania zrośniętych odcinków mostka.

Gdy mawakamten podawano doustnie ciężarnym królikom w okresie organogenezy, odnotowano wady rozwojowe trzewne i szkieletowe, na które składały się wady rozwojowe dużych naczyń (poszerzenie pnia płucnego i (lub) łuku aorty), rozszczep podniebienia i częstsze występowanie zrośniętych odcinków mostka. Poziomy ekspozycji w osoczu matki (AUC) w dawkach niepowodujących wpływu na rozwój zarodka i płodu u obu gatunków były mniejsze niż te u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka.

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego podawanie mawakamtenu ciężarnym samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji / po porodzie nie powodowało działań niepożądanych u matek lub potomstwa narażonych codziennie od czasu przed urodzeniem (w macicy) przez okres laktacji. Ekspozycja matki była mniejsza niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka. Brak dostępnych danych dotyczących przenikania mawakamtenu do mleka zwierząt.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Krzemionka, koloidalna uwodniona Mannitol (E421) Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Wszystkie moce dawek Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171)

CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)

CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek żółty (E172)

CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czerwony (E172)

CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czarny (E172)

Tusz do nadruku

Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Woda amoniakalna, stężona (E527) Potasu wodorotlenek (E525)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z polichlorku winylu (PVC) / polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) / folii aluminiowej zawierający 14 kapsułek twardych.

Wielkość opakowania: 14, 28 lub 98 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1716/001-012

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 czerwca 2023