Carbaglu

Każda tabletka zawiera 200 mg kwasu kargluminowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Białe, wydłużone tabletki z trzema rowkami ułatwiającymi dzielenie oraz wytłoczonym oznakowaniem po jednej stronie. Tabletkę można podzielić równe dawki.

Produkt leczniczy Cabarglu jest wskazany w leczeniu:

• hiperamonemii spowodowanej pierwotnym niedoborem syntazy N-acetyloglutaminianowej;
• hiperamonemii spowodowanej kwasicą izowalerianową;
• hiperamonemii spowodowanej kwasicą metylomalonową;
• hiperamonemii spowodowanej kwasicą propionową.

Leczenie produktem Carbaglu należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu chorób metabolicznych.

Dawkowanie

• w niedoborze syntazy N-acetyloglutaminianowej: W oparciu o doświadczenia kliniczne leczenie można rozpocząć już od pierwszego dnia życia. Początkowa dawka dobowa powinna wynosić 100 mg/kg mc., w razie potrzeby do 250 mg/kg mc. Następnie wielkość dawki powinna być dostosowana indywidualnie w celu utrzymania prawidłowego stężenia amoniaku w osoczu (patrz punkt 4.4). Przy przewlekłym stosowaniu leku może nie być konieczne zwiększenie dawki w celu dostosowania jej do masy ciała, tak długo jak zapewniona jest dostateczna kontrola stężenia amoniaku. Dawki dobowe wynoszą od 10 mg/kg mc. do 100 mg/kg mc.

Próba wrażliwości na leczenie kwasem kargluminowym Przed rozpoczęciem przewlekłego leczenia zalecane jest wykonanie próby indywidualnej wrażliwości pacjenta na działanie kwasu kargluminowego. Na przykład:

• u dzieci w stanie śpiączki należy rozpocząć od podawania dawki 100 do 250 mg/kg mc./dobę i oznaczać stężenie amoniaku co najmniej przed każdym podaniem leku; stężenie amoniaku powinno ulec normalizacji w ciągu kilku godzin od rozpoczęcia podawania leku,

• u pacjentów z hiperamonemią średnio nasiloną należy podać dawkę próbną od 100 do 200 mg/kg mc./dobę przez 3 dni, stosując dietę o stałej zawartości białek, i wykonywać regularne oznaczenia stężenia amoniaku w osoczu (przed jedzeniem i 1 godzinę po jedzeniu); dostosować odpowiednio dawkę leku w celu utrzymania normalnego stężenia amoniaku w osoczu.

• w kwasicy izowalerianowej, metylomalonowej i propionowej: Leczenie należy rozpocząć w momencie stwierdzenia hiperamonemii u pacjentów z kwasicą organiczną. Początkowa dawka dobowa powinna wynosić 100 mg/kg, w razie potrzeby do 250 mg/kg. Następnie dawkę należy dostosować indywidualnie tak, aby utrzymać prawidłowe stężenie amoniaku w osoczu (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek: Zaleca się ostrożność przy podawaniu produktu Carbaglu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Wymagane jest dostosowanie dawkowania do wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR, ang. glomerular filtration rate).

• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 30–59 ml/min) o Zalecana dawka początkowa wynosi od 50 mg/kg/dobę do 125 mg/kg/dobę u pacjentów z hiperamonemią spowodowaną niedoborem syntazy N-acetyloglutaminianowej (NAGS, ang. N-acetylglutamate synthase) lub kwasicą organiczną. o Przy stosowaniu długoterminowym dawka dobowa będzie wynosić od 5 mg/kg/dobę do 50 mg/kg/dobę i należy dostosować ją indywidualnie w celu utrzymania prawidłowego stężenia amoniaku w osoczu.
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 29 ml/min) o Zalecana dawka początkowa wynosi od 15 mg/kg/dobę do 40 mg/kg/dobę u pacjentów z hiperamonemią spowodowaną niedoborem NAGS lub kwasicą organiczną. o Przy stosowaniu długoterminowym dawka dobowa będzie wynosić od 2 mg/kg/dobę do 20 mg/kg/dobę i należy dostosować ją indywidualnie w celu utrzymania prawidłowego stężenia amoniaku w osoczu.

Dzieci i młodzież Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Carbaglu w leczeniu dzieci i młodzieży (od urodzenia do 17 roku życia) z ostrą lub przewlekłą hiperamonemią spowodowaną niedoborem NAGS i ostrą hiperamonemią spowodowaną kwasicą izowalerianową, kwasicą propionową lub kwasicą metylomalonową; na podstawie tych danych dostosowanie dawkowania u noworodków nie jest uznawane za konieczne.

Sposób podawania

Ten lek jest przeznaczony WYŁĄCZNIE do stosowania doustnego (połknięcie lub podanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy z użyciem strzykawki, jeśli jest to konieczne).

Na podstawie danych farmakokinetycznych i doświadczeń klinicznych zaleca się dzielenie całkowitej dobowej dawki leku na dwie do czterech dawek, podawanych przed posiłkami lub karmieniem dziecka. Dzielenie tabletek na pół umożliwia w większości przypadków uzyskanie wymaganego dawkowania. Niekiedy użycie ćwiartki tabletki może pomóc w uzyskaniu dawkowania zalecanego przez lekarza. Do tabletek należy dodać co najmniej 5-10 ml wody, do powstania zawiesiny i połknąć natychmiast lub podać szybko strzykawką przez zgłębnik nosowo-żołądkowy.

Zawiesina ma lekko kwaśny smak.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W okresie zażywania kwasu kargluminowego przeciwwskazane jest karmienie noworodka piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

Monitorowanie leczenia Stężenia amoniaku i aminokwasów w osoczu powinny być utrzymywane w granicach normy. Z uwagi na niewielką liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa kwasu kargluminowego, zalecana jest systematyczna kontrola czynności wątroby, nerek i serca oraz badanie parametrów hematologicznych.

Zalecenia dietetyczne W przypadku złej tolerancji białka może być wskazane ograniczenie jego podaży oraz suplementacja argininy.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Dawkę produktu Carbaglu należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji.

Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania kwasu kargluminowego w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały minimalny wpływ na rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom w ciąży.

Karmienie piersią Chociaż nie wiadomo czy kwas kargluminowy przenika do mleka matki, wykazano jego obecność w mleku samic szczura w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Z tego względu w czasie zażywania kwasu kargluminowego przeciwwskazane jest karmienie noworodka piersią (patrz punkt 4.3).

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zgłaszane poniższe zdarzenia niepożądane pogrupowano z uwzględnieniem układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości.

• Działania niepożądane w niedoborze syntazy N-acetyloglutaminianowej

Badania diagnostyczne	Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: zwiększenie potliwości Nieznana: wysypka

• Działania niepożądane w kwasicy organicznej

Zaburzenia serca	Niezbyt często: bradykardia
Zaburzenia żołądka i jelit	Niezbyt często: biegunka, wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często: gorączka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nieznana: wysypka

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

U jednego pacjenta leczonego kwasem kargluminowym, u którego dawka została zwiększona do 750 mg/kg mc./dobę, wystąpiły objawy zatrucia o charakterze reakcji sympatykomimetycznej: tachykardia, obfite pocenie się, wzmożone wydzielanie śluzu w oskrzelach, podwyższona temperatura ciała i niepokój ruchowy. Objawy te ustąpiły z chwilą obniżenia dawki.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: aminokwasy i pochodne; kod ATC: A16AA05

Mechanizm działania Kwas kargluminowy jest zbliżony pod względem budowy do N-acetyloglutaminianu, który jest naturalnie występującym aktywatorem syntetazy karbamoilofosforanowej – pierwszego enzymu cyklu mocznikowego. Wykazano in vitro, że kwas kargluminowy powoduje aktywację syntetazy karbamoilofosforanowej występującej w wątrobie. Pomimo, że syntetaza karbamoilofosforanowa wykazuje mniejsze powinowactwo do kwasu kargluminowego niż do N-acetyloglutaminianu, wykazano in vivo, że kwas kargluminowy aktywuje syntetazę karbamoilofosforanową i u szczurów znacznie skuteczniej niż N acetyloglutaminian chroni przed zatruciem amoniakiem. Te spostrzeżenia można wyjaśnić na podstawie następujących obserwacji: i) błona mitochondrialna jest bardziej przepuszczalna dla kwasu kargluminowego niż dla N acetyloglutaminianu, ii) kwas kargluminowy jest bardziej odporny na hydrolizę zachodzącą pod wpływem aminoacylazy obecnej w cytosolu.

Rezultat działania farmakodynamicznego Inne badania przeprowadzono na szczurach w różnych warunkach doświadczalnych prowadzących do zwiększenia podaży amoniaku (głodzenie, dieta bezbiałkowa lub wysokobiałkowa). Stwierdzono, że kwas kargluminowy powoduje zmniejszenie stężeń amoniaku we krwi oraz zwiększenie stężeń mocznika we krwi i w moczu, przy czym wystąpił znaczny wzrost ilości aktywatorów syntetazy karbamoilofosforanowej w wątrobie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wykazano, że u pacjentów z niedoborem syntazy N-acetyloglutaminianowej kwas kargluminowy powoduje szybką normalizację stężeń amoniaku w osoczu, zazwyczaj w ciągu 24 godzin. Jeśli leczenie podjęto przed wystąpieniem nieodwracalnego uszkodzenia mózgu, obserwowano normalny wzrost i rozwój psychoruchowy pacjentów. U pacjentów z kwasicami organicznymi (noworodków i nie-noworodków) leczenie kwasem kargluminowego powodowało szybkie zmniejszanie stężenia amoniaku w osoczu, obniżając ryzyko powikłań neurologicznych.

5.2 Farmakokinetyka

kwasu kargluminowego były badane u zdrowych ochotników płci męskiej przy wykorzystaniu zarówno produktu znakowanego radioizotopem, jak i produktu nie znakowanego.

Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 100 mg/kg masy ciała, wchłonięciu ulega szacunkowo 30% kwasu kargluminowego. Przy tym poziomie dawki u 12 ochotników, którzy otrzymywali tabletki leku Carbaglu, stężenie leku w osoczu osiągnęło wartość szczytową 2,6 µg/ml (wartość średnia; zakres wartości 1,8-4,8) po 3 godzinach (wartość średnia; zakres wartości 2-4).

Dystrybucja Krzywa eliminacji kwasu kargluminowego z osocza jest dwufazowa, z fazą szybką obejmującą 12 godzin po podaniu leku, po której następuje faza powolna (końcowy okres półtrwania biologicznego do 28 godzin). Nie występuje wnikanie leku do erytrocytów na drodze dyfuzji. Nie stwierdzono wiązania leku z białkami osocza.

Metabolizm Część kwasu kargluminowego podlega przemianie materii. Proponowany mechanizm przemiany materii zakłada, że zależnie od aktywności flora bakteryjna zasiedlająca jelita może inicjować proces rozkładu, doprowadzając do wytworzenia różnych produktów przemiany materii cząsteczki leku. Jednym z metabolitów zidentyfikowanych w kale jest kwas glutaminowy. Metabolity można wykryć w osoczu krwi w stężeniu szczytowym po upływie 36-48 godzin przy bardzo powolnym spadku stężenia (okres półtrwania biologicznego blisko 100 godzin). Końcowym produktem przemiany materii kwasu kargluminowego jest dwutlenek węgla usuwany przez płuca.

Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 100 mg/kg masy ciała, 9% dawki zostało wydalonych w postaci niezmienionej z moczem, a do 60% dawki z kałem. Stężenia kwasu kargluminowego w osoczu oznaczano u pacjentów ze wszystkich grup wiekowych, od noworodków po osoby w wieku dojrzewania, leczonych różnymi dawkami dobowymi (7 – 122 mg/kg mc./dobę). Zakres stężeń był zgodny z mierzonymi u zdrowych osób dorosłych, nawet w przypadku noworodków. Niezależnie od dawki dobowej, stężenia zmniejszały się powoli w ciągu 15 godzin do poziomu ok. 100 ng/ml.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetykę kwasu kargluminowego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek porównano z tą u osób z prawidłową czynnością nerek, po podaniu doustnym jednej dawki produktu Carbaglu 40 mg/kg lub 80 mg/kg. Podsumowanie Cmax i AUC0-T kwasu kargluminowego znajduje się w tabeli niżej. Stosunki średnich geometrycznych (90% CI) AUC0-T u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do wartości u odpowiednio dobranych osób kontrolnych z prawidłową czynnością nerek wynosiły odpowiednio około 1,8 (1,34, 2,47), 2,8 (2,17, 3,65) i 6,9 (4,79, 9,96). Klirens nerkowy u osób z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem czynności nerek wynosi odpowiednio 79%, 53% i 15% (spadki wynoszą odpowiednio 21%, 47% i 85%) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Zmiany farmakokinetyki kwasu kargluminowego towarzyszące zaburzeniom czynności nerek uważa się za klinicznie istotne, a dostosowanie dawek byłoby uzasadnione u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [patrz „Dawkowanie” i „Sposób podawania” (4.2)].

Średnie wartości (± SD) C i AUC kwasu kargluminowego po podaniu jednej doustnej dawki max 0-T produktu Carbaglu 80 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u odpowiednio dobranych osób kontrolnych z prawidłową czynnością nerek

Parametry farmakokinetyczne	Prawidłowa czynność (1a) N = 8	Łagodne zaburzenia N = 7	Umiarkowane zaburzenia N = 6	Prawidłowa czynność (1b) N = 8	Ciężkie zaburzenia N = 6
	80 mg/kg			40 mg/kg
Cmax (ng/ml)	2982,9 (552,1)	5056,1 (2074,7)	6018,8 (2041,0)	1890,4 (900,6)	8841,8 (4307,3)
AUC0-T (ng∙h/ml)	28 312,7 (6204,1)	53 559,3 (20 267,2)	80 543,3 (22 587,6)	20 212,0 (6185,7)	144 924,6 (65 576,0)

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania wykazały, że preparat Carbaglu podawany doustnie w dawkach 250, 500, 1000 mg/kg mc. nie wpływa w sposób statystycznie znamienny na oddychanie, ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowego.

Preparat Carbaglu nie wykazywał istotnej aktywności mutagennej w szeregu prób genotoksyczności wykonanych in vitro (test Amesa, analiza metafaz limfocytów ludzkich) oraz in vivo (test mikrojądrowy u szczura).

Przy podawaniu pojedynczych dawek kwasu kargluminowego do 2800 mg/kg mc. doustnie i 239 mg/kg mc. dożylnie w badaniach na dorosłych szczurach nie stwierdzono przypadków śmiertelnych lub występowania nieprawidłowych objawów klinicznych. U nowonarodzonych szczurów otrzymujących dobowe dawki kwasu kargluminowego dożołądkowo przez okres 18 dni, a także u młodych szczurów otrzymujących dobowe dawki kwasu kargluminowego przez okres 26 tygodni, jako poziom bez obserwowanego działania (NOEL = No Observed Effect Level) wyznaczono dawkę 500 mg/kg/dobę, a jako poziom bez obserwowanego działania szkodliwego (NOAEL = No Observed Adverse Effect Level) wyznaczono dawkę 1000 mg/kg/dobę.

Nie stwierdzono niekorzystnego działania na płodność mężczyzn lub kobiet. U szczurów i królików nie uzyskano dowodów embriotoksyczności, toksyczności dla płodu lub teratogenności leku do poziomu dawek działających toksycznie na samice ciężarne, stanowiących 50-krotność dawki dla człowieka w przypadku szczurów i 7-krotność dawki dla człowieka w przypadku królików. Kwas kargluminowy jest wydzielany do mleka matki u szczurów w okresie laktacji, a chociaż nie stwierdzono wpływu na rozwój potomstwa, zaobserwowano pewien wpływ na masę ciała / przyrost masy ciała u potomstwa karmionego mlekiem przez samice otrzymujące dawkę leku 500 mg/kg/dzień oraz wyższą śmiertelność potomstwa karmionego przez samice otrzymujące dawkę 2000 mg/kg/dzień, która stanowiła dawkę toksyczną dla samic. Ekspozycja układowa w przypadku samic karmiących na lek po dawkach 500 i 2000 mg/kg/dzień stanowiła 25-krotność i 70-krotność oczekiwanej ekspozycji u człowieka.

Nie wykonano badań rakotwórczości kwasu kargluminowego.

6.1 Substancje pomocnicze

Celuloza mikrokrystaliczna sodu laurylosiarczan hypromeloza kroskarmeloza sodowa krzemionka koloidalna bezwodna sodu stearylofumaran

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

36 miesięcy Po pierwszym otwarciu pojemnika z tabletkami: 3 miesiące

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C)

Po pierwszym otwarciu pojemnika z tabletkami: nie zamrażać; nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C; pojemnik przechowywać szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemniki z polietylenu o wysokiej gęstości na 5, 15 lub 60 tabletek zamknięte wieczkiem z polipropylenu z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci, zawierającym wkład osuszający.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle

92800 Puteaux

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/02/246/001 (15 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) EU/1/02/246/002 (60 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) EU/1/02/246/003 (5 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 stycznia 2003 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 maj 2008

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.