5.1 Farmakodynamika
Właściwości ogólne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, cefalosporyny drugiej generacji, kod ATC: J01DC02.
Mechanizm działania
Cefuroksym hamuje syntezę ściany komórkowej bakterii, po połączeniu się z białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin binding proteins – PBP). Powoduje to przerwanie biosyntezy ściany komórkowej (peptydoglikanu), co prowadzi do lizy komórki bakteryjnej i do jej obumarcia.
Mechanizm oporności
Oporność bakterii na cefuroksym może wynikać z jednego lub kilku następujących mechanizmów: hydroliza przez beta-laktamazy, w tym (ale nie wyłącznie) beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL), oraz przez enzymy AmpC, które mogą być indukowane lub podlegać trwałej derepresji u niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram-ujemnych; zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny (PBP) do cefuroksymu; nieprzepuszczalność błony zewnętrznej, która ogranicza dostęp cefuroksymu do białek wiążących penicyliny u bakterii Gram-ujemnych; bakteryjne pompy usuwające lek z komórki.
Oczekuje się, że bakterie, które uzyskały oporność na inne cefalosporyny do wstrzykiwań będą oporne na cefuroksym. W zależności od mechanizmu oporności bakterie, które uzyskały oporność na penicyliny, mogą wykazywać obniżoną wrażliwość lub oporność na cefuroksym.
Stężenia graniczne cefuroksymu sodowego
Wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (ang. minimum inhibitory concentration - MIC) (2016-01-01, wersja 6.0) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) są następujące:
Drobnoustrój Stężenia graniczne [mg/l] Wrażliwy Oporny Enterobacteriaceae1 ≤82 >82 Staphylococcus spp. -3 -3 Streptococcus A, B, C i G -4 -4 Streptococcus pneumoniae ≤0,5 >1 Streptococcus grupa viridans ≤0,5 >0,5 Haemophilus influenzae ≤1 >2 Moraxella catarrhalis ≤4 >8 Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem ≤4 >8
1 Stężenia graniczne cefalosporyn dla Enterobacteriaceae uwzględniają wszystkie klinicznie istotne mechanizmy
oporności (w tym wytwarzanie ESBL i plazmidowej AmpC). Stosując powyższe kryteria, niektóre izolaty wytwarzające beta-laktamazy można uznać za wrażliwe lub średniowrażliwe na cefalosporyny 3. i 4. generacji i tak należy je określać, niezależnie od tego czy wytwarzają ESBL, czy nie. Wykrywanie i określanie ESBL zaleca się w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem zdrowia publicznego i zakażeń.
2 Stężenia graniczne oparte są na leczeniu dużymi dawkami 1,5 g trzy razy na dobę i odnoszą się tylko do E. coli,
Klebsiella spp. i P. mirabilis.
3 O wrażliwości gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę,
z wyjątkiem cefiksymu, ceftazydymu, ceftibutenu i ceftolozanu-tazobaktamu, dla których nie ustalono stężeń granicznych i nie należy ich stosować w zakażeniach gronkowcami. Niektóre szczepy S. aureus oporne na metycylinę są wrażliwe na ceftarolinę i ceftobiprol.
4 O wrażliwość paciorkowców grup A, B, C i G na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na
benzylopenicylinę.
Wrażliwość mikrobiologiczna
Częstość nabytej oporności wybranych gatunków może zmieniać się w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Wskazane jest uzyskanie miejscowej informacji dotyczącej oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć rady specjalistów, szczególnie wtedy, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że użyteczność produktu leczniczego jest wątpliwa co najmniej w niektórych rodzajach zakażeń.
Cefuroksym in vitro działa zwykle na następujące drobnoustroje.
Gatunki zwykle wrażliwe Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę)$ Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Bakterie tlenowe Gram-ujemne Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Drobnoustroje, u których może wystąpić problem oporności nabytej Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Streptococcus pneumoniae Streptococcus mitis (grupa viridans) Bakterie tlenowe Gram-ujemne Citrobacter spp. (wyłączając C. freundii) Enterobacter spp. (wyłączając E. aerogenes i E. cloacae) Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus spp. (wyłączając P. penneri i P. vulgaris) Providencia spp. Salmonella spp. Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp. Bakterie beztlenowe Gram-ujemne: Fusobacterium spp. Bacteroides spp. Drobnoustroje o oporności naturalnej Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Bakterie tlenowe Gram-ujemne Acinetobacter spp. Burkholderia cepacia Campylobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Proteus penneri Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie Clostridium difficile Bakterie beztlenowe Gram-ujemne Bacteroides fragilis Inne Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. $ Wszystkie S. aureus oporne na metycylinę są oporne na cefuroksym.
In vitro cefuroksym sodowy w skojarzeniu z antybiotykami aminoglikozydowymi wykazywał co najmniej działanie sumaryczne, a czasami były dowody na działanie synergiczne.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Po podaniu domięśniowym cefuroksymu zdrowym ochotnikom średnie maksymalne stężenia w surowicy wynosiły od 27 do 35 μg/mL po dawce 750 mg, a od 33 do 40 μg/mL po dawce 1000 mg i występowały w ciągu 30 do 60 minut po podaniu. Po dożylnym podaniu dawek 750 i 1500 mg stężenia w surowicy po 15 minutach wynosiły odpowiednio 50 i 100 μg/mL. Wartości AUC i Cmax wzrastają liniowo wraz ze zwiększaniem dawki po pojedynczym podaniu od 250 do 1000 mg domięśniowo i dożylnie. Nie było dowodów na kumulowanie się cefuroksymu w surowicy u zdrowych ochotników po wielokrotnym dożylnym podawaniu dawek 1500 mg co 8 godzin.
Dystrybucja
Wiązanie z białkami określono na 33 do 50%, w zależności od zastosowanej metodologii. Średnia objętość dystrybucji wynosi od 9,3 do 15,8 l/1,73 m2 po domięśniowym lub dożylnym podaniu dawki od 250 do 1000 mg. Stężenia cefuroksymu większe niż minimalne stężenia hamujące dla powszechnie występujących bakterii mogą zostać osiągnięte w migdałkach, tkance zatok przynosowych, błonie śluzowej oskrzeli, kościach, płynie opłucnowym, płynie stawowym, płynie maziowym, płynie śródmiąższowym, żółci, plwocinie i ciele szklistym. Cefuroksym przenika przez barierę krew-mózg, jeśli występuje stan zapalny opon mózgowych.
Metabolizm
Cefuroksym nie jest metabolizowany.
Eliminacja
Cefuroksym jest wydalany w postaci niezmienionej w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Okres półtrwania w surowicy po wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym wynosi w przybliżeniu 70 minut. Po 24 godzinach od podania dochodzi do niemal całkowitego (85-90%) odzyskania niezmienionego cefuroksymu z moczu. Większość cefuroksymu jest wydalana w ciągu pierwszych 6 godzin. Średni klirens nerkowy wynosi od 114 do 170 mL/min/1,73 m2 po podaniu domięśniowym lub dożylnym w zakresie dawek od 250 do 1000 mg.
Szczególne grupy pacjentów
Płeć
Nie zaobserwowano różnic w farmokokinetyce cefuroksymu u kobiet i mężczyzn po podaniu dożylnym w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu 1000 mg cefuroksymu sodowego.
Pacjenci w podeszłym wieku
Po podaniu domięśniowym lub dożylnym wchłanianie, dystrybucja i wydalanie cefuroksymu u pacjentów w podeszłym wieku są podobne, jak u młodszych pacjentów ze zrównoważoną wydolnością nerek. Z uwagi na to, że występowanie zmniejszonej wydolności nerek jest bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, należy uważnie dobierać dawkę cefuroksymu i może być przydatne kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Dzieci
Wykazano, że okres półtrwania cefuroksymu w surowicy u noworodków był znacznie wydłużony, w zależności od wieku ciążowego. Jednakże u starszych niemowląt (w wieku powyżej 3 tygodni) i u dzieci okres półtrwania w surowicy wynosi od 60 do 90 minut i jest podobny do obserwowanego u dorosłych.
Zaburzenia czynności nerek
Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki. Dlatego, tak samo jak w przypadku podobnych antybiotyków, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek (tj. C1cr <20 mL/min) zalecane jest zmniejszenie dawki cefuroksymu, aby zrównoważyć jego wolniejsze wydalanie (patrz punkt 4.2). Cefuroksym jest skutecznie usuwany podczas hemodializy i dializy otrzewnowej.
Zaburzenia czynności wątroby
Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki i dlatego uważa się, że występowanie zaburzeń czynności wątroby nie ma wpływu na farmakokinetykę cefuroksymu.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)
Dla cefalosporyn wykazano, że najważniejszym wskaźnikiem farmakokinetyczno farmakodynamicznym, powiązanym ze skutecznością in vivo, jest wyrażona procentowo część odstępu między dawkami (%T), w której stężenie niezwiązanego produktu leczniczego pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (ang. minimum inhibitory concentration - MIC) cefuroksymu dla docelowego gatunku bakterii (tj. %T>MIC).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie wykonywano badań karcynogenności, jednak nie ma dowodów świadczących o potencjale rakotwórczym.
Różne cefalosporyny hamują działanie gamma-glutamylotranspeptydazy w moczu szczurów, jednak w przypadku cefuroksymu to hamowanie jest słabsze. Może to mieć znaczenie w zakłócaniu klinicznych testów laboratoryjnych u ludzi.