5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, cefalosporyny drugiej generacji. Kod ATC: J01DC02
Mechanizm działania
Cefuroksym hamuje syntezę bakteryjnej ściany komórkowej w następstwie połączenia się z białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin binding proteins – PBP). Następuje przerwanie biosyntezy ściany komórkowej (peptydoglikanu), co prowadzi do lizy komórki bakteryjnej i do jej obumarcia.
Mechanizm oporności
Oporność bakterii na cefuroksym może wynikać z jednego lub kilku następujących mechanizmów:
- hydroliza przez beta – laktamazy, w tym beta – laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL, ang. extended-spectrum beta-lactamases) , oraz przez enzymy Amp – C, które mogą być indukowane lub podlegać trwałej derepresji u niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram – ujemnych;
- zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny (PBP, ang. penicillin-binding proteins) do cefuroksymu;
- nieprzepuszczalność błony zewnętrznej, która ogranicza dostęp cefuroksymu do białek wiążących penicyliny u bakterii Gram – ujemnych;
- bakteryjne pompy aktywnie usuwające lek z komórki.
Oczekuje się, że bakterie, które uzyskały oporność na inne cefalosporyny do wstrzykiwań będą oporne na cefuroksym. W zależności od mechanizmu oporności bakterie, które uzyskały oporność na penicyliny mogą wykazywać obniżoną wrażliwość lub oporność na cefuroksym.
Stężenia graniczne cefuroksymu sodowego
Przedstawione niżej wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (ang. minimum inhibitory concentration - MIC) zostały określone przez Europejską Komisję Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST, wersja 12.0, ważna od 2022-01-01).
| Drobnoustrój |
Stężenia graniczne [mg/l] |
|
|
Wrażliwe |
Oporne |
| Enterobacteriaceae1 |
≤82 |
>8 |
| Staphylococcus spp. |
Przypis3 |
Przypis3 |
| Streptococcus A, B, C i G |
Przypis4 |
Przypis4 |
| Streptococcus pneumoniae |
≤0,5 |
>1 |
| Streptococcus (inne) |
≤0,5 |
>0,5 |
| Haemophilus influenzae |
≤1 |
>2 |
| Moraxella catarrhalis |
≤4 |
>8 |
| Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem1 |
≤45 |
>85 |
| 1 Stężenia graniczne cefalosporyn dla Enterobacteriacae uwzględnią wszystkie klinicznie istotne mechanizmy oporności (w tym za pośrednictwem ESBL i plazmidowej AmpC). Stosując powyższe kryteria, niektóre szczepy wytwarzające beta-laktamazy można uznać za wrażliwe lub średnio wrażliwe na cefalosporyny 3. i 4. generacji i tak należy je określać, niezależnie od tego czy zawierają ESBL, czy nie. W wielu regionach, wykrycie i określenie ESBL jest zalecane lub obowiązkowe w celu skutecznego leczenia zakażeń. 2 Stężenie graniczne odnosi się do dawki 1500 mg trzy razy na dobę i tylko do E. coli, P. mirabilis i Klebsiella spp. 3 O wrażliwości gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na metycylinę; wyjątkami są ceftazydym, cefiksym i ceftibuten, dla których nie ustalono wartości granicznych i których nie należy stosować w zakażeniach wywołanych przez gronkowce. 4 O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę. 5 Stężenia graniczne mają zastosowanie dla dawek dożylnych 750 mg trzy razy na dobę i dużych dawek, co najmniej 1500 mg trzy razy na dobę |
|
|
Wrażliwość mikrobiologiczna
Częstość nabytej oporności wybranych gatunków może zmieniać się w zależności od miejsca geograficznego i czasu. Wskazane jest uzyskanie miejscowej informacji dotyczącej oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć rady specjalistów, szczególnie wtedy, kiedy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że użyteczność produktu leczniczego jest wątpliwa co najmniej w niektórych rodzajach zakażeń.
Cefuroksym in vitro działa zwykle na następujące drobnoustroje:
Gatunki zwykle wrażliwe Bakterie tlenowe Gram - dodatnie Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)$ Streptococcus agalactiae ° Streptococcus pyogenes Bakterie tlenowe Gram – ujemne Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Drobnoustroje, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej Bakterie tlenowe Gram - dodatnie Streptococcus pneumoniae Streptococcus mitis (grupa viridans) Bakterie tlenowe Gram – ujemne Citrobacter spp. z wyjątkiem C. freundii Enterobacter spp. z wyjątkiem E. aerogenes i E. cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus spp. z wyjątkiem P. penneri i P. vulgaris Providencia spp. Salmonella spp. Bakterie beztlenowe Gram – dodatnie Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp. Bakterie beztlenowe Gram – ujemne Fusobacterium spp. Bacteroides spp. Drobnoustroje o oporności naturalnej Bakterie tlenowe Gram – dodatnie Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Bakterie tlenowe Gram – ujemne Acinetobacter spp. Burkholderia cepacia Campylobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Proteus penneri Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Bakterie beztlenowe Gram – dodatnie Clostridioides difficile
Bakterie beztlenowe Gram – ujemne Bacteroides fragilis Inne Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. $ Wszystkie S. aureus oporne na metycylinę są oporne na cefuroksym.
In vitro cefuroksym sodowy w skojarzeniu z antybiotykami aminoglikozydowymi wykazywał co najmniej działanie sumaryczne, a czasami były dowody na działanie synergiczne.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Po podaniu domięśniowym (im.) cefuroksymu zdrowym ochotnikom średnie maksymalne stężenia wynosiły od 27 do 35 μg/mL po dawce 750 mg, a od 33 do 40 μg/mL po dawce 1000 mg i występowały w ciągu 30 do 60 minut po podaniu. Po podaniu dożylnym (iv.) w dawkach 750 i 1500 mg stężenia surowicy po 15 minutach wynosiły odpowiednio 50 i 100 μg/mL.
Wartości AUC i Cmax wzrastają liniowo wraz ze zwiększaniem dawki po pojedynczym podaniu od 250 do 1000 mg domięśniowo i dożylnie. Nie było dowodów na kumulowanie się cefuroksymu w surowicy u zdrowych ochotników po wielokrotnym dożylnym podawaniu dawek 1500 mg co 8 godzin.
Dystrybucja
Wiązanie z białkami określono na 33 do 50% w zależności od zastosowanej metodologii. Średnia objętość dystrybucji wynosi od 9,3 do 15,8 l/1,73 m2 po domięśniowym lub dożylnym podaniu dawki od 250 do 1000 mg. Stężenia cefuroksymu większe niż minimalne stężenia hamujące dla powszechnie występujących bakterii mogą zostać osiągnięte w migdałkach, tkance zatok przynosowych, błonie śluzowej oskrzeli, kości, płynie opłucnowym, płynie stawowym, płynie maziowym, płynie śródmiąższowym, żółci, plwocinie i ciele szklistym. Cefuroksym przenika przez barierę krew-mózg, jeśli występuje stan zapalny opon.
Metabolizm
Cefuroksym nie jest metabolizowany.
Eliminacja
Cefuroksym jest wydalany w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Okres półtrwania w surowicy po wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym wynosi w przybliżeniu 70 minut. Po 24 godzinach od podania dochodzi do niemal całkowitego (85-90%) odzyskania niezmienionego cefuroksymu z moczu. Większość cefuroksymu jest wydalana w ciągu pierwszych 6 godzin. Średni klirens nerkowy wynosi od 114 do 170 mL/min/1,73 m2 po podaniu domięśniowym lub dożylnym w zakresie dawek od 250 do 1000 mg.
Szczególne grupy pacjentów
Płeć
Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce cefuroksymu u kobiet i mężczyzn po podaniu dożylnym w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu 1000 mg cefuroksymu sodowego.
Osoby w podeszłym wieku
Po podaniu domięśniowym lub dożylnym wchłanianie, dystrybucja i wydalanie cefuroksymu u pacjentów w podeszłym wieku są podobne, jak u młodszych pacjentów z równoważną wydolnością nerek. Z uwagi na to, że występowanie zmniejszonej wydolności nerek jest bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, należy uważnie dobierać dawkę cefuroksymu i może być konieczne monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Dzieci
Wykazano, że okres półtrwania cefuroksymu w surowicy u noworodków był znacznie wydłużony, w zależności od wieku ciążowego. Jednakże u starszych niemowląt (w wieku powyżej 3 tygodni) i u dzieci okres półtrwania w surowicy wynosi 60 do 90 minut i jest podobny do obserwowanego u dorosłych.
Zaburzenia czynności nerek
Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki. Dlatego, tak samo jak w przypadku podobnych antybiotyków, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek (tj. C1cr <20 mL/min) zalecane jest zmniejszenie dawki cefuroksymu, aby zrównoważyć jego wolniejsze wydalanie (patrz punkt 4.2). Cefuroksym jest skutecznie usuwany podczas hemodializy i dializy otrzewnowej.
Zaburzenia czynności wątroby
Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki i dlatego uważa się, że występowanie zaburzeń czynności wątroby nie ma wpływu na farmakokinetykę cefuroksymu.
Zależności farmakokinetyczno – farmakodynamiczne (PK/PD)
Dla cefalosporyn wykazano, że najważniejszym wskaźnikiem farmakokinetyczno farmakodynamicznym, powiązanym ze skutecznością in vivo, jest wyrażona procentowo część odstępu między dawkami (%T), w której stężenie niezwiązanego leku pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (ang. minimum inhibitory concentration - MIC) cefuroksymu dla docelowego gatunku bakterii (tj. %T>MIC).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Na podstawie danych przedklinicznych uzyskanych podczas konwencjonalnych badań nad farmakologią bezpieczeństwa stosowania, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności oraz toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej, wykazano brak szczególnego ryzyka dla ludzi. Nie wykonywano badań kancerogenności, jednak nie ma dowodów świadczących o potencjale rakotwórczym.
Różne cefalosporyny hamują działanie gamma-glutamylotranspeptydazy w moczu szczurów, jednak w przypadku cefuroksymu to hamowanie jest słabsze. Może to mieć znaczenie w zakłócaniu klinicznych testów laboratoryjnych u ludzi.