Casgevy
Dyspersja do infuzji
Podmiot odpowiedzialny: Vertex pharmaceuticals (ireland) limited
Casgevy
Opakowania i refundacja
Opakowania są niedostępne dla tego produktu.
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Pojedyncza dawka autologicznych żywotnych komórek CD34+ podawana dożylnie (w bolusie przez cewnik centralny). Minimalna zalecana dawka wynosi 3 × 10⁶ komórek CD34+/kg mc., poprzedzona kondycjonowaniem mieloablacyjnym.
Dzieci
Dzieci i młodzież od 12. roku życia: jak u dorosłych — pojedyncza dawka dożylna co najmniej 3 × 10⁶ komórek CD34+/kg mc. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci poniżej 12 lat.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
2.1 Opis ogólny
Casgevy (eksagamglogen autotemcel) to produkt na bazie populacji komórek wzbogaconej w genetycznie zmodyfikowane autologiczne komórki CD34+, która zawiera krwiotwórcze komórki macierzyste i komórki progenitorowe (ang. haematopoietic stem and progenitor cells, HSPC) zmienione w warunkach ex vivo z wykorzystaniem metody CRISPR/Cas9 w regionie sekwencji wzmacniającej swoistej dla linii komórek erytoidalnych genu BCL11A.
2.2 Skład jakościowy i ilościowy
Każda fiolka produktu leczniczego Casgevy dla danego pacjenta zawiera eksagamglogen autotemcel w zależnym od serii stężeniu populacji wzbogaconej w zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki CD34+. Produkt leczniczy jest pakowany w jedną albo większą liczbę fiolek zawierających łącznie dyspersję do infuzji 4–13 × 106 komórek/ml populacji wzbogaconej w żywotne, zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki CD34+ zawieszone w roztworze do kriokonserwacji.
Każda fiolka zwiera od 1,5 - 20 ml dyspersji do infuzji.
Informacje ilościowe dotyczące produktu leczniczego, w tym o liczbie fiolek (patrz punkt 6) przeznaczonych do podania zamieszczono w arkuszu informacyjnym serii (ang. lot information sheet, LIS) umieszczonym w pokrywie kriopojemnika transportowego.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Ten produkt leczniczy zawiera 50 mg sulfotlenku dimetylu (DMSO) w każdym mililitrze.
Ten produkt leczniczy zawiera 3,5 mg sodu w każdym mililitrze.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Dyspersja do infuzji.
Półprzezroczysta dyspersja do infuzji bez cząstek obcego pochodzenia.
β-talasemia
Produkt leczniczy Casgevy jest wskazany do stosowania w leczeniu β-talasemii zależnej od przetoczeń (ang. transfusion-dependent β-thalassemia, TDT) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, u których odpowiednie jest wykonanie przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell, HSC), jednak nie jest dostępny spokrewniony dawca HSC dopasowany pod względem ludzkiego antygenu leukocytarnego (ang. human leukocyte antigen, HLA).
Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
Produkt leczniczy Casgevy jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (ang. sickle cell disease, SCD) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, u których występują nawracające przełomy naczyniowo-okluzyjne (ang. vasoocclusive crisis, VOC) i u których odpowiednie jest wykonanie przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSC), jednak nie jest dostępny spokrewniony dawca HSC dopasowany pod względem ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA).
Produkt leczniczy Casgevy musi być podawany w wyspecjalizowanej placówce leczniczej przez lekarza mającego doświadczenie w przeszczepianiu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. Haematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT) oraz leczeniu pacjentów z β-hemoglobinopatiami i przeszkolonym w zakresie podawania produktu leczniczego i postępowania z pacjentami leczonymi takim produktem.
Przed rozpoczęciem mobilizacji, aferezy oraz kondycjonowania mieloablacyjnego należy potwierdzić, że u danego pacjenta odpowiednie jest wykonanie przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.
Dawkowanie
Produkt leczniczy Casgevy jest przeznaczony do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4).
Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę zawierającą żywotne komórki CD34+ w postaci dyspersji do infuzji w jednej lub większej liczbie fiolek.
Minimalna zalecana dawka produktu Casgevy wynosi 3 × 106 komórek CD34+/kg masy ciała.
Dodatkowe informacje o dawkowaniu podano w załączonym arkuszu informacyjnym serii (LIS).
Mobilizacja i afereza
U pacjentów konieczne jest przeprowadzenie mobilizacji komórek HSPC CD34+, po której wykonywana jest afereza w celu wyizolowania komórek CD34+ na potrzeby wytworzenia produktu leczniczego.
Podczas każdego cyklu mobilizacji i aferezy należy pobrać jak największą liczbę komórek CD34+ na potrzeby wytwarzania produktu leczniczego. Jeśli jest to tolerowane w warunkach klinicznych, komórki należy pobierać w tym celu przez dwa kolejne dni na cykl. Na potrzeby wytwarzania produktu zaleca się pobranie łącznie co najmniej 20 × 106 komórek CD34+/kg masy ciała. Pobrane komórki należy przekazać do wytwarzania produktu, nawet jeśli docelowa populacja komórek nie zostanie uzyskana. Ponadto wymagane jest pozyskanie co najmniej 2 × 106 komórek CD34+/kg masy ciała jako zapasowych niezmodyfikowanych komórek do zastosowania leczenia ratunkowego.
W razie potrzeby można wykorzystać trzeci dzień na pobranie komórek w celu pozyskania zapasowych komórek do leczenia ratunkowego.
Jeśli po wstępnym procesie wytwarzania produktu leczniczego nie uzyskano minimalnej dawki produktu leczniczego Casgevy, konieczne będzie przeprowadzenie u pacjenta dodatkowych cykli mobilizacji i aferezy w celu pozyskania większej liczby komórek na potrzeby dodatkowego procesu wytwarzania produktu leczniczego. Odstęp pomiędzy każdym cyklem mobilizacji i aferezy musi wynosić co najmniej 14 dni.
Od pacjenta musi zostać pobrana zapasowa próbka niezmodyfikowanych komórek do zastosowania leczenia ratunkowego, w ilości ≥ 2 × 106 komórek CD34+/kg masy ciała, które muszą zostać poddane kriokonserwacji przed przeprowadzeniem kondycjonowania mieloablacyjnego i wykonaniem infuzji produktu leczniczego Casgevy.
Komórki niezmodyfikowane mogą okazać się niezbędne w przypadku konieczności wdrożenia terapii ratunkowej, jeśli dojdzie do dowolnej z następujących sytuacji: obniżenie jakości produktu leczniczego Casgevy po włączeniu kondycjonowania mieloablacyjnego, a przed infuzją produktu leczniczego Casgevy, niepowodzenie odbudowania populacji granulocytów obojętnochłonnych lub odrzucenie przeszczepu po infuzji produktu leczniczego Casgevy.
W punkcie 5.1 zamieszczono opis schematu mobilizacji stosowanego w badaniu klinicznym. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Casgevy należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dotyczącą leku (leków) w ramach mobilizacji.
β-talasemia Przed przeprowadzeniem aferezy zaleca się wykonanie u pacjentów przetoczenia (przetoczeń) krwinek czerwonych (ang. red blood cell, RBC) w celu utrzymania stężenia hemoglobiny całkowitej na poziomie ≥11 g/dl.
Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa Przed wykonaniem aferezy zaleca się przeprowadzenie u pacjentów wymiany krwinek czerwonych lub zwykłego przetoczenia (zwykłych przetoczeń) krwi w celu utrzymania stężenia hemoglobiny S (HbS) na poziomie <30% stężenia hemoglobiny całkowitej przy równoczesnym utrzymaniu stężenia hemoglobiny całkowitej na poziomie ≤11 g/dl.
Należy przerwać stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby (np. hydroksymocznika/hydroksykarbamidu, kryzanlizumabu, wokselotoru) na 8 tygodni przed planowanym rozpoczęciem mobilizacji i kondycjonowania.
U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową nie należy stosować czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów G-CSF (ang. granulocyte colony stimulating factor) w celu przeprowadzenia mobilizacji.
Leczenie wstępne (kondycjonowanie)
Przed podaniem produktu leczniczego Casgevy w infuzji należy przeprowadzić pełne kondycjonowanie mieloablacyjne. Kondycjonowanie należy rozpocząć po dostarczeniu do wyspecjalizowanej placówki leczniczej kompletnego zestawu fiolek stanowiących pełną dawkę produktu Casgevy oraz po potwierdzeniu dostępności zapasowych niezmodyfikowanych komórek CD34+. W punkcie 5.1 zamieszczono opis schematu kondycjonowania stosowanego w badaniu klinicznym. Należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z ChPL dotyczącą leku stosowanego (leków stosowanych) w ramach kondycjonowania mieloablacyjnego.
β-talasemia Zaleca się, aby przez 60 dni przed kondycjonowaniem mieloablacyjnym stężenie hemoglobiny całkowitej u pacjentów było utrzymywane na poziomie ≥11 g/dl.
Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa Zaleca się przeprowadzanie u pacjentów wymiany krwinek czerwonych lub zwykłego przetoczenia (zwykłych przetoczeń) krwi przez co najmniej 8 tygodni poprzedzających rozpoczęcie kondycjonowania mieloablacyjnego w celu utrzymania stężenia hemoglobiny S (HbS) na poziomie <30% stężenia hemoglobiny całkowitej przy równoczesnym utrzymaniu stężenia hemoglobiny całkowitej na poziomie ≤11 g/dl. W chwili rozpoczęcia wymiany krwinek czerwonych lub zwykłych przetoczeń krwi należy przerwać stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby (np. hydroksymocznika/hydroksykarbamidu, kryzanlizumabu, wokselotoru).
Terapię z użyciem leków chelatujących żelazo należy przerwać na co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem kondycjonowania mieloablacyjnego.
Należy również rozważyć wdrożenie profilaktyki napadów drgawkowych. W celu uzyskania informacji na temat interakcji z innymi lekami należy zapoznać się z ChPL dotyczącą produktu leczniczego stosowanego w ramach kondycjonowania mieloablacyjnego.
Należy rozważyć, zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce leczniczej, wdrożenie profilaktyki w kierunku leczenia choroby zatorowej żył (ang. veno-occlusive disease, VOD)/zespołu niedrożności zatokowej wątroby.
Przed rozpoczęciem wdrażania schematu kondycjonowania mieloablacyjnego należy potwierdzić dostępność pełnego zestawu fiolek stanowiących dawkę produktu leczniczego Casgevy oraz niezmodyfikowanych komórek do zastosowania leczenia ratunkowego. W celu potwierdzenia liczby fiolek oraz całkowitej dawki produktu leczniczego Casgevy należy zapoznać się z arkuszem informacyjnym serii (LIS) dostarczonym wraz z produktem.
Premedykacja
Zaleca się podanie w ramach premedykacji paracetamolu i difenhydraminy lub równoważnych produktów leczniczych, zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce leczniczej, przed infuzją produktu Casgevy, co pozwoli ograniczyć występowanie reakcji na infuzję.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w wieku 35 lat i powyżej
Produktu Casgevy nie badano u pacjentów powyżej 35. roku życia. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Casgevy w tej populacji. Korzyści wynikające z leczenia u danego pacjenta należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przeszczepieniem HSC.
Zaburzenia czynności nerek
Produktu Casgevy nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, określanymi jako szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego na poziomie <60 ml/min/1,73 m2. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Zaburzenia czynności wątroby
Produktu Casgevy nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczności produktu Casgevy nie zostały określone w przypadku dzieci poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.
Pacjenci seropozytywni względem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus HIV), wirusa zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus HCV)
Produktu Casgevy nie badano u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, HIV-2, HBV lub HCV. Przed pobraniem komórek na potrzeby wytwarzania produktu leczniczego należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusa HIV-1, HIV-2, HBV i HCV oraz wszystkich innych czynników zakaźnych, zgodnie z obowiązującymi lokalnie wytycznymi. Nie stosować produktu Casgevy u pacjentów z czynnym zakażeniem wirusem HIV-1, HIV-2, HBV lub HCV.
Pacjenci, u których w przeszłości wykonano przeszczepienie HSC
Produktu Casgevy nie badano u pacjentów, u których w przeszłości wykonano allogeniczne lub autologiczne przeszczepienie HSC. Nie zaleca się leczenia z użyciem produktu leczniczego Casgevy u takich pacjentów.
Sposób podania
Produkt leczniczy Casgevy jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego.
Od zakończenia schematu kondycjonowania mieloablacyjnego do rozpoczecia infuzji produktu leczniczego Casgevy musi upłynąć przynajmniej 48 godzin do maksymalnie 7 dni od ostatniej dawki w ramach kondycjonowania mieloablacyjnego.
Przed rozmrożeniem i podaniem produktu należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na fiolce/fiolkach produktu Casgevy oraz w załączonych dokumentach. Całkowita liczba przeznaczonych do podania fiolek musi zostać także sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w arkuszu informacyjnym serii (LIS) (patrz punkt 4.4).
Produkt leczniczy Casgevy podaje się w bolusie dożylnym przez centralny cewnik naczyniowy (ang. central venous catheter, CVC). Podawanie produktu leczniczego Casgevy w infuzji należy zakończyć możliwie jak najszybciej i nie później niż 20 minut od momentu rozmrożenia. Jeśli dostarczono więcej niż jedną fiolkę, należy podać zawartość wszystkich fiolek. Należy wykonać wlew całej objętości każdej fiolki.
Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia na działanie i usuwania produktu Casgevy, patrz punkt 6.6.
Po podaniu produktu leczniczego Casgevy
Po podaniu produktu leczniczego Casgevy w infuzji należy stosować się do standardowych procedur monitorowania i postępowania po przeszczepieniu HSC, w tym monitorowanie pełnej morfologii krwi oraz potrzeby przeprowadzenia transfuzji krwi.
Produkty krwiopochodne, których podanie jest wymagane w ciągu pierwszych 3 miesięcy od infuzji produktu leczniczego Casgevy, należy poddać napromienianiu.
Po infuzji produktu leczniczego Casgevy może być konieczne wznowienie terapii z użyciem leków chelatujących żelazo. Należy unikać stosowania leków chelatujących żelazo bez właściwości mielosupresyjnych przez co najmniej 3 miesiące oraz leków chelatujących żelazo o działaniu mielosupresyjnym przez co najmniej 6 miesięcy po infuzji produktu leczniczego Casgevy. W odpowiednich przypadkach zamiast terapii z użyciem leków chelatujących żelazo można zastosować flebotomię (patrz punkt 4.5).
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące produktów leczniczych stosowanych do mobilizacji i kondycjonowania mieloablacyjnego.
Należy uwzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące produktów leczniczych stosowanych do mobilizacji i kondycjonowania mieloablacyjnego.
Identyfikowalność
Należy stosować wymogi dotyczące identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności produktu.
Zastosowanie autologiczne
Produkt leczniczy Casgevy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnych okolicznościach nie należy podawać go innym pacjentom. Produktu Casgevy nie należy podawać, jeśli informacje na etykiecie produktu oraz w arkuszu informacyjnym serii (LIS) nie odpowiadają tożsamości pacjenta.
Transmisja czynnika zakaźnego
Choć produkt leczniczy Casgevy jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazmy oraz endotoksyn, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Pracownicy opieki zdrowotnej podający produkt leczniczy Casgevy muszą więc monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie.
Reakcje nadwrażliwości
Może wystąpić nadwrażliwość na produkt leczniczy Casgevy, w tym na Cas9. Ze względu na obecność sulfotlenku dimetylu (DMSO) lub dekstranu 40 w produkcie Casgevy mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja. Pacjentów należy dokładnie obserwować w trakcie infuzji oraz po jej zakończeniu. Przed rozpoczęciem infuzji oraz co około 30 minut od chwili podania w infuzji zawartości pierwszej fiolki produktu leczniczego Casgevy do momentu upłynięcia 2 godzin od infuzji zawartości ostatniej fiolki produktu leczniczego Casgevy, należy dokonywać pomiaru parametrów życiowych (ciśnienia krwi, tętna i saturacji tlenem) oraz monitorować wystąpienie jakichkolwiek objawów.
Możliwość niepowodzenia odbudowania populacji granulocytów obojętnochłonnych
Niepowodzenie odbudowania populacji granulocytów obojętnochłonnych to potencjalne zagrożenie związane z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych, definiowane jako nieuzyskanie odbudowania populacji granulocytów obojętnochłonnych po infuzji produktu leczniczego Casgevy, wymagające zastosowania niezmodyfikowanych komórek CD34+ do leczenia ratunkowego. U pacjentów należy monitorować bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count, ANC), a w przypadku wystąpienia zakażeń należy postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi oraz oceną medyczną. W sytuacji wystąpienia niepowodzenia odbudowania populacji granulocytów obojętnochłonnych u pacjentów należy podać komórki CD34+ w infuzji stosowane w leczeniu ratunkowym (patrz punkt 4.8).
Opóźnienie odbudowania populacji płytek krwi
Po leczeniu z zastosowaniem produktu leczniczego Casgevy obserwowano dłuższą niż w przypadku allogenicznego przeszczepienia HCS medianę czasu do odbudowania populacji płytek krwi. Do momentu odbudowania populacji płytek krwi istnieje podwyższone ryzyko krwawień.
Pacjentów należy obserwować pod kątem krwawień zgodnie ze standardowymi wytycznymi i oceną medyczną. Do momentu odbudowania populacji płytek krwi oraz powrotu ich liczby do wartości początkowych należy często oznaczać liczbę płytek krwi. W sytuacji zaobserwowania objawów klinicznych wskazujących na wystąpienie krwawienia należy wykonać oznaczenie liczby elementów morfotycznych krwi lub inne odpowiednie badania (patrz punkt 4.8).
Ryzyko niewystarczającej mobilizacji/aferezy u pacjentów z SCD
Pacjenci z SCD mogą wymagać większej liczby cykli mobilizacji i aferezy w porównaniu z pacjentami z TDT i występuje u nich większe ryzyko niepowodzenia z powodu niewystarczającej mobilizacji/aferezy. W punkcie 4.2 podano zalecaną docelową liczbę komórek CD34+ do pozyskania. Informacje dotyczące średniej liczby cykli mobilizacji i aferezy oraz ogólnych wskaźników przerwania leczenia znajdują się w punkcie 5.1.
Onkogeneza związana z edycją genów
W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Casgevy nie zgłoszono przypadków mielodysplazji, białaczki ani chłoniaka. Istnieje teoretyczne ryzyko onkogenezy związanej z edycją genów. Po leczeniu produktem leczniczym Casgevy pacjentów należy monitorować co najmniej raz w roku (z uwzględnieniem pełnej morfologii krwi) przez 15 lat. W przypadku wykrycia mielodysplazji, białaczki lub chłoniaka należy skontaktować się z lokalnym przedstawicielem podmiotu odpowiedzialnego w celu określenia odpowiednich próbek do analizy.
Nie można wykluczyć ryzyka niezamierzonej edycji genów w miejscach niezaplanowanych do edycji (ang. off target) w edytowanych komórkach CD34+. Przy przeszukiwaniu ludzkiego genomu zidentyfikowano edycję typu off target w jednym miejscu. Wariant ten zidentyfikowano w 3,3% (3/91) analizowanych próbkach pacjentów (edytowane komórki CD34+). Obecnie zidentyfikowane miejsce edycji typu off target znajduje się w intronie genu nieulegającego ekspresji w komórkach krwiotwórczych, a zatem nie należy się spodziewać działań niepożądanych (patrz punkt 5.3).
Immunogenność
W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Casgevy nie zaobserwowano reakcji o podłożu immunologicznym. Nie wiadomo, czy powstałe wcześniej przeciwciała przeciwko Cas9, w tym po niedawnym zakażeniu Streptococcus pyogenes, mogłyby powodować reakcje o podłożu immunologicznym i (lub) eliminację komórek z rezydualnym Cas9.
Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek
Pacjenci leczeni produktem leczniczym Casgevy nie mogą zostawać dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych.
Obserwacja długoterminowa
Pacjentów należy monitorować co najmniej raz w roku (z uwzględnieniem pełnej morfologii krwi) zgodnie ze standardowymi wytycznymi i oceną lekarza. Oczekuje się, że pacjenci dołączą do długoterminowego badania, w którym będą poddawani obserwacji, co pozwoli lepiej poznać bezpieczeństwo i skuteczność długoterminowego stosowania produktu leczniczego Casgevy.
Zawartość sodu
Ten produkt leczniczy zawiera od 5,3 mg do 70 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 0,3 do 4 % maksymalnego dobowego spożycia zalecanego przez WHO, wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej.
Należy uwzględnić interakcje z innymi produktami leczniczymi stosowanymi do mobilizacji i kondycjonowania mieloablacyjnego.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie oczekuje się wystąpienia interakcji produktu leczniczego Casgevy z enzymami wątrobowymi cytochromu P-450 lub z transporterami leków.
Należy przerwać stosowanie hydroksymocznika/hydroksykarbamidu na co najmniej 8 tygodni przed rozpoczęciem mobilizacji i kondycjonowania. Brak doświadczenia w zakresie stosowania hydroksymocznika/hydroksykarbamidu po infuzji produktu leczniczego Casgevy.
Należy przerwać stosowanie wokselotoru i kryzanlizumabu na co najmniej 8 tygodni przed rozpoczęciem mobilizacji i kondycjonowania, gdyż nie wiadomo, czy mogą one wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi stosowanymi w ramach mobilizacji i kondycjonowania.
Należy przerwać stosowanie produktów leczniczych chelatujących żelazo na co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem kondycjonowania mieloablacyjnego ze względu na możliwość interakcji z produktami leczniczymi stosowanymi do kondycjonowania. Niektóre produkty chelatujące żelazo mają właściwości mielosupresyjne. Należy unikać stosowania produktów chelatujących żelazo bez właściwości mielosupresyjnych przez co najmniej 3 miesiące oraz produktów chelatujących żelazo o działaniu mielosupresyjnym przez co najmniej 6 miesięcy po infuzji produktu leczniczego Casgevy. W odpowiednich przypadkach zamiast terapii z użyciem produktów chelatujących żelazo można zastosować flebotomię.
Żywe szczepionki
Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem leczniczym Casgevy. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem kondycjonowania mieloablacyjnego, w trakcie leczenia produktem leczniczym Casgevy i do momentu przywrócenia czynności układu krwiotwórczego po zakończeniu leczenia.
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Przed rozpoczęciem każdego cyklu mobilizacji konieczne jest uzyskanie ujemnego wyniku testu ciążowego z próbki surowicy, który należy potwierdzić przed rozpoczęciem kondycjonowania mieloablacyjnego. Dane dotyczące ekspozycji są niewystarczające do sformułowania zaleceń w odniesieniu do czasu stosowania antykoncepcji po leczeniu z użyciem produktu leczniczego Casgevy. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę oraz mężczyźni zdolni do spłodzenia dziecka muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji od momentu rozpoczęcia mobilizacji do upłynięcia co najmniej 6 miesięcy od przeprowadzenia kondycjonowania mieloablacyjnego. Należy również zapoznać się z informacjami w ChPL produktu leczniczego stosowanego do kondycjonowania mieloablacyjnego.
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania eksagamglogenu autotemcelu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań z użyciem eksagamglogenu autotemcelu dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój u zwierząt w celu oceny, czy ten produkt leczniczy może negatywnie wpływać na płód w sytuacji podania kobiecie w ciąży. Nie wiadomo, czy eksagamglogen autotemcel może przenikać do płodu. Nie wolno podawać produktu leczniczego Casgevy w okresie ciąży ze względu na zagrożenia związane z kondycjonowaniem mieloablacyjnym. W przypadku planowania zajścia w ciążę po zastosowaniu infuzji produktu leczniczego Casgevy należy omówić z lekarzem prowadzącym (patrz wytyczne dotyczące antykoncepcji powyżej).
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy eksagamglogen autotemcel przenika do mleka ludzkiego ani czy jest przenoszony na dziecko karmione piersią. Brak dostępnych danych.
Należy zapoznać się z ChPL produktu leczniczego stosowanego (produktów leczniczych stosowanych) do mobilizacji i kondycjonowania mieloablacyjnego w celu uzyskania wytycznych dotyczących stosowania w okresie karmienia piersią. Ze względu na potencjalne zagrożenia związane z kondycjonowaniem mieloablacyjnym należy przerwać karmienie piersią podczas kondycjonowania.
Decyzję dotyczącą karmienia piersią po leczeniu z zastosowaniem produktu leczniczego Casgevy należy omówić z lekarzem prowadzącym, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka w zestawieniu z potencjalnym niekorzystnym wpływem na dziecko produktu leczniczego Casgevy lub choroby występującej u matki.
Płodność
Brak danych na temat wpływu eksagamglogenu autotemcelu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic. Dostępne są dane dotyczące ryzyka wystąpienia bezpłodności po kondycjonowaniu mieloablacyjnym. Z tego powodu, jeśli to możliwe, zaleca się rozważenie opcji takich jak pobranie, przed rozpoczęciem leczenia, nasienia lub komórek jajowych i ich przechowywanie z zastosowaniem kriokonserwacji.
Produkt leczniczy Casgevy nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Należy uwzględnić możliwość wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn produktów leczniczych stosowanych do mobilizacji i kondycjonowania mieloablacyjnego.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Casgevy oceniono w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby w jednej grupie (badaniu 111 i badaniu 121) oraz w jednym długoterminowym badaniu obserwacyjnym (badaniu 131), w ramach których 97 nastolatków oraz dorosłych pacjentów z TDT lub SCD leczono z użyciem produktu leczniczego Casgevy.
Zastosowanie produktu leczniczego Casgevy było poprzedzone mobilizacją komórek we krwi obwodowej z użyciem czynnika stymulującego powstawanie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) i pleryksaforu u pacjentów z TDT oraz pleryksaforu w monoterapii u pacjentów z SCD, po której wykonywano aferezę oraz kondycjonowanie mieloablacyjne z użyciem busulfanu.
Profil bezpieczeństwa był zasadniczo spójny z oczekiwanym w przypadku kondycjonowania mieloablacyjnego z użyciem busulfanu oraz przeszczepienia HSC po mobilizacji i aferezie.
| Mediana (min., maks.) czasu trwania okresu obserwacji po podaniu produktu leczniczego Casgevy |
|---|
| wyniosła 22,8 (2,1; 51,1) miesiąca u pacjentów z TDT (N = 54) oraz 17,5 (1,2; 46,2) miesiąca |
| w przypadku pacjentów z SCD (N = 43). |
Ciężkie działania niepożądane, których wystąpienie przypisano podaniu produktu leczniczego Casgevy, zaobserwowano u 2 (3,7%) pacjentów z TDT: u 1 (1,9%) pacjenta stwierdzono limfohistiocytozę hemofagocytarną, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zespół idiopatycznego zapalenia płuc oraz ból głowy; u 1 (1,9%) pacjenta zaobserwowano opóźnienie odbudowania populacji komórek oraz małopłytkowość. U żadnego pacjenta z SCD nie doszło do ciężkich działań niepożądanych, których wystąpienie przypisano podaniu produktu leczniczego Casgevy.
U 1 (1,9%) pacjenta z TDT doszło do zagrażającego życiu, ciężkiego działania niepożądanego w postaci krwotoku mózgowego, które zostało przypisane stosowaniu busulfanu w ramach kondycjonowania mieloablacyjnego.
Jeden (2,3%) pacjent z SCD zmarł z powodu zakażenia wirusem wywołującym COVID-19 i wystąpienia w związku z tym niewydolności oddechowej. To zdarzenie nie było związane z podaniem produktu leczniczego Casgevy.
| Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych |
|---|
Działania niepożądane zestawiono z podziałem według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania jest definiowana następująco: bardzo często (≥1/10) i często (≥1/100 do <1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
W tabeli 1, 2, 3 oraz 4 wymieniono działania niepożądane, których wystąpienie przypisano stosowaniu odpowiednio mobilizacji/aferezy z użyciem G-CSF i pleryksaforu, mobilizacji/aferezy tylko przy użyciu pleryksaforem,, kondycjonowaniu mieloablacyjnemu z użyciem busulfanu oraz produktu leczniczego Casgevy, które wystąpiły u pacjentów z TDT i SCD w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Casgevy.
| Tabela 1. Działania niepożądane, których wystąpienie przypisano stosowaniu mobilizacji/aferezy | ||
|---|---|---|
| z użyciem G-CSF i pleryksaforu u pacjentów z TDT i SCD (N=59) | ||
| Klasyfikacja układów á=narządów (MedDRAF | ||
| Bardzo często | Często | |
| Zaburzenia krwi i=układu chłonnego | Leukocytoza, írombocytopenia | |
| Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania= | ||
| Hipokaliemia | ||
| Zaburzenia układu nerwowego= | Ból głowy | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia= | ||
| Ból jamy ustnej i gardła | ||
| Ból w jamie brzusznej, wymioty,= biegunka, hipoestezja jamy ustnej= | ||
| Zaburzenia przewodu pokarmowego | Nudności | |
| Zaburzenia mięśniowoJszkieletowe i tkanki łącznej= | ||
| Ból mięśniowo-szkieletowy * | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania= | ||
| Ból, gorączka | ||
| † Termin „ból mięśniowo-szkieletowy” obejmował ból pleców, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, | ||
| ból szyi, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, ból kończyn. | ||
| Tabela 2. Działania niepożądane, których wystąpienie przypisano stosowaniu mobilizacji/aferezy | ||
| z użyciem pleryksaforu u pacjentów z SCD (N=58) | ||
| Klasyfikacja układów á=narządów (MedDRAF | ||
| Bardzo często | Często | |
| Niedokrwistość | ||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | sierpowatokrwinkowa | |
| w przebiegu przełomu | ||
| Hiperfosfatemia, hipomagnezemia | ||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy= | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | ||
| Ostry zespół klatki piersiowej | ||
| Ból w jamie brzusznej *, nudności, wymioty | ||
| Zaburzenia przewodu pokarmowego | Biegunka | |
| Zaburzenia mięśniowoJszkieletowe i tkanki łącznej= | ||
| Ból mięśniowo-szkieletowy † | Ból stawów | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania= | ||
| Ból, zmęczenie | ||
| * Termin „ból w jamie brzusznej” obejmował ból w nadbrzuszu. | ||
| † Termin „ból mięśniowo-szkieletowy” obejmował ból pleców, ból kości, ból szyi, ból w klatce piersiowej pochodzenia | ||
| pozasercowego oraz ból kończyny | ||
| Tabela 3. Działania niepożądane, których wystąpienie przypisano stosowaniu kondycjonowania | ||
| mieloablacyjnego z użyciem busulfanu u pacjentów z TDT i SCD (N = 97)* | ||
| Klasyfikacja układów á=narządów (MedDRAF | ||
| Bardzo często | Często | |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zapalenie płuc, posocznica, | |
| posocznica wywołana bakteriami Klebsiella, kandydoza jamy ustnej, zapalenie mieszków włosowych | ||
| Zaburzenia krwi i układu | Małopłytkowość, gorączka | Pancytopenia, |
| chłonnego | neutropeniczna, neutropenia, | retikulocytopenia, |
| niedokrwistość, limfopenia*†, | splenomegalia | |
| leukopenia | ||
| Zaburzenia metabolizmu | Zmniejszenie łaknienia, | Hipoalbuminemia, |
| i odżywiania | hipokaliemia, | hipokalcemia |
| hiperfosfatemia, hipomagnezemia, zatrzymanie płynów, hipofosfatemia | ||
| Zaburzenia układu nerwowego= | Ból głowy= | Krwotok mózgowy, |
| wodogłowie, obwodowa neuropatia czuciowa, neuropatia obwodowa, neuralgia, zaburzenia odczuwania smaku | ||
| Zaburzenia oka | Niewyraźne widzenie, | |
| suchość oka | ||
| Zaburzenia serca | Częstoskurcz | |
| Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie, uderzenia | |
| gorąca | ||
| Zaburzenia układu oddechowego, | Krwawienie z=nosa, ból jamy | Niewydolność oddechowa, |
| klatki piersiowej i śródpiersia | ustnej i gardła | zespół idiopatycznego |
| zapalenia płuc, hipoksja, duszność, kaszel | ||
| Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) | ||
| Bardzo często | Często | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Zapalenie błon śluzowych‡, | Zapalenie jelita grubego, |
| nudności, wymioty, ból | niestrawność, krwawienie | |
| w jamie brzusznej §, biegunka, | z dziąseł, refluks żołądkowo | |
| zaparcie, zapalenie żołądka | przełykowy, krwawe | |
| wymioty, zapalenie przełyku, dysfagia, stan zapalny żołądka i jelit, hematochezja, owrzodzenie w jamie ustnej | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg | NaczyniowoJokluzyjna | Wzrost aktywności |
| żółciowych | choroba wątroby, | aminotransferazy |
| hiperbilirubinemia, wzrost | asparaginianowej, | |
| aktywności aminotransferazy | hepatomegalia, wzrost | |
| alaninowej | aktywności | |
| gamma-glutamylotransferazy | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki | Zaburzenia pigmentacji=#, | Świąd, rumień= |
| podskórnej | łuszczenie się skóry, łysienie, | |
| wybroczyny, suchość skóry, wysypka ** | ||
| Zaburzenia mięśniowoJ | Ból mięśniowoJszkieletowy††= | Ból stawów= |
| szkieletowe i=tkanki łącznej= | ||
| Zaburzenia nerek i=dróg | = | Bolesne oddawanie moczu, |
| moczowych= | krwiomocz= | |
| Zaburzenia układu rozrodczego | = | Brak miesiączki, krwawienia |
| i piersi | śródcykliczne, ból sromu | |
| i pochwy, bóle menstruacyjne, zaburzenia miesiączkowania, przedwczesna menopauza | ||
| Zaburzenia ogólne i stany | Gorączka, zmęczenie | Ból |
| w miejscu podania | ||
| Badania diagnostyczne | Zmniejszenie masy ciała | Wzrost wartości |
| międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wzrost stężenia białka C-reaktywnego, wzrost masy ciała | ||
| Urazy, zatrucia i powikłania po | Opóźnienie odbudowania | |
| zabiegach | populacji komórek po | |
| przeszczepieniu, krwiak podskórny, otarcia skóry, rany na skórze | ||
| * Częstość występowania opiera się na najwyższej częstości występowania zaobserwowanej w badaniu 111 u pacjentów | ||
| z TDT lub w badaniu 121 u pacjentów z SCD. | ||
| † Termin „limfopenia” obejmował obniżenie liczby limfocytów CD4 oraz obniżenie liczby limfocytów. | ||
| ‡Termin „zapalenie błon śluzowych” obejmował stan zapalny odbytu, stan zapalny błon śluzowych, stan zapalny krtani oraz | ||
| zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. | ||
| § Termin „ból w jamie brzusznej” obejmował dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, | ||
| tkliwość w obrębie jamy brzusznej oraz dyskomfort w okolicy żołądka. |
Termin „zaburzenia pigmentacji” obejmował pigmentację paznokci, hiperpigmentację skóry oraz hipopigmentację skóry. ** Termin „wysypka” obejmował zapalenie skóry, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową oraz wysypkę grudkową. †† Termin „ból mięśniowo-szkieletowy” obejmował ból pleców, ból kości, ból w klatce piersiowej oraz ból kończyny.
| Tabela 4. Działania niepożądane, których wystąpienie przypisano stosowaniu produktu | ||
|---|---|---|
| leczniczego Casgevy u pacjentów z TDT i SCD (N = 97) | ||
| Klasyfikacja układów á=narządów (MedDRAF | ||
| Bardzo często | Często | |
| Zaburzenia krwi i układu | Limfopenia=,=‡= | Małopłytkowość=†, |
| chłonnego | neutropenia †, | |
| niedokrwistość †, leukopenia †= | ||
| Zaburzenia układu | = | Limfohistiocytoza |
| immunologicznego= | hemofagocytarna= | |
| Zaburzenia metabolizmu | = | Hipokalcemia=†= |
| i=odżywiania= | ||
| Zaburzenia układu nerwowego= | = | Ból głowy=†, parestezje= |
| Zaburzenia serca= | = | Częstoskurcz=†= |
| Zaburzenia układu oddechowego, | Zespół ostrej niewydolności | |
| klatki piersiowej i śródpiersia | oddechowej, zespół | |
| idiopatycznego zapalenia płuc†, krwawienie z=nosa†== | ||
| Zaburzenia skóry i=tkanki | = | Wysypka=†,=§, wybroczyny=†= |
| podskórnej= | ||
| Zaburzenia ogólne i=stany | = | Dreszcze=†, gorączka=†= |
| w=miejscu podania= | ||
| Urazy, zatrucia i=powikłania po | Opóźnienie odbudowania | |
| zabiegach | populacji komórek po | |
| przeszczepieniu †, reakcje związane z infuzją # |
- Częstość występowania opiera się na najwyższej częstości występowania zaobserwowanej w badaniu 111 u pacjentów z TDT lub w badaniu 121 u pacjentów z SCD.
| † Co najmniej jedno zdarzenie przypisano również stosowaniu kondycjonowania mieloablacyjnego z użyciem busulfanu. |
|---|
| ‡ Termin „limfopenia” obejmował obniżenie liczby limfocytów CD4 oraz obniżenie liczby limfocytów. |
§ Termin „wysypka” obejmował zapalenie skóry. # Termin „reakcje związane z wlewem” obejmował dreszcze, częstoskurcz zatokowy oraz częstoskurcz.
Opis wybranych działań niepożądanych
Odbudowanie populacji płytek krwi
Odbudowanie populacji płytek krwi definiowano jako liczbę płytek krwi na poziomie ≥20 × 109/l w 3 kolejnych pomiarach u pacjentów z TDT oraz liczbę płytek krwi na poziomie ≥50 × 109/l w 3 kolejnych pomiarach u pacjentów z SCD, wykonanych w 3 różnych dniach po infuzji produktu leczniczego Casgevy bez stosowania przetoczeń płytek krwi w okresie 7 dni. U wszystkich pacjentów osiągnięto odbudowanie populacji płytek krwi.
W badaniu 111 mediana (min., maks.) czasu do odbudowania populacji płytek krwi u pacjentów z TDT wyniosła 44 (20, 200) dni (n = 53), przy czym u jednego pozostałego pacjenta odbudowanie populacji płytek krwi nastąpiło po przeprowadzeniu analizy cząstkowej. Mediana (min., maks.) czasu do odbudowania populacji płytek krwi wyniosła 45 (20, 199) dni u młodzieży oraz 40 (24, 200) dni u dorosłych pacjentów. W przypadku pacjentów bez śledziony zaobserwowano krótszą medianę czasu do odbudowania populacji płytek krwi niż u pacjentów z zachowaną śledzioną. Mediana (min., maks.) czasu do odbudowania populacji płytek krwi wyniosła 34,5 (20, 78) dnia u pacjentów bez śledziony oraz 46 (27, 200) dni u pacjentów z zachowaną śledzioną.
W badaniu 121 mediana (min., maks.) czasu do odbudowania populacji płytek krwi u pacjentów z SCD wyniosła 35 (23, 126) dni (n = 43). Mediana (min., maks.) czasu do odbudowania populacji płytek krwi wyniosła 44,5 (23, 81) dnia u młodzieży oraz 32 (23, 126) dni u dorosłych pacjentów.
Nie zaobserwowano powiązania pomiędzy zdarzeniami w postaci krwawień a czasem do odbudowania populacji płytek krwi po leczeniu z użyciem produktu leczniczego Casgevy.
Odbudowanie populacji granulocytów obojętnochłonnych
Odbudowanie populacji granulocytów obojętnochłonnych definiowano jako bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) na poziomie ≥500 komórek/µl w 3 kolejnych pomiarach wykonanych w 3 różnych dniach po infuzji produktu leczniczego Casgevy bez stosowania niezmodyfikowanych komórek CD34+ podawanych w leczeniu ratunkowym. U wszystkich pacjentów doszło do odbudowania populacji granulocytów obojętnochłonnych i u żadnego pacjenta nie zastosowano leczenia ratunkowego z użyciem komórek CD34+.
W badaniu 111 mediana (min., maks.) czasu do odbudowania populacji granulocytów obojętnochłonnych u pacjentów z TDT wyniosła 29 (12, 56) dni (n = 54). Mediana (min., maks.) czasu do odbudowania populacji granulocytów obojętnochłonnych wyniosła 31 (19, 56) dni u młodzieży oraz 29 (12, 40) dni u dorosłych pacjentów.
W badaniu 121 mediana (min., maks.) czasu do odbudowania populacji granulocytów obojętnochłonnych u pacjentów z SCD wyniosła 27 (15, 40) dni (n = 43). Mediana (min., maks.) czasu do odbudowania populacji granulocytów obojętnochłonnych wyniosła 28 (24, 40) dni u młodzieży oraz 26 (15, 38) dni u dorosłych pacjentów.
Nie zaobserwowano powiązania pomiędzy występowaniem zakażeń a czasem do odbudowania populacji granulocytów obojętnochłonnych.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Casgevy oceniono u 31 nastoletnich pacjentów z TDT lub SCD w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat. Mediana (min., maks.) wieku nastoletnich pacjentów z TDT wyniosła 14 (12, 17) lat, natomiast u pacjentów z SCD - 15 (12, 17) lat. Mediana (min., maks.) czasu trwania okresu obserwacji wyniosła 19,6 (2,1; 26,6) miesiąca u nastoletnich pacjentów z TDT oraz 14,7 (2,5; 18,7) miesiąca w przypadku nastoletnich pacjentów z SCD. Profil bezpieczeństwa u młodzieży był zasadniczo spójny z profilem obserwowanym u dorosłych pacjentów. Czas do odbudowania populacji komórek był zbliżony u młodzieży i dorosłych pacjentów.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie dotyczy.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki hematologiczne, inne leki hematologiczne, kod ATC: B06AX05
Mechanizm działania
Produkt leczniczy Casgevy to terapia komórkowa zawierająca autologiczne komórki HSPC ex vivo CD34+ zmodyfikowane genetycznie z wykorzystaniem technologii CRISPR/Cas9. Wysoce swoisty naprowadzający RNA umożliwia uzyskanie z zastosowaniem technologii CRISPR/Cas9 precyzyjnego pęknięcia dwuniciowego DNA w miejscu wiązania czynnika transkrypcyjnego o kluczowym znaczeniu (GATA1) w swoistym dla komórek linii erytroidalnej regionie sekwencji wzmacniającej genu BCL11A. W drodze tej modyfikacji dochodzi do nieodwracalnego zakłócenia wiązania czynnika transkrypcyjnego GATA1 i obniżenia ekspresji genu BCL11A. Zmniejszenie ekspresji genu BCL11A prowadzi do wzrostu ekspresji γ-globiny oraz wytwarzania hemoglobiny płodowej (HbF) w komórkach linii erytroidalnej, co stanowi odpowiedź na przyczynę leżącą u podstaw choroby — brak globiny w przypadku β-talasemii zależnej od przetoczeń (TDT) oraz nieprawidłową globinę w przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (SCD). Oczekuje się, że w przypadku pacjentów z TDT wytwarzanie γ-globiny spowoduje skorygowanie zaburzenia równowagi pomiędzy α-globiną a globinami innymi niż α-globina, a przez to doprowadzi do ograniczenia nieefektywnej erytropoezy i hemolizy oraz wzrostu stężenia hemoglobiny całkowitej. Oczekuje się, że w przypadku pacjentów z ciężką postacią SCD ekspresja HbF doprowadzi do obniżenia wewnątrzkomórkowego stężenia HbS, zapobiegając powstawaniu sierpowatych krwinek czerwonych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność produktu leczniczego Casgevy oceniono u młodzieży i dorosłych pacjentów z β-talasemią zależną od przetoczeń (TDT) lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową (SCD) w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby w jednej grupie (badaniu 111 i badaniu 121) oraz w jednym długoterminowym badaniu obserwacyjnym (badaniu 131).
β-talasemia zależna od przetoczeń
Badanie 111 to trwające wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby w jednej grupie, mające na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Casgevy u osób dorosłych oraz młodzieży z β-talasemią zależną od przetoczeń. Po ukończeniu trwającej 24 miesiące obserwacji w badaniu 111 pacjentów zaproszono do udziału w badaniu 131, trwającym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w ujęciu długoterminowym.
Pacjenci kwalifikowali się do udziału, jeśli w przeszłości wymagali przetoczenia co najmniej 100 ml/kg mc./rok lub 10 jednostek krwinek czerwonych na rok w okresie 2 lat poprzedzających włączenie do badania. Wymagane było również, aby wynik oceny stopnia sprawności pacjentów w skali Lansky’ego lub Karnofsky’ego wynosił ≥80%.
Pacjentów wykluczano z udziału w badaniu, jeśli w ich przypadku dostępny był spokrewniony dawca HSC, dopasowany pod względem HLA. Z udziału w badaniu wykluczano również pacjentów ze znacznie podwyższonym stężeniem żelaza w sercu (tj. pacjentów z czasem T2* w mapowaniu serca metodą magnetycznego rezonansu jądrowego [MRI] nieprzekraczającym 10 ms) lub z zaawansowaną chorobą wątroby. U wszystkich pacjentów wykonano badanie MRI wątroby. W przypadku pacjentów, u których wyniki badania MRI wskazywały na zawartość żelaza w wątrobie na poziomie ≥15 mg/g, wykonywano biopsję wątroby w celu przeprowadzenia dalszej oceny. Z udziału wykluczano pacjentów, u których w biopsji wątroby wykazano włóknienie typu przęsłowego lub marskość wątroby.
Spośród 59 pacjentów, u których rozpoczęto mobilizację w ramach badania 111, 3 pacjentów (5,1%) przerwało leczenie przed infuzją produktu leczniczego Casgevy – wszyscy z powodu wycofania zgody.
W tabeli 5 przedstawiono najważniejsze dane demograficzne oraz charakterystykę w punkcie początkowym badania w przypadku (1) wszystkich pacjentów, którzy zostali włączeni do badania 111, oraz (2) wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy w infuzji w ramach badania 111.
Tabela 5. Dane demograficzne i charakterystyka uczestników w punkcie początkowym badania 111
| Dane demograficzne i=charakterystyka choroby | Casgevy = Pacjenci włączeni do badania (N = 59)§ | Casgevy Pacjenci, którzy otrzymali infuzję† (N = 54) |
|---|---|---|
| Wiek (w latach), n (%) | ||
| Osoby dorosłe (≥18 i ≤35 lat) Młodzież (≥12 i ≤18 lat) | 39 (66,1%) 20 (33,9%) | 35 (64,8%) 19 (35,2%) |
| Pacjenci w każdym wieku (≥12 i ≤35 lat) | ||
| Mediana (min., maks.) | 19 (12; 35) | 20 (12; 35) |
| Płeć, n (%) | ||
| Żeńska | 28 (47,5%) | 25 (46,3%) |
| Męska | 31 (52,5%) | 29 (53,7%) |
| Rasa, n (%) | ||
| Rasa żółta | 25 (42,4%) | 23 (42,6%) |
| Rasa biała | 19 (32,2%) | 18 (33,3%) |
| Pochodzenie mieszane rasowo | 3 (5,1%) | 3 (5,6%) |
| Inna | 3 (5,1%) | 2 (3,7%) |
| Brak informacji | 9 (15,3%) | 8 (14,8%) |
| Genotyp, n (%) | ||
| Typu β0/β0-‡ | 38 (64,4%) | 33 (61,1%) |
| Inny niż typu β0/β0 | 21 (35,6%) | 21 (38,9%) |
| Objętość przetoczeń RBC w skali roku w punkcie początkowym (ml/kg mc.) | ||
| Mediana (min., maks.) | 211,2 (48,3; 330,9) | 205,7 (48,3; 330,9) |
| Liczba przetoczeń RBC w skali roku w punkcie początkowym | ||
| Mediana (min., maks.) | 16,5 (5,0; 34,5) | 16,5 (5,0; 34,5) |
| Zachowana śledziona, n (%) | 43 (72,9%) | 38 (70,4%) |
| Stężenie żelaza w wątrobie w punkcie początkowym (mg/g) | ||
| Mediana (min., maks.) | 3,5 (1,2; 14,8) | 3,5 (1,2; 14,0) |
| Czas T2* w mapowaniu zawartości żelaza w sercu w punkcie początkowym (ms) | ||
| Mediana (min., maks.) | 34,1 (12,4; 61,1) | 34,4 (12,4; 61,1) |
| Stężenie ferrytyny w surowicy w punkcie początkowym (pmol/l) | ||
| Mediana (min., maks.) | 3100,9 (584,2; 10837,3) | 3115,5 (584,2; 10 837,3) |
§ N oznacza całkowitą liczbę włączonych do badania pacjentów, którzy podpisali świadomą zgodę. † Analiza cząstkowa przeprowadzona w punkcie odcięcia danych w kwietniu 2023 roku z udziałem 54 pacjentów, którym podano produkt leczniczy Casgevy, a 2 pacjentów oczekuje na infuzję produktu leczniczego Casgevy. ‡ Brak wytwarzania endogennej β-globiny lub jej produkcja na niskim poziomie (β0/β0, β0/IVS-I-110 oraz IVS-I-110/IVS-I-110).
Mobilizacja i afereza W celu utrzymania stężenia hemoglobiny całkowitej na poziomie ≥11 g/dl u pacjentów wykonano przetoczenia RBC przed mobilizacją i aferezą oraz kontynuowano przetoczenia do momentu rozpoczęcia kondycjonowania mieloablacyjnego.
W celu mobilizacji komórek na potrzeby aferezy pacjentom w badaniu 111 podawano czynnik stymulujący powstawanie kolonii granulocytów (G-CSF). Pacjenci z zachowaną śledzioną otrzymywali zaplanowaną dawkę G-CSF na poziomie 5 mcg/kg mc. co około 12 godzin w infuzji dożylnej lub we wstrzyknięciu podskórnym przez 5–6 dni. U pacjentów po splenektomii stosowano zaplanowaną dawkę G-CSF na poziomie 5 mcg/kg mc. podawaną raz na dobę przez 5–6 dni.
Częstotliwość podawania zwiększano do podawania co 12 godzin u pacjentów po splenektomii, jeśli nie zaobserwowano wzrostu liczby białych krwinek (ang. white blood cell, WBC) lub komórek CD34+ we krwi obwodowej. Po 4 dniach podawania G-CSF u wszystkich pacjentów zastosowano pleryksafor w zaplanowanej dawce na poziomie 0,24 mg/kg mc., podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego na około 4–6 godzin przed każdą planowaną procedurą aferezy. Aferezę wykonywano w ciągu maksymalnie 3 kolejnych dni w celu uzyskania docelowej populacji komórek na potrzeby wytwarzania produktu leczniczego oraz zapewnienia niezmodyfikowanych komórek CD34+ do stosowania w leczeniu ratunkowym. Średnia liczba (SD) oraz mediana (min., maks.) liczby cykli mobilizacji i aferezy wymaganych do wytworzenia produktu leczniczego Casgevy i zgromadzenia komórek CD34+ stosowanych w leczeniu ratunkowym wyniosły odpowiednio 1,3 (0,7) i 1 (1; 4).
Leczenie wstępne (kondycjonowanie) U wszystkich pacjentów zastosowano pełne kondycjonowanie mieloablacyjne z użyciem busulfanu przed podaniem produktu leczniczego Casgevy. Busulfan podawano przez 4 kolejne dni dożylnie za pośrednictwem centralnego cewnika naczyniowego w zaplanowanej dawce początkowej wynoszącej 3,2 mg/kg mc./dobę raz na dobę lub 0,8 mg/kg mc. co 6 godzin. Stężenia busulfanu w osoczu mierzono w drodze seryjnego pobierania próbek krwi i dostosowywano jego dawkę w celu utrzymania ekspozycji w zakresie docelowym. W przypadku dawkowania raz na dobę skumulowana docelowa ekspozycja na busulfan w okresie czterech dni wynosiła 82 mgh/l (zakres: 74–90 mgh/l), co odpowiada wartości AUC0-24h na poziomie 5000 μMmin (zakres: 4500–5500 μMmin). W przypadku dawkowania co 6 godzin skumulowana docelowa ekspozycja na busulfan w okresie czterech dni wynosiła 74 mgh/l (zakres: 59–89 mgh/l), co odpowiada wartości AUC 0-6h na poziomie 1125 μMmin (zakres: 900–1350 μMmin).
U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem kondycjonowania z użyciem busulfanu zastosowano profilaktykę napadów drgawkowych z użyciem leków innych niż fenytoina. Fenytoina nie była stosowana w ramach profilaktyki napadów drgawkowych ze względu na indukowanie przez nią aktywności cytochromu P-450 i wynikające z tego zwiększenie eliminacji busulfanu.
Zastosowano profilaktykę w kierunku leczenia choroby zatorowej żył (VOD)/zespołu niedrożności zatokowej wątroby zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce.
Podanie produktu leczniczego Casgevy Pacjenci otrzymali produkt leczniczy Casgevy w infuzji dożylnej w dawce, której mediana (min., maks.) wyniosła 8,0 (3,0; 19,7) × 106 komórek CD34+/kg mc. Wszystkim pacjentom podano lek przeciwhistaminowy oraz przeciwgorączkowy przed rozpoczęciem infuzji produktu leczniczego Casgevy.
Po podaniu produktu leczniczego Casgevy Nie zalecano stosowania G-CSF przez pierwszych 21 dni po infuzji produktu leczniczego Casgevy. Ponieważ produkt leczniczy Casgevy to terapia autologiczna, nie było wymagane stosowanie leków immunosupresyjnych po początkowym kondycjonowaniu mieloablacyjnym.
Wyniki dotyczące skuteczności - β-talasemia Przeprowadzono analizę cząstkową (ang. interim analysis, IA), w ramach której 42 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy, kwalifikowało się do pierwszorzędowej analizy skuteczności. Grupę pacjentów do pierwszorzędowej analizy skuteczności (ang. primary efficacy set, PES) stanowili wszyscy pacjenci, którzy byli poddawani obserwacji przez co najmniej 16 miesięcy po infuzji produktu leczniczego Casgevy. W momencie przeprowadzenia analizy cząstkowej do badania włączonych było 59 pacjentów, a produkt leczniczy Casgevy otrzymało 54 pacjentów. Mediana (min., maks.) całkowitego czasu trwania obserwacji wyniosła 22,8 (2,1; 51,1) miesiąca od momentu podania produktu leczniczego Casgevy w infuzji.
Skuteczność produktu leczniczego Casgevy określono na podstawie oceny pacjentów, w przypadku których dostępne były dane z co najmniej 16 miesięcy okresu obserwacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów uzyskujących uniezależnienie od przetoczeń krwi w okresie 12 kolejnych miesięcy (TI12), co definiowano jako utrzymanie ważonego średniego stężenia hemoglobiny na poziomie ≥9 g/dl bez przetoczeń RBC przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy w dowolnym momencie w trakcie pierwszych 24 miesięcy po wykonaniu infuzji produktu leczniczego Casgevy w badaniu 111 i oceniano od upłynięcia 60 dni od ostatniego przetoczenia RBC w celu zapewnienia wsparcia po przeszczepie lub kontrolowania TDT.
Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 6 i tabeli 7. Tabela 6 przedstawia pierwszorzędowy punkt końcowy w przypadku (1) wszystkich pacjentów, którzy zostali włączeni do badania 111 oraz (2) wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy w infuzji w ramach badania 111. Tabela 7 przedstawia drugorzędowe punkty końcowe w przypadku pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy w infuzji w ramach badania 111.
Tabela 6. Pierwszorzędowy wynik skuteczności w przypadku pacjentów z TDT
| Pierwszorzędowy punkt końcowy | Casgevy Pacjenci włączeni do badania* (N = 45)† | Casgevy Pacjenci, którzy otrzymali infuzję* (N = 42)‡ |
|---|---|---|
| Odsetek pacjentów uzyskujących TI12§= | = | = |
| n (%)= | 39=(86,7%)= | 39=(92,9%)= |
| (95% CI)= | (73,2%;=94,9%)= | (80,5%;=98,5%)= |
- Analizę cząstkową przeprowadzono w punkcie odcięcia danych, w kwietniu 2023 roku. † N oznacza całkowitą liczbę włączonych do badania pacjentów, którzy podpisali świadomą zgodę i nie uwzględnia pacjentów, którzy w czasie przeprowadzenia analizy oczekiwali na otrzymanie produktu leczniczego Casgevy oraz pacjentów, którzy nie kwalifikowali się jeszcze do pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności. ‡ N oznacza całkowitą liczbę pacjentów w grupie do pierwszorzędowej analizy skuteczności (PES), będącej podzbiorem grupy do pełnej analizy (ang. full analysis set, FAS). PES definiowano jako wszystkich uczestników, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy w infuzji i byli następnie poddawani obserwacji przez co najmniej 16 miesięcy. W tej grupie uwzględniono również pacjentów, w przypadku których okres obserwacji był krótszy niż 16 miesięcy z powodu zgonu lub przerwania udziału w badaniu w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym Casgevy lub u których stale wykonywano przetoczenia RBC przez ponad 12 miesięcy po infuzji produktu leczniczego Casgevy. § TI12 definiuje się jako utrzymanie średniego ważonego stężenia hemoglobiny na poziomie ≥9 g/dl bez wykonywania przetoczeń RBC przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy w dowolnym momencie po podaniu w infuzji produktu leczniczego Casgevy. Ocena TI12 rozpoczyna się po 60 dniach od ostatniego przetoczenia RBC mającego na celu zapewnienie wsparcia po przeszczepieniu lub kontroli TDT.
Tabela 7. Drugorzędowe wyniki skuteczności w przypadku pacjentów z TDT
| Drugorzędowe punkty końcowe | Casgevy= Pacjenci, którzy otrzymali infuzję* (N = 42)† |
|---|---|
| Czas trwania uniezależnienia od przetoczeń krwi w przypadku pacjentów, którzy uzyskali TI12 (miesiące) | |
| n | 39 22,3 (13,5; 48,1) |
| Mediana (min., maks.) | |
| Stężenie hemoglobiny całkowitej (g/dl) | |
| w miesiącu 6. | |
| n | 42 |
| Wartość średnia (SD) | 12,1 (2,0) |
| w miesiącu 24. | |
| n | 23 |
| Wartość średnia (SD) | 12,9 (2,4) |
| Stężenie HbF (g/dl) | |
| w miesiącu 6. | |
| n | 42 |
| Wartość średnia (SD) | 10,8 (2,8) |
| w miesiącu 24. | |
| n | 23 |
| Wartość średnia (SD) | 11,5 (2,7) |
- Analizę cząstkową przeprowadzono w punkcie odcięcia danych, w kwietniu 2023 roku.
† N oznacza całkowitą liczbę pacjentów w grupie do pierwszorzędowej analizy skuteczności (PES), będącej podzbiorem grupy do pełnej analizy (FAS). PES definiowano jako wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy w infuzji i byli następnie poddawani obserwacji przez co najmniej 16 miesięcy. W tej grupie uwzględniono również uczestników, w przypadku których okres obserwacji był krótszy niż 16 miesięcy z powodu zgonu lub przerwania udziału w badaniu w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym Casgevy lub u których stale wykonywano przetoczenia RBC przez ponad 12 miesięcy po infuzji produktu leczniczego Casgevy. SD: odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation).
Wszyscy pacjenci, którzy uzyskali TI12, utrzymali uniezależnienie od przetoczeń przy medianie (min., maks.) czasu trwania uniezależnienia od przetoczeń wynoszącej 22,3 (13,5; 48,1) miesiąca i średnich ważonych stężeniach hemoglobiny całkowitej mieszczących się w zakresie wartości prawidłowych (wartość średnia [SD]: 13,2 [1,4] g/dl). Mediana (min., maks.) czasu do ostatniego przetoczenia RBC w przypadku pacjentów, którzy uzyskali TI12, wyniosła 28 (11, 91) dni po podaniu w infuzji produktu leczniczego Casgevy. Trzech pacjentów nie uzyskało TI12. W przypadku tych pacjentów z czasem doszło do zmniejszenia częstości wykonywania przetoczeń RBC, a następnie – między 12,2 a 21,6 miesiącem po infuzji produktu leczniczego Casgevy – przetoczeń zaniechano. Taki schemat był zgodny z ogólnie wolniejszą regeneracją układu krwiotwórczego.
Zmiany stężenia hemoglobiny całkowitej (g/dl) oraz HbF (g/dl) w miarę upływu czasu przedstawiono na rycinie 1 w przypadku wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy w ramach leczenia β-talasemii.
Rycina 1. Zmiana w czasie średnich stężeń hemoglobiny całkowitej (g/dl) i HbF (g/dl) u pacjentów z TDT
| )ld/g(ynibolgomeheineżętS | Hb HbF | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Miesiące po wykonaniu wlewu | |||||||||
| HbF | 53 54 51 50 52 48 48 | 44 43 40 | 32 | 29 | 23 13 | 11 5= 5 | 1 | 1 | |
| Hb | 53 54 52 51 52 5048 | 45 44 43 | 35= | 30= | 23= 13= | 11= 5= 5 | 1 | 1 |
W przypadku każdej wizyty średnie wartości przedstawiono w postaci linii, natomiast wartości średnie + błąd standardowy (ang. Standard Error, SE) oraz średnie wartości SE przedstawiono w postaci słupków. Pod ryciną wskazano liczbę pacjentów, w przypadku których dostępne były wartości podczas danej wizyty.
Wzrost średniego (SD) stężenia hemoglobiny całkowitej oraz HbF zaobserwowano już w miesiącu 3. po podaniu produktu leczniczego Casgevy w infuzji, a stężenia nadal rosły odpowiednio do poziomu 12,2 (2,0) g/dl i 10,9 (2,7) g/dl w miesiącu 6. Po miesiącu 6. stężenia hemoglobiny całkowitej oraz HbF zostały utrzymane, a HbF stanowiła ≥88% hemoglobiny całkowitej.
Wszyscy pacjenci, którzy osiągnęli TI12 w badaniu 111 (n=39), mieli prawidłowe (28/39 pacjentów, 71,8%) lub zbliżone do prawidłowego (11/39 pacjentów, 28,2%) średnie ważone stężenia hemoglobiny całkowitej. Spośród pacjentów z wartością średnią ważoną stężenia hemoglobiny całkowitej zbliżoną do prawidłowej było szcześcioro płci męskiej oraz pięcioro płci żeńskiej, a średnia ważona stężenia hemoglobiny całkowitej mieściła się w zakresie odpowiednio od <0,1 do 0,7 g/dl oraz od <0,4 do 1,4 g/dl progu referencyjnego WHO zależnego od wieku i płci.
W analizach podgrup oceniających wpływ wieku, płci, rasy lub genotypu na punkty końcowe związane z przetoczeniami krwi oraz parametry hematologiczne nie stwierdzono różnic w związku z tymi czynnikami.
Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
Badanie 121 to trwające wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby w jednej grupie, mające na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Casgevy u osób dorosłych oraz młodzieży z ciężką postacią niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Po ukończeniu trwającej 24 miesiące obserwacji w badaniu 121 pacjentów zaproszono do udziału w badaniu 131, trwającym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w ujęciu długoterminowym.
Pacjenci kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli w wywiadzie stwierdzono u nich co najmniej 2 epizody przełomu naczyniowo-okluzyjnego (VOC) o ciężkim nasileniu na rok w okresie 2 lat poprzedzających badania przesiewowe, definiowanego w następujący sposób:
- ostry epizod bólowy, wymagający wizyty w placówce medycznej lub podania leków przeciwbólowych (opioidów lub podawanych dożylnie niesteroidowych leków przeciwzapalnych [NLPZ]) bądź przetoczenia RBC;
- ostry zespół piersiowy;
- priapizm utrzymujący się przez ponad 2 godziny i wymagający wizyty w placówce medycznej;
- sekwestracja śledziony.
Do udziału w badaniu kwalifikowali się pacjenci z genotypami HbS/S, HbS/β0 i HbS/β+. Wymagane było również, aby wynik oceny stopnia sprawności pacjentów w skali Lansky’ego lub Karnofsky’ego wynosił ≥80%.
Pacjentów wykluczano z udziału w badaniu, jeśli w ich przypadku dostępny był spokrewniony dawca HSC, dopasowany pod względem HLA. Pacjenci byli wykluczani z udziału w badaniu, jeśli występowała u nich zaawansowana choroba wątroby, nieleczona choroba Moyamoya w wywiadzie lub występująca obecnie choroba Moyamoya, która w opinii badacza wiązałaby się z ryzykiem krwawienia u pacjenta. W przypadku pacjentów w wieku 12–16 lat konieczne było uzyskanie prawidłowego wyniku przezczaszkowego badania dopplerowskiego (ang. transcranial doppler, TCD), a pacjenci w wieku 12–18 lat byli wykluczani z udziału, jeśli w wywiadzie stwierdzono u nich nieprawidłowości w TCD w tętnicy środkowej mózgu oraz tętnicy szyjnej wewnętrznej.
11 pacjentów (19,0%) przerwało leczenie po rozpoczęciu mobilizacji i aferezy przed podaniem produktu leczniczego Casgevy spośród 58 pacjentów, którzy rozpoczęli mobilizację w badaniu 121. Sześciu pacjentów (10,3%) nie przyjęło minimalnej dawki. Pięciu pacjentów (8,6%) przerwało udział w badaniu z powodu nieprzestrzegania zaleceń, wycofania zgody lub niespełniania wymogów włączenia.
W tabeli 8 poniżej przedstawiono najważniejsze dane demograficzne oraz charakterystykę w punkcie początkowym badania w przypadku (1) wszystkich pacjentów, którzy zostali włączeni do badania 121, oraz (2) wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy w infuzji w ramach badania 121.
Tabela 8. Dane demograficzne i charakterystyka uczestników w punkcie początkowym badania 121
| Dane demograficzne i charakterystyka choroby | Casgevy = Pacjenci włączeni do badania (N = 63)* | Casgevy= Pacjenci, którzy otrzymali infuzję (N = 43)† |
|---|---|---|
| Wiek (lata), n (%) | ||
| Osoby dorosłe (≥18 i ≤35 lat) | 50 (79,4%) | 31 (72,1%) |
| Młodzież (≥12 i ≤18 lat) | 13 (20,6%) | 12 (27,9%) |
| Pacjenci w każdym wieku (≥12 i ≤35 lat) | ||
| Mediana (min., maks.)= | 21 (12; 35) | 20 (12; 34) |
| Płeć, n (%) | ||
| Męska | 36 (57,1%) | 24 (55,8%) |
| Żeńska= | 27 (42,9%) | 19 (44,2%)= |
| Rasa, n (%) | ||
| Rasa czarna lub Amerykanie afrykańskiego pochodzenia | 55 (87,3%) | 37 (86,0%) |
| Rasa biała | 4 (6,3%) | 3 (7,0%) |
| Inna | 4 (6,3%) | 3 (7,0%) |
| Genotyp, n (%)‡ | ||
| βS/βS | 58 (92,1%) | 39 (90,7%) |
| βS/β0 | 3 (4,8%) | 3 (7,0%) |
| βS/β+ | 2 (3,2%) | 1 (2,3%) |
| Liczba przypadków VOC o ciężkim nasileniu w skali roku w okresie 2 lat poprzedzających włączenie do udziału w badaniu (liczba zdarzeń na rok) | ||
| Mediana (min., maks.) | 3,5 (2,0; 19,0) | 3,5 (2,0; 18,5) |
| Liczba przypadków hospitalizacji z powodu VOC o ciężkim nasileniu w skali roku w okresie 2 lat poprzedzających włączenie do badania (liczba zdarzeń na rok) | ||
| Mediana (min., maks.) | 2,5 (0,0; 11,0) | 2,5 (0,5; 9,5) |
| Czas trwania hospitalizacji z powodu VOC o ciężkim nasileniu w skali roku w okresie 2 lat poprzedzających włączenie do badania (liczba dni na rok) | ||
| Mediana (min., maks.)= | 15,5=(0,M;=N36,5)= | 13,5=(2,0; 136,5)= |
| Liczba przetoczonych jednostek RBC w=związku z SCD w skali roku w okresie 2 lat poprzedzających włączenie do badania (liczba jednostek na rok) | ||
| Mediana (min., maks.) | 5,0 (0,0; 86,1) | 5,0 (0,0; 86,1) |
- N oznacza całkowitą liczbę włączonych do badania pacjentów, którzy podpisali świadomą zgodę. † Analiza cząstkowa przeprowadzona w punkcie odcięcia danych w kwietniu 2023 roku z udziałem 43 pacjentów, którym podano produkt leczniczy Casgevy, a 4 pacjentów oczekuje na infuzję produktu leczniczego Casgevy. ‡ Brak dostępnych danych w przypadku pacjentów z innymi genotypami.
Mobilizacja i afereza U pacjentów wykonywano wymianę krwinek czerwonych lub zwykłe przetoczenia krwi przez co najmniej 8 tygodni przed planowanym rozpoczęciem mobilizacji i kontynuowano przetoczenia lub wymianę krwinek czerwonych do momentu rozpoczęcia kondycjonowania mieloablacyjnego. Stężenia HbS były utrzymywane na poziomie <30% stężenia hemoglobiny całkowitej, natomiast stężenie hemoglobiny całkowitej — na poziomie ≤11 g/dl.
W celu mobilizacji komórek macierzystych na potrzeby aferezy pacjenci w badaniu 121 otrzymywali pleryksafor w zaplanowanej dawce wynoszącej 0,24 mg/kg mc. w drodze wstrzyknięcia podskórnego wykonywanego na około 2–3 godziny przed planowaną aferezą. Aferezę wykonywano w ciągu maksymalnie 3 kolejnych dni w celu uzyskania docelowej populacji komórek na potrzeby wytwarzania produktu leczniczego oraz zapewnienia niezmodyfikowanych komórek CD34+ do stosowania w leczeniu ratunkowym. Mediana (min., maks.) i średnia liczba (SD) cykli mobilizacji i aferezy wymaganych do wytworzenia produktu leczniczego Casgevy i zgromadzenia komórek CD34+ stosowanych w leczeniu ratunkowym wyniosły odpowiednio 2 (1; 6) i 2,21 (1,30).
Leczenie wstępne (kondycjonowanie) U wszystkich pacjentów zastosowano pełne kondycjonowanie mieloablacyjne z użyciem busulfanu przed podaniem produktu leczniczego Casgevy. Busulfan podawano przez 4 kolejne dni dożylnie za pośrednictwem centralnego cewnika naczyniowego w zaplanowanej dawce początkowej wynoszącej 3,2 mg/kg mc./dobę raz na dobę lub 0,8 mg/kg mc. co 6 godzin. Stężenia busulfanu w osoczu mierzono w drodze seryjnego pobierania próbek krwi i dostosowywano jego dawkę w celu utrzymania ekspozycji w zakresie docelowym. W przypadku dawkowania raz na dobę skumulowana docelowa ekspozycja na busulfan w okresie czterech dni wynosiła 82 mgh/l (zakres: 74–90 mgh/l), co odpowiada wartości AUC0-24h na poziomie 5000 μMmin (zakres: 4500–5500 μMmin). W przypadku dawkowania co 6 godzin skumulowana docelowa ekspozycja na busulfan w okresie czterech dni wynosiła 74 mgh/l (zakres: 59–89 mgh/l), co odpowiada wartości AUC0-6h na poziomie 1125 μMmin (zakres: 900–1350 μMmin).
U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem kondycjonowania z użyciem busulfanu zastosowano profilaktykę napadów drgawkowych z użyciem leków innych niż fenytoina. Fenytoina nie była stosowana w ramach profilaktyki napadów drgawkowych ze względu na indukowanie przez nią aktywności cytochromu P-450 i wynikające z tego zwiększenie eliminacji busulfanu.
Zastosowano profilaktykę w kierunku leczenia choroby zatorowej żył (VOD)/zespołu niedrożności zatokowej wątroby zgodnie z wytycznymi regionalnymi oraz obowiązującymi w danej placówce.
Podanie produktu leczniczego Casgevy Pacjenci otrzymali produkt leczniczy Casgevy w infuzji dożylnej w dawce, której mediana (min., maks.) wyniosła 4,0 (2,9; 14,4) × 106 komórek CD34+/kg mc. Wszystkim pacjentom podano lek przeciwhistaminowy oraz przeciwgorączkowy przed infuzją produktu leczniczego Casgevy.
Po podaniu produktu leczniczego Casgevy Nie zalecano stosowania G-CSF przez pierwszych 21 dni po infuzji produktu leczniczego Casgevy. Ponieważ produkt leczniczy Casgevy to terapia autologiczna, nie było wymagane stosowanie leków immunosupresyjnych po początkowym kondycjonowaniu mieloablacyjnym.
Wyniki dotyczące skuteczności — niedokrwistość sierpowatokrwinkowa Przeprowadzono analizę cząstkową, w ramach której 29 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy, kwalifikowało się do pierwszorzędowej analizy skuteczności. Grupę pacjentów do pierwszorzędowej analizy skuteczności (PES) stanowili wszyscy pacjenci, którzy byli poddawani obserwacji przez co najmniej 16 miesięcy po infuzji produktu leczniczego Casgevy. W momencie przeprowadzenia analizy cząstkowej do badania włączonych było 63 pacjentów, a produkt leczniczy Casgevy otrzymało 43 pacjentów. Mediana (min., maks.) całkowitego czasu trwania obserwacji wyniosła 17,5 (1,2; 46,2) miesiąca od momentu infuzji produktu leczniczego Casgevy.
Skuteczność produktu leczniczego Casgevy określono na podstawie oceny pacjentów, w przypadku których dostępne były dane z co najmniej 16 miesięcy okresu obserwacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których nie wystąpił żaden epizod VOC o ciężkim nasileniu przez co najmniej 12 miesięcy w dowolnym momencie w okresie 24 miesięcy po infuzji produktu leczniczego Casgevy w badaniu 121 (VF12, pierwszorzędowy punkt końcowy w ocenie skuteczności). Na potrzeby tego punktu końcowego VOC o ciężkim nasileniu definiowano jako (a) ostry epizod bólowy, wymagający wizyty w placówce medycznej lub podania leków przeciwbólowych (opioidów lub podawanych dożylnie niesteroidowych leków przeciwzapalnych
[NLPZ]) bądź przetoczenia RBC, (b) ostry zespół piersiowy, (c) priapizm utrzymujący się przez ponad 2 godziny i wymagający wizyty w placówce medycznej lub (d) sekwestrację śledziony. Oceniono również odsetek pacjentów, którzy nie wymagali hospitalizacji z powodu VOC o ciężkim nasileniu przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (HF12, najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy). Ocena VF12 i HF12 rozpoczęła się po 60 dniach od ostatniego przetoczenia RBC mającego na celu zapewnienie wsparcia po przeszczepieniu lub kontroli SCD.
Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 9 i tabeli 10. Tabela 9 przedstawia pierwszorzędowy punkt końcowy w przypadku (1) wszystkich pacjentów, którzy zostali włączeni do badania 121, oraz (2) wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy w infuzji w ramach badania 121. Tabela 10 przedstawia drugorzędowe punkty końcowe w przypadku wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy w infuzji w ramach badania 121.
Tabela 9. Pierwszorzędowy wynik skuteczności w przypadku pacjentów z SCD
| Pierwszorzędowy punkt końcowy | Casgevy= Pacjenci włączeni do badania* (N = 46)† | Casgevy Pacjenci, którzy otrzymali infuzję* (N = 29)‡ |
|---|---|---|
| Odsetek pacjentów uzyskujących VF12 (%)§= | = | = |
| n (%)= | 28=(60,9%)= | 28=(96,6%)= |
| (95% CI)= | (45,4%;=74,9%)= | (82,2%; 99,9%)= |
- Analizę cząstkową przeprowadzono w punkcie odcięcia danych, w kwietniu 2023 roku. † N oznacza całkowitą liczbę włączonych do badania pacjentów, którzy podpisali świadomą zgodę i nie uwzględnia pacjentów, którzy w czasie przeprowadzenia analizy cząstkowej oczekiwali na otrzymanie produktu leczniczego Casgevy, oraz pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy, ale nie kwalifikowali się jeszcze do pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności. ‡ N oznacza całkowitą liczbę pacjentów w grupie do pierwszorzędowej analizy skuteczności (PES), będącej podzbiorem grupy do pełnej analizy (FAS). PES definiowano jako wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy w infuzji i byli następnie poddawani obserwacji przez co najmniej 16 miesięcy. W tej grupie uwzględniono również uczestników, w przypadku których okres obserwacji był krótszy niż 16 miesięcy z powodu zgonu lub przerwania udziału w badaniu w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym Casgevy lub u których stale wykonywano przetoczenia RBC przez ponad 12 miesięcy po infuzji produktu leczniczego Casgevy. § VF12 definiuje się jako niewystąpienie VOC o ciężkim nasileniu przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy po infuzji produktu leczniczego Casgevy. Ocena VF12 rozpoczyna się po 60 dniach od ostatniego przetoczenia RBC mającego na celu zapewnienie wsparcia po przeszczepieniu lub kontroli SCD.
Tabela 10: Drugorzędowe wyniki skuteczności w przypadku pacjentów z SCD
| Drugorzędowe punkty końcowe | Casgevy Pacjenci, którzy otrzymali infuzję* (N = 29)† |
|---|---|
| Odsetek pacjentów, u=których nie doszło do hospitalizacji z=powodu VOC o=ciężkim nasileniu przez co najmniej 12=miesięcy (HF12) (%)‡= | = |
| n (%)= | 29=(100%)= |
| (95% CI)= | (88,1%; 100,0%)= |
| Czas trwania okresu uwolnienia od VOC o=ciężkim nasileniu u=pacjentów, którzy uzyskali VF12 (miesiące)= | = |
| k = | 28= |
| Mediana (min., maks.)= | 20,5=(13,5;=43,6)= |
| Odsetek pacjentów ze stężeniem HbF na poziomie ≥20% w=momencie przeprowadzenia analizy utrzymanym przez co najmniej 3, 6 i 12 miesięcy (%)= | = |
| k = | 29= |
| % (95% CI)= | 100%=(88,1%,=100,0%)= |
| Casgevy Pacjenci, którzy otrzymali infuzję* (N = 29)† |
|---|
| = |
| = |
| 27= |
| 12,7=(1,7)= |
| = |
| 15= |
| 13,1=(1,9)= |
| = |
| = |
| 27= |
| 43,1=(6,0)= |
| = |
| 15= |
| 42,2=(5,5)= |
Drugorzędowe punkty końcowe
Stężenie hemoglobiny całkowitej (g/dl)= w=miesiącu=6.= k = Wartość średnia (SD)= w=miesiącu=24.= k = Wartość średnia (SD)= Odsetek HbF w=stężeniu hemoglobiny całkowitej (%)= w=miesiącu=6.= k = Wartość średnia (SD)= w=miesiącu=24.= k = Wartość średnia (SD)=
- Analizę cząstkową przeprowadzono w punkcie odcięcia danych, w kwietniu 2023 roku. † N oznacza całkowitą liczbę pacjentów w grupie do pierwszorzędowej analizy skuteczności (PES), będącej podzbiorem grupy do pełnej analizy (FAS). PES definiowano jako wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy w infuzji i byli następnie poddawani obserwacji przez co najmniej 16 miesięcy. W tej grupie uwzględniono również uczestników, w przypadku których okres obserwacji był krótszy niż 16 miesięcy z powodu zgonu lub przerwania udziału w badaniu w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym Casgevy lub u których stale wykonywano przetoczenia RBC przez ponad 12 miesięcy po infuzji produktu leczniczego Casgevy. ‡ HF12 definiuje się jako niewystąpienie hospitalizacji związanych z VOC o ciężkim nasileniu w okresie co najmniej 12 miesięcy po infuzji produktu leczniczego Casgevy. Ocena HF12 rozpoczyna się po 60 dniach od ostatniego przetoczenia RBC mającego na celu zapewnienie wsparcia po przeszczepieniu lub kontroli SCD.
Zmiany stężenia hemoglobiny całkowitej (g/dl) oraz HbF (g/dl) w czasie przedstawiono na rycinie 2 w przypadku wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Casgevy w ramach leczenia niedokrwistości sierpowatokrwinkowej.
Rycina 2. Zmiana w czasie średnich stężeń hemoglobiny całkowitej (g/dl) i HbF (g/dl) u pacjentów z SCD
| F=l Hb Hbc=d/g(=ónibolgome=heineżętS | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Miesiące po wykonaniu wlewu | |||||||
| HbF | 42 42 42 41 40 38 37 33 29 29 | 20 16 | 15 7 | 5 2 | 2 | 1 | |
| Hb | 42 42 42 41 40 39 37 33 29 29 | 20 16 | 15 7 | 5 2 | 2 | 1 |
W przypadku każdej wizyty średnie wartości przedstawiono w postaci linii, natomiast wartości średnie + SE oraz średnie wartości SE przedstawiono w postaci słupków. Pod ryciną wskazano liczbę pacjentów, w przypadku których dostępne były wartości podczas danej wizyty.
Wzrost średniego (SD) stężenia hemoglobiny całkowitej zaobserwowano już w miesiącu 3. po infuzji produktu leczniczego Casgevy, a stężenie nadal rosło do poziomu 12,5 (1,8) g/dl w miesiącu 6. i zostało utrzymane w późniejszym czasie.
Średni (SD) udział HbF w stężeniu hemoglobiny całkowitej wyniósł 43,2% (76%) w miesiącu 6. i został utrzymany w późniejszym czasie.
Zgodnie ze wzrostem stężenia HbF u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy, średni (SD) odsetek erytrocytów w krwiobiegu wykazujących ekspresję HbF (komórek F) w miesiącu 3. wyniósł 70,4% (14,0%), nadal rósł w miarę upływu czasu do poziomu 93,9% (12,6%) w miesiącu 6. i pozostał stabilny w późniejszym czasie, co wskazuje na trwałą ekspresję HbF w przypadku wszystkich komórek.
W analizach podgrup oceniających wpływ wieku, płci, rasy lub genotypu na punkty końcowe związane z VOC oraz parametry hematologiczne nie stwierdzono różnic w związku z tymi czynnikami.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Casgevy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu β-talasemii i niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (stosowanie u dzieci i młodzieży — patrz punkt 4.2).
Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
5.2 Farmakokinetyka
Produkt leczniczy Casgevy to produkt leczniczy terapii autologicznej zawierający komórki CD34+, które zostały zmodyfikowane genetycznie w warunkach ex vivo z zastosowaniem technologii CRISPR/Cas9. Charakter produktu Casgevy sprawia, że konwencjonalne badania farmakokinetyki, wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nie mają w jego przypadku zastosowania.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Produkt leczniczy Casgevy to produkt komórkowy zawierający komórki CD34+ zmodyfikowane genetycznie z zastosowaniem technologii CRISPR/Cas9, w związku z tym nie przeprowadzono konwencjonalnych badań dotyczących mutagenności, rakotwórczości ani toksycznego wpływu na płodność, rozrodczość i rozwój.
Właściwości toksykologiczne oceniono u myszy NSG z niedoborem odporności poddanych napromienianiu z użyciem dawki subletalnej, które otrzymały 3,33 × 107 zmodyfikowanych genetycznie komórek CD34+ na kilogram masy ciała. Nie stwierdzono żadnych dowodów wskazujących na toksyczny wpływ na narządy docelowe ani na rakotwórczość w 20-tygodniowym badaniu.
Na etapie rozwoju przedklinicznego oceniano potencjał do edycji w miejscach innych niż zaplanowane do edycji (ang. off target) w ponad 5000 miejscach, w tym w miejscach wyznaczonych na podstawie wariacji genetycznych. Nie zaobserwowano edycji typu off target w edytowanych komórkach CD34+ pochodzących od zdrowych dawców i pacjentów. W nieklinicznym badaniu po wprowadzeniu produktu do obrotu (badanie U270) oceniano dodatkowe 33 miejsca potencjalnej edycji typu off target na podstawie obecności wariacji genetycznych. W 32 z tych miejsc w edytowanych komórkach CD34+ pochodzących od pacjentów nie zaobserwowano edycji w miejscu innym niż zaplanowane. W jednym miejscu zaobserwowano edycję ze względu na obecność wariantu mniejszościowego allela w 3 z 91 próbek pochodzących od pacjentów (3,3%). Wariant ten prowadzi do powstania motywu wiążącego dla kompleksu rybonukleoproteinowego Cas9 w regionie intronowym genu kodującego syntetazę karbamoilofosforanową 1 (CPS1).Edycję w miejscu innym niż zaplanowane zaobserwowano przy niskiej frakcji alleli (≤1%) i obejmowało to zbalansowaną inwersję (<0,25%). Nie oczekuje się, aby edytowanie genów w tym mniejszościowym allelu miało jakikolwiek niepożądany wpływ na pacjentów, ponieważ miejsce edycji off target znajduje się w intronie, a CPS1 nie ulega ekspresji w komórkach krwiotwórczych.
6.1 Substancje pomocnicze
CryoStor CS5 (zawiera dimetylu sulfotlenek oraz dekstran 40)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.
6.3 Okres ważności
2 lata w temperaturze ≤ -135 °C.
Po rozmrożeniu 20 minut w temperaturze pokojowej (20–25 °C).
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Produkt leczniczy Casgevy musi być przechowywany i transportowany w fazie parowej ciekłego azotu (≤ -135 °C) i musi pozostawać zamrożony do momentu gotowości pacjenta do otrzymania leczenia, aby zapewnić dostępność żywych komórek podawanych pacjentowi.
Nie zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu - patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Produkt leczniczy Casgevy jest dostarczany w fiolkach do kriokonserwacji wykonanych z cyklicznego kopolimeru olefinowego. Każda fiolka zwiera od 1,5 ml do 20 ml produktu leczniczego Casgevy.
Fiolki są pakowane w pudełko tekturowe. Każde pudełko może zawierać do 9 fiolek. Na zewnętrznym pudełku tekturowym znajduje się informacja o liczbie fiolek zgodnie z dawką wymaganą dla danego pacjenta.
Produkt leczniczy Casgevy jest dostarczany z zakładu wytwórczego do magazynu placówki leczniczej w kriopojemniku transportowym. W jednym kriopojemniku może znajdować się kilka pudełek tekturowych zawierających po kilka fiolek, wszystkie przeznaczone dla jednego pacjenta.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego
Nie pobierać próbek, nie modyfikować ani nie napromieniać produktu leczniczego. Napromienianie może doprowadzić do inaktywacji produktu.
Ten produkt leczniczy zawiera ludzkie komórki krwi. Fachowy personel medyczny przygotowujący produkt leczniczy Casgevy muszą więc stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice, odzież ochronną i okulary ochronne) w celu uniknięcia potencjalnej transmisji chorób zakaźnych.
Odbiór i przechowywanie produktu leczniczego Casgevy
- Produkt leczniczy Casgevy jest dostarczany do placówki leczniczej w stanie zamrożonym, w parach ciekłego azotu.
- Należy potwierdzić identyfikatory pacjenta na etykiecie (etykietach) produktu oraz w arkuszu informacyjnym serii (LIS). Przechowywać w parach ciekłego azotu w temperaturze ≤ -135 °C do momentu gotowości do rozmrożenia i podania.
Przygotowanie przed podaniem
Przygotowanie do infuzji
- Należy odpowiednio skoordynować czas rozmrożenia produktu leczniczego Casgevy i moment podania infuzji. Potwierdzić z wyprzedzeniem czas infuzji w celu dostosowania momentu rozpoczęcia rozmrażania, tak aby produkt leczniczy Casgevy był dostępny do infuzji, gdy pacjent będzie gotowy, ponieważ produkt leczniczy Casgevy musi zostać podany w ciągu 20 minut od rozmrożenia zawartości fiolki. W danym momencie należy rozmrażać i podawać w infuzji zawartości jednej fiolki.
- Przed rozmrożeniem potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada informacjom dotyczącym pacjenta na fiolce (fiolkach) produktu leczniczego Casgevy. Nie wyjmować fiolek produktu leczniczego Casgevy z pojemnika do kriokonserwacji, jeśli informacje na etykiecie dotyczącej pacjenta nie odpowiadają danym pacjenta, u którego ma być podawana infuzja.
- Dawka produktu leczniczego Casgevy może znajdować się w więcej niż jednej przeznaczonej dla danego pacjenta fiolce przechowywanej z zastosowaniem kriokonserwacji. Korzystając z dołączonego arkusza informacyjnego serii (LIS) należy sprawdzić liczbę wszystkich fiolek i upewnić się, że w przypadku każdej fiolki nie upłynął termin ważności.
- Sprawdzić fiolkę (fiolki) pod kątem pęknięć i rys przed rozmrożeniem. Jeśli fiolka jest uszkodzona, nie należy podawać w infuzji jej zawartości.
- Przygotować materiały wymagane do rozmrożenia zawartości i pobrania produktu z fiolki (fiolek). Z wyjątkiem łaźni wodnej wszystkie inne materiały są przeznaczone do jednorazowego użytku. Przygotować wystarczającą ilość materiałów do podania zawartości każdej fiolki: o łaźnia wodna; o waciki nasączone alkoholem; o adapter do fiolki (umożliwiający pobranie zawartości bez użycia igły); o filtr ze stali nierdzewnej o średnicy porów 18 mikronów; o strzykawka typu luer-lock o pojemności 30 ml; o roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (w przypadku każdej fiolki potrzebnych jest 5–10 ml); o strzykawka typu luer-lock o pojemności 10 ml do przepłukiwania z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
Rozmrażanie zawartości fiolek produktu leczniczego Casgevy
-
Jeśli dawka obejmuje zawartość kilku fiolek, należy rozmrażać i podawać zawartość jednej fiolki w danym momencie. Podczas rozmrażania zawartości fiolki pozostałe fiolki muszą pozostawać w pojemniku do kriokonserwacji w temperaturze ≤ -135 °C.
-
Każdą fiolkę należy rozmrażać w łaźni wodnej w temperaturze 37 °C. Należy dopilnować, aby temperatura łaźni wodnej nie przekraczała 40 °C.
-
Rozmrozić każdą fiolkę, trzymając ją za szyjkę i delikatnie mieszając zawartość zgodnie z ruchem wskazówek zegara i w kierunku przeciwnym. Ten proces może trwać od 10 do 15 minut.
-
Nie pozostawiać fiolki bez nadzoru podczas rozmrażania.
-
Rozmrażanie jest zakończone, gdy w fiolce nie są już widoczne kryształki lodu.
-
Wyjąć fiolkę z łaźni wodnej niezwłocznie po rozmrożeniu jej zawartości.
-
Rozmrożony produkt powinien mieć postać półprzezroczystej dyspersji komórek bez cząstek obcego pochodzenia.
-
Podawać w infuzji w ciągu 20 minut od rozmrożenia.
-
Rozmrożonego produktu leczniczego nie wolno ponownie zamrażać.
Podanie produktu leczniczego Casgevy
Produkt leczniczy Casgevy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego. Tożsamość pacjenta musi odpowiadać identyfikatorom pacjenta na fiolce (fiolkach) z produktem leczniczym Casgevy. Nie podawać w infuzji produktu leczniczego Casgevy, jeśli informacje na etykiecie dotyczącej danego pacjenta nie odpowiadają tożsamości pacjenta, u którego ma zostać podana infuzja.
Dawka do podania u pacjenta może znajdować się w kilku fiolkach. Należy podać zawartość wszystkich fiolek. Należy podać w infuzji całą objętość każdej dostarczonej fiolki. Jeśli dostarczono więcej niż jedną fiolkę, należy podać całą zawartość każdej fiolki przed przejściem do rozmrażania i podawania zawartości kolejnej fiolki.
Podłączanie adaptera fiolki oraz filtra
- Zdjąć odchylaną klapkę z korka fiolki. Przetrzeć membranę wacikiem nasączonym alkoholem.
- Zdjąć nasadkę z bolca adaptera.
- Kciukiem i palcem wskazującym obu dłoni docisnąć adapter do membrany fiolki, wywierając równomierny nacisk, do momentu usłyszenia pojedynczego dźwięku wskazującego na przebicie membrany.
- Pociągnąć adapter w górę do momentu, aż będzie wyczuwalne jego zablokowanie.
- Podłączyć filtr do adaptera fiolki.
Pobieranie produktu leczniczego Casgevy z fiolki
- Podłączyć do filtra pustą strzykawkę o pojemności 30 ml.
- Pobrać całą objętość produktu z fiolki.
- Odłączyć strzykawkę napełnioną produktem od filtra i odłożyć na bok.
- Pobrać 5–10 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do pustej strzykawki o pojemności 10 ml.
- Podłączyć do filtra strzykawkę wypełnioną roztworem chlorku sodu.
- Wstrzyknąć roztwór chlorku sodu do fiolki produktu leczniczego Casgevy i odłączyć pustą strzykawkę od filtra. Wyrzucić zużytą strzykawkę.
- Podłączyć do filtra strzykawkę wypełnioną produktem.
- Pobrać zawartość fiolki do strzykawki wypełnionej produktem, a następnie odłączyć strzykawkę od filtra.
- Do strzykawki można przymocować etykietę z identyfikatorem produktu/pacjenta, znajdującą się w arkuszu informacyjnym serii (LIS).
Podanie produktu leczniczego Casgevy za pośrednictwem centralnego cewnika naczyniovego
- Produkt leczniczy Casgevy należy podać w ciągu 20 minut od rozmrożenia.
- Przed infuzją zawartości każdej fiolki dwie osoby muszą potwierdzić i zweryfikować przy łóżku pacjenta dane identyfikujące pacjenta.
- Produkt leczniczy Casgevy podaje się w bolusie dożylnym.
- Całkowita objętość produktu leczniczego Casgevy podanego w ciągu jednej godziny nie może przekraczać 2,6 ml/kg.
- Nie stosować filtra w linii podczas infuzji produktu leczniczego Casgevy.
- Po podaniu zawartości każdej fiolki produktu leczniczego Casgevy należy przepłukać linię główną roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
Powtórzyć wymienione powyżej czynności w przypadku wszystkich pozostałych fiolek.
Po podaniu produktu leczniczego Casgevy
- Należy monitorować parametry życiowe co 30 minut od chwili podania w infuzji zawartości pierwszej fiolki produktu leczniczego Casgevy do momentu upłynięcia 2 godzin od infuzji zawartości ostatniej fiolki produktu leczniczego Casgevy.
- Po infuzji produktu leczniczego Casgevy należy stosować się do standardowych procedur postępowania po przeszczepieniu HSC.
- Produkty krwiopochodne, których podanie jest wymagane w ciągu pierwszych 3 miesięcy od infuzji produktu leczniczego Casgevy, należy poddać napromienianiu.
- Pacjenci nie mogą być w przyszłości dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych.
Środki podejmowane w razie przypadkowego narażenia
W razie przypadkowego narażenia należy przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałem pochodzącym od człowieka. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły być w kontakcie z produktem Casgevy, należy odkazić za pomocą odpowiedniego środka do dezynfekcji.
Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego
Niezużyty produkt leczniczy oraz wszystkie materiały będące w kontakcie z produktem Casgevy (odpady płynne i stałe) należy traktować i usuwać jako odpady potencjalnie zakaźne, stosując się do lokalnych przepisów dotyczących materiałów pochodzących od człowieka.
7. Podmiot odpowiedzialny
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/23/1787/001
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09 lutego 2024 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12 lutego 2025
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.