5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki beta-laktamowe, cefalosporyna pierwszej generacji; kod ATC: J01DB04 Cefazolina jest antybiotykiem beta-laktamowym z grupy cefalosporyn do stosowania pozajelitowego.
Mechanizm działania Działanie bakteriobójcze cefazoliny opiera się na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii (w fazie wzrostu) poprzez blokowanie białek wiążących penicylinę (PBP), takich jak transpeptydazy.
Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką W przypadku cefalosporyn wykazano, że najważniejszy wskaźnik PK/PD w korelacji ze skutecznością in vivo stanowi wartość procentową okresu dawkowania, gdy stężenie leku w postaci niezwiązanej pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) cefazoliny dla poszczególnych gatunków docelowych (tj. %T>MIC).
Mechanizm oporności Oporność na cefazolinę może powstawać według poniższych mechanizmów:
- inaktywacja przez beta-laktamazy: cefazolina wykazuje wysoką stabilność wobec penicylinaz bakterii Gram-dodatnich, ale niską stabilność wobec beta-laktamaz kodowanych przez geny plazmidowe (np. beta-laktamazy o rozszerzonym zakresie działania, ESBLs) lub beta laktamaz typu AmpC kodowanych przez geny chromosomalne,
- zmniejszenie powinowactwa białek PBP do cefazoliny: oporność nabyta pneumokoków i innych paciorkowców jest spowodowana przez zmiany w PBP powstałe w wyniku mutacji. Oporność metycylinoopornych i oksacylinoopornych gronkowców powstaje w wyniku wytwarzania dodatkowych PBP o zmniejszonym powinowactwie do cefazoliny,
- nie wystarczające przenikanie cefazoliny przez ścianę komórkową bakterii Gram-ujemnych może prowadzić do niedostatecznego zahamowania PBP,
- cefazolina może być usuwana z wnętrza komórki bakteryjnej przez pompy usuwające lek.
Istnieje częściowa lub całkowita oporność krzyżowa cefazoliny z innymi cefalosporynami i penicylinami.
Stężenia graniczne Najmniejsze stężenie hamujące (MIC) zgodnie z wytycznymi EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; 2020-01-01):
Stężenia graniczne EUCAST (Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów)
| Mikroorganizm |
wrażliwe |
oporne |
| Enterobacterales infekcje wywodzące się z dróg moczowych, E. coli, i Klebsiella spp. (z wyjątkiem K. aerogenes) |
≤ 0,001 mg/L |
> 4 mg/L |
| Staphylococcus spp. |
Uwaga A |
Uwaga A |
| Paciorkowce grup A, B, C i G |
Uwaga B |
Uwaga B |
| Paciorkowce zieleniejące |
≤ 0,5 mg/L |
> 0 ,5 mg/L |
| PK/PD (Wartości graniczne nie odnoszące się do gatunku) |
≤ 1 mg/L |
> 2 mg/L |
A Wrażliwość gronkowców na cefalosporyny określa się na podstawie oznaczania wrażliwości na cefoksytynę, z wyjątkiem cefiksymu, ceftazydymu, ceftazydym-awibaktamu, ceftibutenu i ceftolozan tazobaktamu, dla których nie określono wartości granicznych i których nie należy stosować w leczeniu zakażeń gronkowcowych. B Wrażliwość paciorkowców grup A, B, C i G na cefalosporyny określa się na podstawie oznaczania wrażliwości na benzylopenicylinę
Wrażliwość mikrobiologiczna Rozpowszechnienie nabytej oporności poszczególnych gatunków na antybiotyk może różnić się w zależności od regionu geograficznego, może również zmieniać się w czasie. Informacje dotyczące częstości występowania oporności bakterii na antybiotyk w danym regionie są bardzo przydatne, zwłaszcza w leczeniu ciężkich zakażeń. Jeżeli w danym regionie geograficznym częstość występowania szczepów opornych jest taka, że skuteczności cefazoliny w niektórych infekcjach jest wątpliwa, należy zasięgnąć porady specjalisty w zakresie antybiotykoterapii. W przypadku poważnych zakażeń lub niepowodzenia antybiotykoterapii, należy przeprowadzić badanie mikrobiologiczne w celu identyfikacji mikroorganizmu i określenia jego wrażliwości na cefazolinę.
Poniżej przedstawiono klinicznie istotne patogeny sklasyfikowane jako wrażliwe lub oporne na podstawie danych uzyskanych w badaniach in vitro i in vivo. Gatunki drobnoustrojów, wobec których cefazolina wykazuje działanie in vitro, ale nie w klinice, zostały sklasyfikowane jako oporne.
Gatunki powszechnie wrażliwe Gram -dodatnie bakterie tlenowe Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
Gatunki, u których nabyta oporność może ograniczać stosowanie antybiotyku Gram -dodatnie bakterie tlenowe Beta -hemolizujące paciorkowce grup A, B, C i G Staphylococcus epidermidis (wrażliwe na metycylinę) Streptococcus pneumoniae Gram -ujemne bakterie tlenowe Haemophilus influenzae
Gatunki pierwotnie oporne Gram -dodatnie bakterie tlenowe Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę) Gram -ujemne bakterie tlenowe Citrobacter spp. Enterobacter spp. Legionella spp . Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Proteus mirabilis Proteus stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Cefazolina podawana jest pozajelitowo. Po podaniu domięśniowym dawki 500 mg, po około godzinie osiągano maksymalne stężenie 20-40 μg/mL w surowicy krwi. Po podaniu dawki 1 g osiągano maksymalne stężenie 37-63 μg/mL w surowicy krwi. W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych, po podaniu cefazoliny w dawce 3,5 mg/kg (około 250 mg) w infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę i ponownym podaniu w dawce 1,5 mg/kg (około 100 mg) w infuzji dożylnej trwającej 2 godziny, w trzeciej godzinie stężenie ustalone w surowicy wyniosło około 28 μg/mL. W poniższej tabeli przedstawiono średnie stężenia cefazoliny w surowicy krwi po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 1 g.
Stężenia cefazoliny w surowicy krwi (μg/mL) po podaniu dożylnym 1 g 5 min 15 min 30 min 1 h 2 h 4 h 188 ,4 135 ,8 106 ,8 73,7 45,6 16,5
Dystrybucja Cefazolina wiąże się z białkami osocza w 70% – 86% podanej dawki. Objętość dystrybucji wynosi około 11 l/1,73 m². Po podaniu cefazoliny pacjentom, u których nie wystąpiła niedrożność przewodów żółciowych, stężenie antybiotyku w tkance pęcherzyka żółciowego i w żółci po 90 – 120 minutach od podania było wyższe niż stężenie antybiotyku w surowicy. Natomiast w przypadku niedrożności przewodu żółciowego, stężenia antybiotyku w żółci są znacznie niższe niż w surowicy. Po podaniu dawek terapeutycznych u pacjentów ze zmienionymi zapalnie oponami mózgowymi w płynie mózgowo-rdzeniowym odnotowywano różne stężenia cefazoliny wahające się od 0 do 0,4 μg/mL. Cefazolina z łatwością przenika przez zmienione zapalnie błony maziowe, stężenie antybiotyku osiągane w płynie stawowym jest podobne do stężenia w surowicy krwi.
Biotransformacja Cefazolina nie jest metabolizowana
Eliminacja Okres półtrwania w surowicy wynosi około 1 godziny 35 minut. Cefazolina jest wydalana z moczem w postaci mikrobiologicznie czynnej. W ciągu pierwszych sześciu godzin wydalone zostaje około 56 89% dawki 500 mg podanej domięśniowo, w ciągu 24 godzin wydalone zostaje 80% do prawie 100%. Po podaniu domięśniowym dawki 500 g i 1 g stężenia leku w moczu mogą osiągać 500-4000 μg/mL. Cefazolina jest usuwana z surowicy krwi głównie w procesie przesączania kłębuszkowego, a klirens nerkowy wynosi 65 mL/min/1,73 m2.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra cefazoliny jest mała. Wielokrotne podawanie cefazoliny psom i szczurom różnymi sposobami podawania, przez 1 do 6 miesięcy, nie wpływało istotnie na parametry biochemiczne i hematologiczne. Toksyczne działanie na nerki było obserwowane po wielokrotnym podaniu cefazoliny królikom, ale nie było obserwowane u psów i szczurów. Brak dostępnych danych dotyczących mutagennego i rakotwórczego działania cefazoliny u zwierząt. W badaniach na zwierzętach cefazolina nie wykazała działania teratogennego. Badania dotyczące płodności oraz toksyczności około- i poporodowej nie wykazały szkodliwego działania cefazoliny.