5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, cefalosporyny drugiej generacji, kod ATC: J01DC02
Mechanizm działania Cefuroksym hamuje syntezę bakteryjnej ściany komórkowej w następstwie połączenia się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP, ang. penicillin binding proteins). Następuje przerwanie biosyntezy ściany komórkowej (peptydoglikanu), co prowadzi do lizy komórki bakteryjnej i do jej obumarcia.
Mechanizm oporności Oporność bakterii na cefuroksym może wynikać z jednego lub kilku następujących mechanizmów:
-
hydroliza przez beta-laktamazy, w tym (między innymi) beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL, ang. extended-spectrum beta-lactamases), oraz przez enzymy Amp-C, które mogą być indukowane lub podlegać trwałej derepresji u niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram-ujemnych;
-
zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny do cefuroksymu;
-
nieprzepuszczalność błony zewnętrznej, która ogranicza dostęp cefuroksymu do białek wiążących penicyliny u bakterii Gram-ujemnych;
-
bakteryjne pompy aktywnie usuwające lek z komórki.
Oczekuje się, że bakterie, które uzyskały oporność na inne cefalosporyny do wstrzykiwań będą oporne na cefuroksym. W zależności od mechanizmu oporności bakterie, które uzyskały oporność na penicyliny mogą wykazywać obniżoną wrażliwość lub oporność na cefuroksym.
Wartości graniczne badania wrażliwości Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. minimal inhibitory concentration) ustalone przez EUCAST (Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości Drobnoustrojów, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) są wymienione na stronie internetowej EMA (Europejska Agencja Leków): https://www.ema.europa.eu/en/evaluation-medicinal-products indicated-treatment-bacterial-infections-scientific-guideline#minimum-inhibitory-concentration-(mic) breakpoints-section.
Wrażliwość mikrobiologiczna Częstość nabytej oporności wybranych gatunków może zmieniać się w zależności od położenia geograficznego i czasu. Wskazane jest uzyskanie lokalnej informacji dotyczącej oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć rady specjalistów, szczególnie wtedy, kiedy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że skuteczność produktu leczniczego jest wątpliwa co najmniej w niektórych rodzajach zakażeń.
Cefuroksym in vitro działa zwykle na następujące drobnoustroje.
Gatunki zwykle wrażliwe Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę)£ Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae
Bakterie tlenowe Gram-ujemne Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis
Drobnoustroje, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Streptococcus pneumoniae Streptococcus mitis (grupa viridans)
Bakterie tlenowe Gram-ujemne Citrobacter spp. z wyjątkiem C. freundii Enterobacter spp. z wyjątkiem E. aerogenes and E. cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus spp. z wyjątkiem P. penneri and P. vulgaris Providencia spp. Salmonella spp.
Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp.
Bakterie beztlenowe Gram-ujemne Fusobacterium spp. Bacteroides spp.
Drobnoustroje o oporności naturalnej Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Enterococcus faecalis Enterococcus faecium
Bakterie tlenowe Gram-ujemne Acinetobacter spp. Burkholderia cepacia Campylobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Proteus penneri Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia
Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie Clostridioides difficile
Bakterie beztlenowe Gram-ujemne Bacteroides fragilis
Inne Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Legionella spp.
£ Wszystkie S. aureus oporne na metycylinę są oporne na cefuroksym.
In vitro cefuroksym sodowy w skojarzeniu z antybiotykami aminoglikozydowymi wykazywał co najmniej działanie addytywne, a czasami były dowody na działanie synergiczne.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Po podaniu domięśniowym cefuroksymu zdrowym ochotnikom średnie maksymalne stężenia wynosiły od 27 do 35 mikrogramów/mL po dawce 750 mg, a od 33 do 40 mikrogramów/mL po dawce 1000 mg i występowały w ciągu 30 do 60 minut po podaniu. Po podaniu dożylnym w dawkach 750 i 1500 mg stężenia w surowicy po 15 minutach wynosiły odpowiednio 50 i 100 mikrogramów/mL.
Wartości AUC i Cmax wzrastają liniowo wraz ze zwiększaniem dawki po pojedynczym podaniu od 250 do 1000 mg domięśniowo i dożylnie. Nie było dowodów na kumulowanie się cefuroksymu w surowicy u zdrowych ochotników po wielokrotnym dożylnym podawaniu dawek 1500 mg co 8 godzin.
Dystrybucja Wiązanie z białkami określono na 33 do 50% w zależności od zastosowanej metodologii. Średnia objętość dystrybucji wynosi od 9,3 do 15,8 L/1,73 m2 po domięśniowym lub dożylnym podaniu dawki od 250 do 1000 mg. Stężenia cefuroksymu większe niż minimalne stężenia hamujące dla powszechnie występujących bakterii mogą zostać osiągnięte w migdałkach, tkance zatok przynosowych, błonie śluzowej oskrzeli, kości, płynie opłucnowym, płynie stawowym, płynie maziowym, płynie śródmiąższowym, żółci, plwocinie i cieczy wodnistej. Cefuroksym przenika przez barierę krew-mózg, jeśli występuje stan zapalny opon.
Metabolizm Cefuroksym nie jest metabolizowany.
Eliminacja Cefuroksym jest wydalany w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania cewkowego. Okres półtrwania w surowicy po wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym wynosi w przybliżeniu 70 minut. Po 24 godzinach od podania dochodzi do niemal całkowitego (85 do 90%) odzyskania niezmienionego cefuroksymu z moczu. Większość cefuroksymu jest wydalana w ciągu pierwszych 6 godzin. Średni klirens nerkowy wynosi od 114 do 170 mL/min/1,73 m2 po podaniu domięśniowym lub dożylnym w zakresie dawek od 250 do 1000 mg.
Szczególne grupy pacjentów
Płeć Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce cefuroksymu u kobiet i mężczyzn po podaniu dożylnym w pojedynczym wstrzyknięciu 1000 mg cefuroksymu sodowego.
Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu domięśniowym lub dożylnym wchłanianie, dystrybucja i wydalanie cefuroksymu u pacjentów w podeszłym wieku są podobne, jak u młodszych pacjentów z równoważną wydolnością nerek. Z uwagi na to, że występowanie zmniejszonej wydolności nerek jest bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, należy uważnie dobierać dawkę cefuroksymu i może być przydatne kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Dzieci Wykazano, że okres półtrwania cefuroksymu w surowicy u noworodków był znacznie wydłużony, w zależności od wieku ciążowego. Jednakże u starszych niemowląt (w wieku powyżej 3 tygodni) i u dzieci okres półtrwania w surowicy wynosi 60 do 90 minut i jest podobny do obserwowanego u dorosłych.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki. Dlatego, tak samo jak w przypadku podobnych antybiotyków, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek (tj. Clcr <20 mL/minutę) zalecane jest zmniejszenie dawki cefuroksymu, aby zrównoważyć jego wolniejsze wydalanie (patrz punkt 4.2). Cefuroksym jest skutecznie usuwany podczas hemodializy i dializy otrzewnowej.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki i dlatego występowanie zaburzeń czynności wątroby nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę cefuroksymu.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Dla cefalosporyn wykazano, że najważniejszym wskaźnikiem farmakokinetyczno farmakodynamicznym, powiązanym ze skutecznością in vivo, jest wyrażona procentowo część odstępu między dawkami (%T), w której stężenie niezwiązanego leku pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (ang. minimum inhibitory concentration - MIC) cefuroksymu dla docelowego gatunku bakterii (tj. %T>MIC).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie wykonywano badań karcinogenności, jednak nie ma dowodów świadczących o potencjale kancerogennym.
Różne cefalosporyny hamują działanie gamma-glutamylotranspeptydazy w moczu szczurów, jednak w przypadku cefuroksymu to hamowanie jest słabsze. Może to mieć znaczenie w zakłócaniu klinicznych testów laboratoryjnych u ludzi.