Cayston

Każda fiolka zawiera aztreonam-lizynę, co odpowiada 75 mg aztreonamu. Po odtworzeniu proszku w rozpuszczalniku uzyskany roztwór do nebulizacji zawiera 75 mg aztreonamu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do nebulizacji.

Proszek barwy białej lub złamanej bieli.

Produkt Cayston jest wskazany do leczenia supresyjnego przewlekłych infekcji dróg oddechowych wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą (ang. cystic fibrosis, CF), w wieku 6 lat i starszych.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Przed przyjęciem każdej dawki produktu Cayston pacjenci powinni zastosować lek rozszerzający oskrzela. Krótko działające leki rozszerzające oskrzela można podać w przedziale od 15 minut do 4 godzin, natomiast długo działające leki rozszerzające oskrzela – w przedziale od 30 minut do 12 godzin przed każdą dawką produktu Cayston.

U pacjentów przyjmujących wiele terapii wziewnych zaleca się następującą kolejność podawania: 1. lek rozszerzający oskrzela 2. leki mukolityczne 3. i na końcu produkt Cayston.

Dorośli i dzieci w wieku od 6 lat

Zalecana dawka dla osób dorosłych to 75 mg trzy razy na 24 godziny przez 28 dni.

Dawki należy podawać w odstępach co najmniej 4-godzinnych.

Produkt Cayston można przyjmować w wielokrotnych 28-dniowych cyklach leczenia, po których następuje 28-dniowy okres bez leczenia produktem Cayston.

Dawkowanie u dzieci w wieku od 6 lat jest takie samo, jak u osób dorosłych.

Osoby w podeszłym wieku

Badania kliniczne nad produktem Cayston nie objęły pacjentów leczonych produktem Cayston w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsi pacjenci. Jeśli produkt Cayston zostanie przepisany osobom w podeszłym wieku, dawkowanie będzie takie samo jak dla pozostałych dorosłych.

Niewydolność nerek

Udowodniono, że aztreonam jest wydalany przez nerki, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt Cayston u pacjentów z niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny 2-krotnie powyżej górnej granicy normy). Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku niewydolności nerek, ponieważ stężenie aztreonamu w krążeniu systemowym po wziewnym podaniu produktu Cayston jest bardzo małe (około 1% stężenia uzyskiwanego po podaniu dawki 500 mg aztreonamu we wstrzyknięciu).

Niewydolność wątroby

Brak danych dotyczących stosowania produktu Cayston u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (AlAT lub AspAT przekraczające ponad 5-krotnie górną granicę normy). Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadkach niewydolności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cayston u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Do podawania wziewnego.

Produkt Cayston należy podawać wyłącznie z zastosowaniem Zestawu Nebulizatora Altera wraz z Głowicą Aerozolową Altera podłączoną do Regulatora eBase lub Regulatora eTrack. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Reakcje alergiczne

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna na aztreonam, należy przerwać podawanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie. Pojawienie się wysypki może być objawem reakcji alergicznej na aztreonam.

Reakcja krzyżowa może wystąpić u pacjentów z alergią na antybiotyki beta-laktamowe w wywiadzie, takie jak penicyliny, cefalosporyny i (lub) karbapenemy. Dane pochodzące z badań na zwierzętach i ludziach wykazują istnienie małego ryzyka wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy aztreonamem i antybiotykami beta-laktamowymi. Aztreonam, monobaktam, cechuje się słabą immunogennością. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Cayston u pacjentów, u których wystąpiła alergia na beta-laktam.

Następujące rzadkie i ciężkie działania niepożądane były zgłaszane po pozajelitowym stosowaniu innych produktów zawierających aztreonam: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, anafilaksja, plamica, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, wybroczyny, świąd, obfite pocenie się.

Skurcz oskrzeli

Skurcz oskrzeli (znaczne zmniejszenie o ≥ 15% FEV 1) jest powikłaniem związanym z leczeniem przy użyciu nebulizatora. Po podaniu produktu Cayston zgłaszano skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni stosować lek rozszerzający oskrzela przed każdą dawką produktu Cayston. W przypadku podejrzenia, że skurcz oskrzeli jest częścią reakcji alergicznej, należy podjąć odpowiednie działania (patrz „Reakcje alergiczne” akapit powyżej).

Krwioplucie

Wdychanie roztworów podawanych przy użyciu nebulizatora może wywoływać odruch kaszlowy. Stosowanie produktu Cayston u dzieci i młodzieży z CF było związane z krwiopluciem podczas cykli leczenia i mogło wpłynąć na pogorszenie chorób podstawowych. Produkt Cayston należy podawać pacjentom chorym na CF z czynnym krwiopluciem tylko wtedy, gdy uważa się, że korzyści z leczenia przeważają ryzyko wywołania dalszych krwotoków.

Inne środki ostrożności

Nie określono skuteczności u pacjentów z FEV 1 wynoszącą > 75% wartości należnej. Z badań klinicznych wykluczeni zostali pacjenci, u których w ciągu ostatnich 2 lat w plwocinie wyizolowano Burkholderia cepacia.

Aztreonamu do wstrzykiwań nie wolno używać w Nebulizatorze Altera lub w innych nebulizatorach. Aztreonam do wstrzykiwań nie został opracowany do podawania wziewnego i zawiera argininę, substancję powodującą zapalenie płuc.

Oporność na aztreonam, inne antybiotyki i wynikające z leczenia występowanie mikroorganizmów

Rozwój opornego na antybiotykoterapię zakażenia P. aeruginosa i nadkażenie innymi patogenami stanowi potencjalne zagrożenie związane z antybiotykoterapią. Nabycie oporności w trakcie terapii aztreonamem w postaci wziewnej może ograniczyć wybór leczenia w trakcie nagłych zaostrzeń choroby. W badaniach klinicznych nad produktem Cayston zaobserwowano zmniejszenie wrażliwości P. aeruginosa na aztreonam i inne antybiotyki beta-laktamowe. W 24-tygodniowym czynnie kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym leczenia produktem Cayston obserwowano zwiększenie MIC 90 dla wszystkich wyizolowanych szczepów P. aeruginosa, jak również zwiększenie odsetka pacjentów ze szczepem P. aeruginosa (MIC powyżej pozajelitowych wartości granicznych) opornym na aztreonam, na co najmniej jeden antybiotyk beta-laktamowy i na wszystkie 6 badanych antybiotyków beta-laktamowych (patrz punkt 5.1). Na podstawie zmniejszonej wrażliwości P. aeruginosa nie można jednak wnioskować o skuteczności klinicznej produktu Cayston w czasie badania. Wśród pacjentów z P. aeruginosa z opornością wielolekową, po terapii produktem Cayston odnotowano poprawę objawów ze strony układu oddechowego i czynności płuc. Występowanie oporności szczepów P. aeruginosa na aztreonam lub inne antybiotyki beta-laktamowe podawane pozajelitowo może mieć potencjalne skutki dla leczenia nagłego zaostrzenia chorób płuc antybiotykami stosowanymi ogólnoustrojowo.

U pacjentów leczonych kilkoma cyklami leczenia produktem Cayston zaobserwowano w miarę upływu czasu zwiększoną częstość występowania szczepów Staphylococcus aureus opornych na metycylinę (ang. methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), szczepów S. aureus wrażliwych na metycylinę (ang. methicillin-sensitive S. aureus, MSSA), Aspergillus i Candida. W literaturze odnotowano związek pomiędzy trwałą obecnością wyizolowanych szczepów MRSA a gorszym wynikiem klinicznym. Podczas badań klinicznych nad produktem Cayston obecność wyizolowanych szczepów MRSA nie wpłynęła na pogorszenie czynności płuc.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W badaniach klinicznych, w których produkt Cayston przyjmowany był równocześnie z lekami rozszerzającymi oskrzela, dornazą alfa, enzymami trzustkowymi, azytromycyną, tobramycyną, steroidami doustnymi (mniej niż 10 mg na dobę/20 mg co drugi dzień) i steroidami wziewnymi, nie stwierdzono interakcji jakichkolwiek innych leków z aztreonamem.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania aztreonamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Stężenie aztreonamu w krążeniu systemowym po wziewnym podaniu produktu Cayston jest małe, w porównaniu ze standardową dawką aztreonamu do wstrzykiwań (około 1% stężenia uzyskiwanego po podaniu dawki 500 mg aztreonamu do wstrzykiwań).

Produktu Cayston nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania aztreonamu.

Karmienie piersią

Po podaniu aztreonamu we wstrzyknięciu przenika on do mleka ludzkiego w bardzo małych stężeniach. Stężenie aztreonamu w krążeniu systemowym po wziewnym podaniu produktu Cayston wynosi około 1% stężenia uzyskiwanego po podaniu standardowej dawki aztreonamu do wstrzykiwań. Dlatego, z powodu słabego wchłaniania po podaniu doustnym, prawdopodobieństwo ekspozycji na aztreonam niemowląt karmionych piersią przez matki otrzymujące produkt Cayston jest skrajnie niskie.

Produkt Cayston może być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność

Dane niekliniczne dotyczące wpływu aztreonamu we wstrzyknięciu na płodność nie wskazują na występowanie działań niepożądanych.

Produkt Cayston nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podstawą oceny działań niepożądanych są wyniki czterech badań klinicznych fazy III obejmujących pacjentów z CF z przewlekłym zakażeniem P. aeruginosa oraz zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W dwóch badaniach fazy III, kontrolowanych placebo, w których pacjenci otrzymywali produkt Cayston przez 28 dni, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi produktu Cayston był kaszel (58%), przekrwienie błony śluzowej nosa (18%), świszczący oddech (15%), ból gardła i krtani (13,0%), gorączka (12%) i duszność (10%).

Znaczne zmniejszenie FEV 1 o ≥ 15% wartości należnej jest powikłaniem związanym z leczeniem przy użyciu nebulizatora, w tym produktem Cayston (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane, uznawane za co najmniej możliwie związane z leczeniem na podstawie
doświadczenia uzyskanego w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu, zostały
wymienione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania.

Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Bardzo często:=	kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa, świszczący oddech, ból gardła i=krt, dausnziność=
Często:=	skurcz oskrN, dzysekliomfort w=klatce piersiowej, wodnista wydzielina z nosa, krwioplucie1=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często:=	wysypkaN=
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Często:=	ból stawów=
Niezbyt często:=	obrzęk stawów=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często:=	gorączka=
Badania diagnostyczne:
Często:=	pogorsze=wnyniikeów=badania czynności płuc=

1 Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”

Opis wybranych działań niepożądanych

Skurcz oskrzeli

Leczenie przy użyciu nebulizatora, w tym produktem Cayston, może być związane z występowaniem skurczu oskrzeli (znaczne zmniejszenie FEV 1 o ≥ 15% wartości należnej). Patrz punkt 4.4.

Krwioplucie

Wdychanie roztworów podawanych z użyciem nebulizatora może wywoływać odruch kaszlowy, co może wpłynąć na pogorszenie chorób podstawowych (patrz punkt 4.4).

Reakcje alergiczne

Występowanie wysypki zgłaszano podczas stosowania produktu Cayston i może być ona objawem reakcji alergicznej na aztreonam (patrz punkt 4.4).

Pogorszenie wyników badania czynności płuc

Podczas stosowania produktu Cayston zgłaszano pogorszenie wyników badania czynności płuc, ale nie było to związane z trwałym zmniejszeniem FEV 1 (patrz punkt 5.1).

Następujące rzadkie i ciężkie działania niepożądane były zgłaszane po pozajelitowym stosowaniu innych produktów zawierających aztreonam: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, anafilaksja, plamica, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, wybroczyny, świąd, obfite pocenie się.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych fazy II i III, łącznie 137 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z przewlekłym zakażeniem P. aeruginosa i FEV 1 ≤ 75% wartości należnej otrzymywało produkt Cayston (6-12 lat, n=35; 13-17 lat, n=102).

Obserwowano częstsze występowanie gorączki u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat niż u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie stwierdzono reakcji niepożądanych, bezpośrednio związanych z przedawkowaniem produktu Cayston. Ponieważ stężenie aztreonamu w osoczu po podaniu produktu Cayston (75 mg) wynosi około 0,6 µg/ml w porównaniu do stężeń w surowicy 54 µg/ml po podaniu aztreonamu we wstrzyknięciu (500 mg), nie przewiduje się wystąpienia problemów związanych z bezpieczeństwem po przedawkowaniu aztreonamu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne antybiotyki beta-laktamowe, kod ATC: J01DF01

Mechanizm działania

Aztreonam wykazuje aktywność in vitro przeciw tlenowym drobnoustrojom gram-ujemnym, w tym P. aeruginosa. Aztreonam wiąże się z wiążącymi penicylinę białkami wrażliwych bakterii, co prowadzi do zahamowania syntezy ścian komórkowych bakterii, a następnie filamentacji i lizy komórek.

Mechanizmy oporności

Utrata wrażliwości na aztreonam u pacjentów z CF z P. aeruginosa występuje poprzez dobór szczepów z mutacjami znajdującymi się na chromosomie lub rzadko poprzez nabywanie genów za pośrednictwem plazmidów/integronów.

Znane mechanizmy oporności na aztreonam za pośrednictwem mutacji genów chromosomalnych obejmują: nadekspresję beta-laktamazy klasy C AmpC i zwiększenie ekspresji pompy efluksowej MexAB-OprM. Znany mechanizm oporności na aztreonam za pośrednictwem nabywania genów, wiąże się z nabywaniem enzymów beta-laktamowych o poszerzonym spektrum działania (ang. extended spectrum beta-lactam enzymes, ESBL), które hydrolizują czteroczłonowy pierścień aztreonamu zawierający azot.

ESBL należące do beta-laktamaz klasy A, B i D mogą wykazywać aktywność przeciw aztreonamowi. Beta-laktamazy klasy A, które hydrolizują aztreonam, obejmują typ VEB (głównie Azja Południowo-Wschodnia), typ PER (Turcja) oraz typy GES i IBC (Francja, Grecja i Południowa Afryka). Istnieją rzadkie doniesienia o organizmach z metalo-beta-laktamazami (ang. metallo-beta-lactamases, MBL) klasy B, które są oporne na aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae i P. aeruginosa - Turcja), VIM-6 (P. putida - Singapur) i VIM-7 (P. aeruginosa - Stany Zjednoczone), jednak możliwe jest, że organizmy te wykazywały ekspresję wielorakich mechanizmów oporności i z tego powodu MBL nie była odpowiedzialna za zaobserwowaną oporność na aztreonam. Istnieją rzadkie doniesienia na temat beta-laktamaz klasy D z wyizolowanych w warunkach klinicznych szczepów P. aeruginosa, OXA-11 (Turcja) i OXA-45 (Stany Zjednoczone), które hydrolizują aztreonam.

Mikrobiologia

Pojedyncza próbka plwociny pobrana od pacjenta z CF może zawierać różne wyizolowane szczepy P. aeruginosa i każdy z wyizolowanych szczepów może mieć różny poziom wrażliwości in vitro na aztreonam. Metody testowe do oceny wrażliwości bakteriobójczej in vitro dla aztreonamu podawanego parenteralnie, mogą być używane do kontrolowania wrażliwości P. aeruginosa izolowanej od pacjentów z CF.

W badaniach klinicznych fazy III, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem produktu Cayston miejscowe stężenia aztreonamu zazwyczaj przekraczały wartości MIC aztreonamu dla P. aeruginosa, niezależnie od poziomu wrażliwości P. aeruginosa.

Leczenie produktem Cayston w dawce 75 mg 3 razy na dobę w maksymalnie dziewięciu 28-dniowych cyklach, spowodowało istotne klinicznie zmniejszenie nasilenia objawów ze strony układu oddechowego, poprawę czynności płuc i zmniejszenie liczby jednostek tworzących kolonie (ang. Colony Forming Units, CFU) P. aeruginosa w posiewie plwociny; nie obserwowano zwiększenia MIC 50 dla P. aeruginosa (± 2 zmiana rozcieńczenia), natomiast MIC90 zwiększało się okresowo do 4-krotnej wartości początkowej MIC. W 24-tygodniowym czynnie kontrolowanym badaniu dotyczącym leczenia produktem Cayston nie obserwowano zwiększenia MIC 50 dla P. aeruginosa (± 2 zmiana rozcieńczenia), natomiast wykazano zwiększenie MIC do 4-krotnej wartości 90 początkowej MIC. Pod koniec badania odsetek pacjentów z MIC aztreonamu dla P. aeruginosa powyżej pozajelitowych wartości granicznych (> 8 µg/ml) zwiększył się z początkowych 34% do 49%, odsetek pacjentów ze szczepem P. aeruginosa opornym na co najmniej 1 antybiotyk beta-laktamowy zwiększył się z początkowych 56% do 67%, a odsetek pacjentów ze szczepem P. aeruginosa opornym na wszystkie 6 badanych antybiotyków beta-laktamowych zwiększył się z początkowych 13% do 18%. Istnieje ryzyko, że u pacjentów leczonych produktem Cayston wyizolowane szczepy P. aeruginosa mogą rozwinąć oporność na aztreonam lub inne antybiotyki beta-laktamowe. Występowanie oporności szczepów P. aeruginosa na aztreonam oraz inne antybiotyki beta-laktamowe podawane pozajelitowo może mieć potencjalne skutki dla leczenia nagłego zaostrzenia chorób płuc antybiotykami stosowanymi ogólnoustrojowo. Zauważono jednak podobne poprawy czynności płuc po leczeniu produktem Cayston u pacjentów z wyizolowanymi wrażliwymi lub opornymi na aztreonam szczepami P. aeruginosa.

W badaniach obejmujących maksymalnie dziewięć 28-dniowych cykli leczenia produktem Cayston nie obserwowano istotnego klinicznie zwiększenia ilości innych bakterii Gram-ujemnych, wyizolowanych z dróg oddechowych, wynikającego z leczenia (szczep Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia i szczep Alcaligenes). W trakcie 6-miesięcznej randomizowanej fazy badania GS-US-205-0110 obserwowano wynikającą z leczenia obecność wyizolowanych szczepów MSSA i MRSA częściej u pacjentów leczonych aztreonamem niż u pacjentów leczonych roztworem tobramycyny do nebulizacji (ang. Tobramycin Nebuliser Solution, TNS). Większość szczepów, których występowanie jest związane z leczeniem, izolowano okresowo. Związane z leczeniem szczepy MSSA (określone jako nieobecne podczas skriningu (skriningów) na początku leczenia, a następnie obecne podczas 3 lub więcej kolejnych, następujących po sobie wizyt) stale izolowano u 6% pacjentów leczonych aztreonamem w porównaniu do 3% pacjentów leczonych TNS. Związane z leczeniem szczepy MRSA okresowo izolowano u 7% pacjentów leczonych aztreonamem w porównaniu do 1% pacjentów leczonych TNS, a związane z leczeniem szczepy MRSA stale izolowano u 3% pacjentów leczonych aztreonamem w porównaniu do pacjentów leczonych TNS, u których nie wyizolowano takich szczepów. W literaturze odnotowano związek pomiędzy stałą obecnością wyizolowanych szczepów MRSA a cięższą chorobą oraz zwiększoną umieralnością. W badaniach klinicznych nad produktem Cayston obecność wyizolowanych szczepów MRSA nie miała wpływu na pogorszenie czynności płuc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W randomizowanym, czynnie kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu (GS-US-205-0110) dokonano porównania produktu Cayston z TNS w ciągu trzech 28-dniowych cykli leczenia. Pacjenci, którzy brali udział w tym badaniu na terenie Europy i ukończyli co najmniej jeden cykl leczenia produktem Cayston lub TNS w randomizowanej fazie, mieli możliwość następnie otrzymywać maksymalnie trzy 28-dniowe cykle leczenia produktem Cayston w fazie kontynuacji badania metodą otwartej próby. Kryteria włączenia do badania obejmowały CF, FEV 1 ≤ 75% wartości należnej, stabilną chorobę płuc, aktualny dodatni wynik posiewu P. aeruginosa w plwocinie oraz uprzednie leczenie antybiotykami w postaci aerozolu bez ustalenia nietolerancji leku.

Produkt Cayston oceniano przez okres 28 dni leczenia (jeden cykl) w dwóch badaniach randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych (CP-AI-005 i CP-AI-007). Pacjenci uczestniczący w tych badaniach mogli następnie otrzymywać wiele cykli produktu Cayston w otwartym badaniu kontrolnym (CP-AI-006). Kryteria kwalifikacyjne obejmowały CF, początkową FEV 1 między 25% a 75% wartości należnej i przewlekłe zakażenie płuc P. aeruginosa.

Łącznie 539 pacjentów (78% dorosłych) było leczonych w tych badaniach. Badania przeprowadzono z użyciem Systemu Nebulizatora Altera do podawania produktu Cayston.

GS-US-205-0110

W badaniu GS-US-205-0110 randomizowano 268 pacjentów z CF i przewlekłym zakażeniem płuc przez P. aeruginosa do grupy otrzymującej produkt Cayston (n=136) lub TNS (n=132). Do badania włączono 59 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczonej wziewnie aztreonamem (75 mg) 3 razy na dobę lub TNS (300 mg) 2 razy na dobę. Leczenie odbywało się w trzech 28-dniowych cyklach leczenia, po których następował 28-dniowy okres bez leczenia. Skojarzonymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były równoważność produktu Cayston wobec TNS pod kątem względnej zmiany przewidywanej FEV 1 % od punktu wyjściowego do dnia 28 oraz nadrzędność produktu Cayston wobec TNS pod kątem rzeczywistej zmiany przewidywanej FEV % od punktu początkowego do 3 cykli leczenia (średnia rzeczywistej 1 zmiany przewidywanej FEV 1 % obserwowanej pod koniec każdego cyklu leczenia).

Skorygowana średnia zmiana procentowa przewidywanej FEV 1 % od punktu początkowego do dnia 28. wynosiła 8,35 w przypadku grupy leczonej produktem Cayston i 0,55 w przypadku grupy leczonej TNS (różnica w leczeniu: 7,80; p=0,0001; 95% CI: 3,86; 11,73). Skorygowana średnia rzeczywista zmiana początkowej wartości przewidywanej FEV 1 % podczas 3 cykli leczenia wynosiła 2,05 w przypadku grupy leczonej produktem Cayston i -0,66 przypadku grupy leczonej TNS (różnica w leczeniu: 2,70; p=0,0023; 95% CI: 0,98; 4,43). U pacjentów leczonych aztreonamem czas do podania dożylnych antybiotyków przeciwko bakterii Pseudomonas z powodu zaburzeń układu oddechowego był dłuższy niż u pacjentów leczonych TNS (p=0,0025). Estymator Kaplana-Meiera dotyczący częstości zaburzeń w 24. tygodniu wynosił 36% w przypadku pacjentów leczonych aztreonamem i 54% w przypadku pacjentów leczonych TNS. Ponadto pacjenci leczeni aztreonamem byli rzadziej hospitalizowani z powodu zaburzeń układu oddechowego (40 w porównaniu z 58; p=0,044) i mieli mniej zaburzeń układu oddechowego wymagających zastosowania dożylnych lub wziewnych antybiotyków przeciwko bakterii Pseudomonas (84 w porównaniu z 121; p=0,004) niż pacjenci leczeni TNS. U pacjentów leczonych aztreonamem odnotowano w ciągu 3 cykli leczenia również większy stopień średniej poprawy objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R w porównaniu do pacjentów leczonych TNS (6,30 w porównaniu z 2,17; p=0,019).

W ograniczonej podgrupie pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 12 miesięcy otrzymywali wziewnie tobramycynę przez mniej niż 84 dni (n=40), poprawa czynności płuc w dniu 28. oraz w ciągu trzech 28-dniowych cykli leczenia była liczbowo mniejsza u pacjentów leczonych aztreonamem niż u pacjentów leczonych TNS.

CP-AI-007

W badaniu CP-AI-007 wzięło udział 164 pacjentów dorosłych (przeważnie) i dzieci, przydzielonych w sposób losowy w stosunku 1:1 do grupy leczonej aktywnie lub placebo. Produkt Cayston 75 mg (80 pacjentów) lub placebo (84 pacjentów), podawano 3 razy na dobę przez 28 dni (jeden cykl). Wymagane było, aby pacjenci nie przyjmowali antybiotyków działających na Pseudomonas przez co najmniej 28 dni przed leczeniem badanym lekiem.

Czynność płuc i objawy ze strony układu oddechowego uległy znacznej poprawie od punktu początkowego do dnia 28. u pacjentów leczonych jednym cyklem produktu Cayston.

CP-AI-005

W badaniu CP-AI-005 wzięło udział 246 pacjentów dorosłych (głównie) i dzieci. Wszyscy pacjenci byli leczeni roztworem tobramycyny do nebulizacji (TNS) 300 mg, 2 razy na dobę w czasie czterech tygodni bezpośrednio przed otrzymaniem produktu Cayston lub placebo 2 lub 3 razy na dobę przez 28 dni. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie leków stosowanych dotychczas, w tym antybiotyków makrolidowych. Pacjenci byli przydzieleni w sposób losowy w stosunku 2:2:1:1 do leczenia aztreonamem 75 mg 2 lub 3 razy na dobę lub odpowiadającą objętością placebo 2 lub 3 razy na dobę przez 28 dni bezpośrednio po 28-dniowym wprowadzającym cyklu leczenia roztworem tobramycyny do nebulizacji w otwartej próbie.

Leczenie aztreonamem prowadziło do znaczącej poprawy czynności płuc i zmniejszenia nasilenia objawów ze strony układu oddechowego w dniu 28. u 66 pacjentów, u których zastosowano jeden cykl leczenia produktem Cayston 75 mg 3 razy na dobę.

CP-AI-006

Badanie CP-AI-006 było otwartym badaniem kontrolnym po badaniach CP-AI-005 i CP-AI-007, oceniającym bezpieczeństwo wielokrotnej ekspozycji na aztreonam oraz wpływ na punkty końcowe związane z chorobą w wielokrotnych cyklach 28-dniowych. Pacjenci otrzymywali produkt Cayston tak samo często (2 lub 3 razy na dobę) jak przyjmowali produkt Cayston lub placebo w badaniach randomizowanych. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie leków stosowanych dotychczas i w razie wskazań dodatkowe antybiotyki były stosowane u większości pacjentów do leczenia zaostrzeń. Po każdym 28-dniowym cyklu stosowania produktu Cayston następował 28-dniowy okres bez stosowania leku. W ciągu dziewięciu 28-dniowych cykli leczenia, wartości czynności płuc (FEV 1), punktowe oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R i stężenie P. aeruginosa w plwocinie wykazały tendencję poprawy w okresie leczenia pacjentów w porównaniu z okresem bez leczenia. Jednak ze względu na niekontrolowany charakter badania i równoczesne stosowanie leków nie można wyciągnąć wniosków dotyczących trwałości obserwowanej krótkoterminowej korzyści przez kolejne cykle leczenia.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych fazy II i III łącznie 137 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z przewlekłym zakażeniem P. aeruginosa i FEV 1 ≤ 75% wartości należnej otrzymywało produkt Cayston. Po zastosowaniu aztreonamu u dzieci i młodzieży doszło do poprawy stanu klinicznego, określonej zwiększeniem FEV 1, poprawą objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R oraz zmniejszeniem stężenia P. aeruginosa w plwocinie. Na podstawie wyżej opisanych doświadczeń klinicznych produkt Cayston jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z wielokrotnymi 28-dniowymi cyklami leczenia, po których następuje 28-dniowy okres bez leczenia produktem Cayston.

Oprócz 137 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z przewlekłym zakażeniem P. aeruginosa, produkt Cayston oceniano w dwóch badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z nowym zakażeniem/kolonizacją P. aeruginosa.

GS-US-2005-0162

W otwartym badaniu fazy II (GS-US-205-0162) 105 dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do < 18 lat (24 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat; 25 pacjentów w wieku od 2 do < 6 lat; 56 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat) z CF i udokumentowanym początkowym lub nowym zakażeniem P. aeruginosa lub kolonizacją przez P. aeruginosa otrzymywało produkt Cayston 3 razy na dobę przez jeden 28-dniowy cykl.

Wśród 101 pacjentów, wszystkich z pozytywnym wynikiem posiewu na P. aeruginosa w ciągu 30 dni od włączenia do badania, spośród których u 56 (55,4%) nie stwierdzano P. aeruginosa w punkcie początkowym, którzy ukończyli 28-dniowy cykl leczenia, u 89,1% (n=90) nie stwierdzono P. aeruginosa pod koniec leczenia (dzień 28.) i u 75,2% (n=76) nie występowały P. aeruginosa 1 miesiąc po zakończeniu leczenia (dzień 56.). Łącznie 79 pacjentów, którzy ukończyli 28-dniowy cykl leczenia i którzy nie otrzymywali dodatkowego antybiotyku działającego na Pseudomonas podczas leczenia, podlegało ocenie 6 miesięcy po zakończeniu leczenia; spośród nich u 58,2% (n=46) nie stwierdzono P. aeruginosa w tym okresie.

GS-US-205-1850

W badaniu fazy IIIb (GS-US-205-1850) 149 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do < 18 lat (30 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat; 42 pacjentów w wieku od 2 do < 6 lat; 77 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat) z CF oraz z nowym zakażeniem/kolonizacją P. aeruginosa otrzymywało produkt Cayston podawany 3 razy na dobę w schemacie randomizowanym w stosunku 1:1, przez 14 dni (74 pacjentów) oraz przez 28 dni (75 pacjentów).

W odniesieniu do 14-dniowego cyklu leczenia nie wykazano równoważności (ang. non-inferiority) względem 28-dniowego cyklu leczenia, w związku z czym 28-dniowy cykl pozostaje zalecaną metodą leczenia.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Stężenia w plwocinie

Stężenia aztreonamu w plwocinie wykazywały istotną zmienność u poszczególnych pacjentów. W połączonych badaniach fazy III, kontrolowanych placebo, po dziesięciu minutach od podania wziewnego aztreonamu w pojedynczej dawce 75 mg w dniach 0, 14 i 28, średnie stężenia w plwocinie u 195 pacjentów z CF wynosiły odpowiednio 726 µg/g, 711 µg/g i 715 µg/g, co nie wskazywało na zwiększoną kumulację aztreonamu po wielokrotnym podaniu dawki.

Stężenia w osoczu

Stężenia aztreonamu w osoczu wykazywały znaczną zmienność u poszczególnych pacjentów.

Jedną godzinę po podaniu wziewnego aztreonamu w pojedynczej dawce 75 mg (w przybliżeniu maksymalne stężenie w osoczu), u pacjentów z CF średnie stężenie w osoczu wynosiło 0,59 µg/ml. Średnie maksymalne stężenia w dniach 0, 14 i 28 cyklu, w którym wziewny aztreonam był podawany w dawce 75 mg 3 razy na dobę wynosiły odpowiednio 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml i 0,65 µg/ml, nie wykazując kumulacji układowej aztreonamu po 3-krotnym podaniu w ciągu doby. Odmiennie, stężenie aztreonamu w surowicy po podaniu we wstrzyknięciu (500 mg) wynosi około 54 µg/ml.

Stężenia aztreonamu w osoczu u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 6 lat są porównywalne z obserwowanymi u dzieci w wieku > 6 lat, młodzieży i dorosłych.

Dystrybucja

Wiązanie aztreonamu z białkami osocza wynosi około 77% przy klinicznie istotnych stężeniach w osoczu.

Metabolizm

Aztreonam nie jest w znacznym stopniu metabolizowany. Główny metabolit (SQ26,992) jest nieaktywny i jest tworzony poprzez otwarcie pierścienia beta-laktamowego w wyniku hydrolizy. Dane z odzysku wskazują, że około 10% dawki jest wydalane w postaci tego metabolitu.

Eliminacja

Okres półtrwania eliminacji aztreonamu z surowicy wynosi około 2,1 godziny po podaniu wziewnym, podobnie jak po podaniu aztreonamu we wstrzyknięciu. Około 10% całkowitej dawki wziewnego aztreonamu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku w porównaniu do 60-65% po podaniu dożylnym aztreonamu we wstrzyknięciu. Aztreonam wchłaniany do krążenia ogólnego jest eliminowany prawie w równym stopniu na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego i przesączania kłębuszkowego.

Parametry farmakokinetyczne w specjalnych populacjach

Wiek i płeć

Nie obserwowano istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na farmakokinetykę aztreonamu.

Niewydolność nerek i wątroby

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Właściwości farmakokinetyczne aztreonamu w postaci do wstrzykiwań

Maksymalne stężenia aztreonamu występują w około godzinę po podaniu im. Po podaniu identycznej, pojedynczej dawki im. lub iv., stężenia w surowicy są porównywalne po 1 godzinie (1,5 godziny od rozpoczęcia infuzji iv.), i z podobną szybkością zmniejszają się. Okres półtrwania aztreonamu w surowicy wynosi średnio 1,7 godziny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, niezależnie od dawki i drogi podania. U osób zdrowych, 60-70% pojedynczej dawki podanej im. lub iv. było wydalone w moczu w ciągu 8 godzin, i wydalanie w moczu zakończyło się przed upływem 12 godzin.

Dzieci i młodzież

Badania fazy II i III, kontrolowane placebo, przeprowadzone w celu rejestracji produktu, umożliwiły porównanie stężeń w osoczu godzinę po podaniu produktu Cayston według wieku (6 do 12 lat, 13 do 17 lat oraz ≥ 18 lat). Dane uzyskane w tych badaniach wykazały minimalne różnice średniego stężenia aztreonamu w osoczu pomiędzy grupami wiekowymi pacjentów otrzymujących produkt Cayston 3 razy na dobę.

Zebrane dane dotyczące stężenia w plwocinie z badań rejestracyjnych fazy II i III, ujawniły pewne dowody dotyczące zmniejszonego średniego stężenia w plwocinie u pacjentów w wieku od 13 do 17 lat po jednej dawce produktu Cayston 3 razy na dobę. Wszystkie średnie wartości stężenia w plwocinie były jednak związane ze stosunkowo dużymi odchyleniami standardowymi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksyczności po podaniu wziewnym trwające 104 tygodnie prowadzone na szczurach, w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego w przypadku podawania rosnących dawek aztreonamu, nie wykazało zwiększenia częstości występowania nowotworów złośliwych związanych ze stosowaniem tego leku.

Badania genotoksyczności (test aberracji chromosomowych i test mutacji na komórkach chłoniaka myszy) aztreonamu były negatywne.

Badania wpływu na płodność, badania teratogenności, pre- i postnatalne przeprowadzone na szczurach, którym podawano aztreonam we wstrzyknięciach dożylnych w dawkach dobowych dochodzących do 750 mg/kg mc., nie ujawniły działań niepożądanych. Przeżywalność w trakcie laktacji była nieco zmniejszona u potomstwa szczurów otrzymujących największą dawkę.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

L-lizyna

Rozpuszczalnik

Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Fiolka z proszkiem: 4 lata.

Rozpuszczalnik: 3 lata.

Zaleca się zastosowanie produktu Cayston niezwłocznie po rozpuszczeniu. Jeśli lek nie został natychmiast użyty, odtworzony roztwór należy przechowywać w temperaturze 2°C - 8°C i zużyć w ciągu 8 godzin. Za ustalenie okresu i warunków przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Fiolka z proszkiem i ampułka z rozpuszczalnikiem: Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Można przechowywać poza lodówką, lecz w temperaturze poniżej 25°C, przez maksymalnie 28 dni.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z proszkiem: Fiolka z brązowego szkła typu I, z szarym silikonowanym gumowym korkiem i aluminiowym zrywanym uszczelnieniem z niebieskim wieczkiem.

Rozpuszczalnik: ampułka o objętości 1 ml z polietylenu o małej gęstości.

Każdy 28-dniowy pakiet produktu Cayston zawiera 84 fiolki liofilizowanego aztreonamu i 88 ampułek z rozpuszczalnikiem. Cztery dodatkowe ampułki z rozpuszczalnikiem są dostarczone na wypadek rozlania się.

Dostępne są następujące wielkości opakowań:

• 28-dniowy pakiet produktu Cayston
• Pakiet zawierający jeden 28-dniowy pakiet produktu Cayston plus jeden Zestaw Nebulizatora Altera

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie

Produkt Cayston należy rozpuszczać wyłącznie w dostarczonym rozpuszczalniku. Po odtworzeniu produkt Cayston jest przezroczystym, bezbarwnym lub lekko zabarwionym roztworem.

Zaleca się podanie produktu Cayston niezwłocznie po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku. Nie należy odtwarzać produktu Cayston, jeżeli nie jest planowane natychmiastowe jego podanie. Jedną szklaną fiolkę produktu Cayston otworzyć poprzez ostrożne usunięcie niebieskiego wieczka i metalowego pierścienia, a następnie szarego gumowego korka. Wycisnąć płyn z jednej ampułki z rozpuszczalnikiem do szklanej fiolki. Następnie delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia się zawartości. Przelać odtworzony produkt Cayston do Zestawu Nebulizatora Altera i podać dawkę.

Produkt Cayston podaje się w postaci inhalacji trwającej od 2 do 3 minut, z użyciem specjalnego dla produktu Cayston Zestawu Nebulizatora Altera i Głowicy Aerozolowej Altera podłączonej do Regulatora eBase lub Regulatora eTrack. Nie należy stosować produktu Cayston z jakimkolwiek innym rodzajem zestawu i głowicy aerozolowej. Nie wolno mieszać produktu Cayston z jakimikolwiek innymi produktami leczniczymi w Zestawie Nebulizatora Altera. Nie wolno dodawać innych leków w Zestawie Nebulizatora Altera.

Nie wolno odtwarzać ani mieszać produktu Cayston z jakimkolwiek innym rozpuszczalnikiem lub produktem leczniczym. Nie odtwarzać jednocześnie więcej niż jedną dawkę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/09/543/001 EU/1/09/543/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 września 2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 maja 2016

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.