5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania wewnętrznego, pozostałe antybiotyki beta-laktamowe, cefalosporyny trzeciej generacji, kod ATC: J01DD01
Mechanizm działania Mechanizm działania cefotaksymu polega na hamowaniu syntezy bakteryjnej ściany komórkowej (w fazie wzrostu) przez blokowanie białek wiążących penicylinę (ang. Penicillin-Binding Proteins, PBPs,), np. transpeptydaz. Powoduje to działanie bakteriobójcze.
Zależność między farmakokinetyką i farmakodynamiką Skuteczność zasadniczo zależy od czasu, w którym poziom substancji czynnej jest powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) patogenu.
Mechanizmy oporności Inaktywacja antybiotyku przez beta-laktamazy: -ESBLs (ang. Extended-Spectrum Beta-Lactamases , tj. beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym) występujące naturalnie np. w szczepach Escherichia coli lub Klebsiella pneumoniae -beta-laktamazy typu AmpC, które mogą być wytwarzane konstytutywnie (np. przez Enterobacter cloacae) lub indukowalnie (pod wpływem czynnika zewnętrznego). W przypadku zakażenia bakteriami, in vitro wrażliwymi na cefotaksym lecz ze zdolnością indukowalnego wytwarzania beta-laktamazy typu AmpC, istnieje ryzyko selekcji szczepów opornych (zwanych mutantami z derepresorowanym genem AmpC), wytwarzającymi enzym konstytutywnie.
Zmniejszone powinowactwo PBPs do cefotaksymu, będące wynikiem: -modyfikacji istniejących PBPs wskutek mutacji (jak ma to miejsce w przypadku oporności nabytej u pneumokoków i innych paciorkowców) -wytworzenia dodatkowego PBP o zmniejszonym powinowactwie do cefotaksymu (np. u gronkowców opornych na metycylinę/oksacylinę)
Niewystarczająca penetracja cefotaksymu przez ścianę komórkową, co może prowadzić do namnożenia szczepów bakterii Gram-ujemnych, u których PBP nie są wystarczająco blokowane.
Czynne usuwanie leku z komórki poprzez błonowe pompy efflux, które mogą aktywnie transportować cefotaksym z komórki.
Cefotaksym wykazuje krzyżową oporność z ceftriaxonem, w niektórych przypadkach również z innymi penicylinami i cefalosporynami.
Wartości graniczne: Cefotaksym jest badany przy użyciu standardowych serii rozcieńczeń. Określono następujące minimalne stężenia hamujące dla wrażliwych i odpornych drobnoustrojów:
Wartości graniczne EUCAST (Europejski Komitet ds. Testów Wrażliwości Przeciwdrobnoustrojowej, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) 2021 v 11.0
| Patogen |
Wrażliwy |
Oporny |
| Enterobacterales (wskazania inne niż zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) |
≤ 1 mg/L |
> 2 mg/L |
| Enterobacterales (zapalenie opon mózgowo rdzeniowych) |
≤ 1 mg/L |
> 1 mg/L |
| Staphylococcus spp.1) |
–1) |
–1) |
| Streptococcus spp. (Grupy A, B, C, G)2) |
–2) |
–2) |
| Streptococcus pneumoniae (wskazania inne niż zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) |
≤ 0,5 mg/L |
> 2 mg/L |
| Streptococcus pneumoniae (zapalenie opon mózgowo rdzeniowych) |
≤ 0,5 mg/L |
> 0,5 mg/L |
| Haemophilus influenzae3) |
≤ 0,125 mg/L3) |
> 0,125 mg/L3) |
| Moraxella catarrhalis |
≤ 1 mg/L |
> 2 mg/L |
| Neisseria gonorrhoeae |
≤ 0,125 mg/L |
> 0,125 mg/L |
| Neisseria meningitidis4) |
≤ 0,125 mg/L4) |
> 0,125 mg/L4) |
| PK-PD (Nie specyficzne dla gatunku) wartości graniczne |
≤ 1 mg/L 5) |
> 2 mg/L 6) |
- O wrażliwość Staphylococcus spp. na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę, z wyjątkiem cefiksymu, ceftazydymu, ceftazydymu-awibaktamu, ceftibutenu i ceftolozanu-tazobaktamu, które nie mają wartości granicznych i nie powinny być stosowane w zakażeniach gronkowcowych. W przypadku środków podawanych doustnie należy zachować ostrożność, aby uzyskać wystarczającą ekspozycję w miejscu zakażenia. Jeśli cefotaksym i ceftriakson są zgłaszane dla gronkowców wrażliwych na metycylinę, należy je podać jako „Wrażliwe, zwiększone narażenie” (I). Niektóre metycylinooporne S. aureus są wrażliwe na ceftarolinę i ceftobiprol. 2) O wrażliwość Streptococcus spp. (grupy A, B, C i G) na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na penicylinę benzylową. 3) Wartości graniczne dotyczą również zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. 4) Niewrażliwe izolaty są rzadkie lub nie zostały jeszcze zgłoszone. Identyfikacja i wynik testu wrażliwości na substancje przeciwdrobnoustrojowe każdego takiego izolatu muszą zostać potwierdzone, a izolat przesłany do laboratorium referencyjnego. 5) Oznaczanie MIC za pomocą mikrorozcieńczeń należy wykonać w zubożonym w żelazo podłożu Muellera-Hintona i postępować zgodnie z instrukcjami dotyczącymi odczytu. Warunki testowania i instrukcje dotyczące odczytu można znaleźć na stronie http://www.eucast.org/guidance_document. 6) Na podstawie docelowego PK-PD dla organizmu Gram-ujemnego
Występowanie nabytej oporności Występowanie nabytej oporności poszczególnych gatunków może wykazywać zmienność regionalną oraz ulegać dalszej modyfikacji w czasie. Dlatego wymagane są lokalne informacje na temat sytuacji oporności - szczególnie w celu odpowiedniego leczenia ciężkich zakażeń. Jeśli skuteczność cefotaksymu zostanie zakwestionowana ze względu na lokalną oporność, należy zasięgnąć porady ekspertów w zakresie terapii. Szczególnie w przypadku poważnych zakażeń lub niepowodzenia terapii należy dążyć do diagnozy mikrobiologicznej z wykryciem patogenu i jego wrażliwości na cefotaksym.
Zgodnie z danymi pochodzącymi z Narodowego programu ochrony antybiotyków (2020) od 2015 r. zaobserwowano w Polsce znamienny statystycznie wzrost oporności pałeczek E. coli na cefalosporyny III generacji. Polska ze wspomnianym odsetkiem należy do krajów o średnim odsetku szczepów opornych. Przeprowadzona analiza lekowrażliwości S. pneumoniae wykazała 5,9% niewrażliwych na cefalosporyny III generacji (w tym 1,5% opornych na cefotaksym). Zgodnie z rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie listy czynników alarmowych (2021) dwoinka zapalenia płuc (Streptococcus pneumoniae) oporna na cefalosporyny III generacji znajduje się na liście czynników alarmowych.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Cefotaksym podaje się pozajelitowo. Po dożylnym wstrzyknięciu 1 g cefotaksymu stężenie w surowicy wynosiło około 81-102 mg/L po 5 minutach i 46 mg/L po 15 minutach. Osiem (8) minut po dożylnym wstrzyknięciu 2 g cefotaksymu zmierzono przy stężeniach w surowicy 167-214 mg/L.
Po podaniu domięśniowym maksymalne stężenie w surowicy (około 20 mg/L po 1 g) jest osiągane w ciągu 30 minut.
Dystrybucja Cefotaksym jest dobrze przepuszczalny dla tkanek, przenika przez barierę łożyskową i osiąga wysokie stężenie w tkankach płodu (do 6 mg/kg). Tylko niewielki procent przenika do mleka ludzkiego (stężenie w mleku ludzkim: 0,4 mg/L po 2 g). W stanach zapalnych opon mózgowo-rdzeniowych cefotaksym i desacetylo-cefotaksym przenikają do przestrzeni płynu mózgowo-rdzeniowego, a następnie osiągają terapeutycznie skuteczne stężenia (np. w przypadku zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne i pneumokoki). Pozorna objętość dystrybucji wynosi 21 - 37 L. Wiązanie z białkami wynosi około 25 - 40%.
Biotransformacja Cefotaksym jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Około 15-25% dawki pozajelitowej jest wydalane jako cefotaksym O-deacetylu. Metabolit ma dobre działanie przeciwbakteryjne na różne patogeny.
Oprócz cefotaksymu deacetylu istnieją dwa nieaktywne laktony. Cefotaksym deacetylowy wytwarza lakton jako krótkotrwały produkt pośredni, którego nie można wykryć w moczu lub osoczu, ponieważ podlega szybkiej konwersji w stereoizomery laktonu z otwartym pierścieniem (pierścień beta-laktamowy). Są one również wydalane z moczem.
Eliminacja Cefotaksym i cefotaksym deacetylowy są wydalane głównie przez nerki. Mały procent (około 2%) jest wydalany z żółcią. Podczas 6-godzinnego pobierania moczu 40–60% dawki jest odzyskiwane w postaci niezmienionej i około 20% jako cefotaksym deacetylu. Po dożylnym podaniu oznakowanego radioaktywnie cefotaksymu stwierdzono nieco więcej niż 80% podanej dawki w moczu; niezmieniona postać cefotaksymu stanowiła 50 do 60%, reszta składała się z 3 metabolitów.
Całkowity klirens cefotaksymu wynosi 240 - 390 mL/min, a klirens nerkowy 130 - 150 mL/min.
Okres półtrwania w surowicy wynosi 50-80 minut. Okres półtrwania u pacjentów w podeszłym wieku wynosił 120-150 minut.
W ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 3–10 mL/min) okres półtrwania cefotaksymu można wydłużyć do 2,5–10 godzin.
W tych warunkach cefotaksym gromadzi się tylko w niewielkim stopniu, w przeciwieństwie do aktywnych i nieaktywnych metabolitów.
Zarówno cefotaksym, jak i cefotaksym deacetylowy są w dużej mierze usuwane z krwi za pomocą hemodializy.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność Cefotaxime Dali Pharma jest bardzo niska. W badaniach na zwierzętach LD50 po podaniu dożylnym było zależne od gatunku zwierzęcia. U myszy i szczurów LD50 wynosi od 9 do 11 g/kg masy ciała. Po podaniu podskórnym wartości LD50 dla 7-dniowych myszy i szczurów wynoszą od 6,1 do 7,4 g/kg masy ciała, a dla samic myszy 18,7 g/kg masy ciała.
Potencjał mutagenny
Badania in vivo na szpiku kostnym szczurów i myszy nie wykazały dowodów działania mutagennego na Cefotaxime Dali Pharma.
Toksyczność reprodukcyjna Cefotaksym przenika przez łożysko. Po podaniu dożylnym 1 g Cefotaxime Dali Pharma w chwili urodzenia, w pierwszych 90 minutach po aplikacji wartości w surowicy pępowinowej wynosiła 14 μg/mL, która zmniejszyła się do około 2,5 μg/mL do końca drugiej godziny po aplikacji. W płynie owodniowym najwyższe stężenie po 3-4 godzinach wynosiło 6,9 μg/mL, wartość ta przekracza MIC dla większości patogenów Gram-ujemnych. Badania na zwierzętach (na myszach i szczurach) nie wykazały dowodów szkodliwych właściwości produktu Cefotaxime Dali Pharma. Produkt nie wpłynął na płodność narażonych zwierząt.