Celldemic

Antygeny powierzchniowe wirusa grypy (hemaglutynina i neuraminidaza), inaktywowane, szczepu*:

A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) — szczep podobny (NIBRG-23) (klad 2.2.1) 7,5 mikrograma** na dawkę 0,5 ml

• namnażany w komórkach psiej nerki Madin-Darby'ego (ang. Madin Darby Canine Kidney, MDCK). ** wyrażony w mikrogramach hemaglutyniny.

Adiuwant MF59C.1 zawierający w dawce 0,5 ml: skwalen 9,75 miligrama polisorbat 80 1,175 miligrama sorbitanu trioleinian 1,175 miligrama sodu cytrynian 0,66 miligrama kwas cytrynowy 0,04 miligrama

Szczepionka Celldemic może zawierać śladowe pozostałości beta-propiolaktonu, polisorbatu 80 i bromku cetylotrimetyloamoniowego, które są stosowane w procesie produkcyjnym (patrz punkt 4.3).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Mlecznobiała zawiesina.

Szczepionka Celldemic jest wskazana do uodporniania osób dorosłych i dzieci w wieku od 6 miesięcy przeciw podtypowi H5N1 wirusa grypy typu A .

Szczepionkę Celldemic należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Dawkowanie

Dorośli i dzieci w wieku od 6 miesięcy Szczepionkę Celldemic podaje się domięśniowo w cyklu obejmującym 2 dawki po 0,5 ml. Zaleca się podanie drugiej dawki 3 tygodnie po pierwszej dawce.

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku ≥65 lat.

Dzieci i młodzież (niemowlęta w wieku <6 miesięcy) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności szczepionki Celldemic u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne.

Dawka przypominająca Nie określono potrzeby podawania dawek przypominających pocyklu szczepienia podstawowego. Obserwowano wczesne obniżenie miana przeciwciał, zwłaszcza u osób dorosłych (patrz punkt 5.1).

Zamienność

Brak danych potwierdzających możliwość zamiennego stosowania szczepionki Celldemic z innymi monowalentnymi szczepionkami przeciw H5.

Sposób podawania

Szczepionkę Celldemic należy podawać domięśniowo.

W przypadku osób w wieku 12 miesięcy i starszych preferowanym miejscem wstrzyknięcia jest mięsień naramienny w górnej części ramienia; w przypadku niemowląt w wieku od 6 do poniżej 12 miesięcy preferowanym miejscem wstrzyknięcia jest przednio-boczna część uda.

Szczepionki nie należy wstrzykiwać donaczyniowo, podskórnie ani śródskórnie.

Szczepionki nie należy mieszać w tej samej strzykawce z innymi szczepionkami lub produktami leczniczymi.

Informacje dotyczące środków ostrożności, które należy podjąć przed podaniem szczepionki, patrz punkt 4.4.

Instrukcja dotycząca usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na możliwe śladowe pozostałości, takie jak beta-propiolakton, bromek cetylotrimetyloamoniowy i polisorbat 80. Reakcja anafilaktyczna (tj. zagrażająca życiu) w wywiadzie po poprzedniej dawce szczepionki przeciw grypie.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Nadwrażliwość i anafilaksja

Na wypadek reakcji anafilaktycznej po podaniu szczepionki należy zapewnić dostępność odpowiedniego leczenia i nadzoru lekarskiego. Po szczepieniu zaleca się uważną obserwację pacjenta przez co najmniej 15 minut.

Reakcje związane z lękiem

W związku ze szczepieniem mogą wystąpić reakcje związane z lękiem, w tym reakcje wazowagalne (omdlenie), hiperwentylacja lub reakcje związane ze stresem jako psychogenna reakcja na wkłucie igły. Ważne jest, aby zastosować środki ostrożności, aby uniknąć urazów w wyniku omdlenia.

Choroba współistniejąca

Szczepienie należy odroczyć w przypadku osób z ostrą, ciężką chorobą przebiegającą z gorączką lub z ostrym zakażeniem. Występowanie łagodnego zakażenia i(lub) niewielkiej gorączki nie powinny opóźniać szczepienia.

Małopłytkowość i zaburzenia krzepnięcia

Podobnie jak w przypadku innych wstrzyknięć domięśniowych szczepionkę należy podawać ostrożnie osobom otrzymującym leczenie przeciwzakrzepowe lub osobom z małopłytkowością lub zaburzeniem krzepnięcia (np. hemofilią), ponieważ u tych osób po podaniu domięśniowym może wystąpić krwawienie lub siniaczenie.

Ograniczenie skuteczności szczepionki

Nie ma ustalonej korelacji między odpowiedzią immunologiczną a ochroną przeciw grypie A (H5N1). Według humoralnej odpowiedzi immunologicznej na szczep szczepionkowy A/turkey/Turkey/1/2005 po dwóch dawkach szczepionki Celldemic, ochronna odpowiedź immunologiczna, podobnie jak w przypadku każdej szczepionki, może nie wystąpić u wszystkich zaszczepionych. Zaobserwowano pewien stopień odporności krzyżowej przeciw wirusom H5N1 z kladów innych niż szczep szczepionkowy oraz po podaniu heterologicznej dawki przypominającej (H5N6) (patrz punkt 5.1). Stopień ochrony, jaki można uzyskać w przypadku szczepów innych podtypów lub kladów, jest jednak nieznany.

Czas trwania ochrony

Czas trwania ochrony po cyklu szczepienia podstawowego nie jest znany.

Obniżenie miana przeciwciał zaobserwowano po 6 i 12 miesiącach od podania cyklu szczepienia podstawowego.

Osoby z obniżoną odpornością

Nie oceniano skuteczności, bezpieczeństwa stosowania ani immunogenności szczepionki u osób z obniżoną odpornością, w tym u osób otrzymujących leczenie immunosupresyjne. Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę Celldemic może być słabsza u osób z obniżoną odpornością i może być niewystarczająca do zapewnienia ochrony.

Drgawki

Chociaż dane po wprowadzeniu szczepionki do obrotu dotyczące stosowania szczepionki Celldemic nie są dostępne, w czasie pandemii w 2009 r. zgłaszano przypadki drgawek (z gorączką lub bez) w przypadku szczepionek przeciw grypie H1N1 wytwarzanych z adiuwantem MF59, stosowanym również w szczepionce Celldemic.

Większość drgawek gorączkowych występowała u dzieci i młodzieży. Niektóre przypadki obserwowano u osób z padaczką w wywiadzie. Szczególną uwagę należy zwrócić na osoby z padaczką, a lekarz powinien poinformować zaszczepionych (lub rodziców) o możliwości wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Sód Szczepionka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Potas Szczepionka zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od potasu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jeśli produkt Celldemic jest podawany w tym samym czasie co inna wstrzykiwana szczepionka, szczepionki należy podawać w różne kończyny. Należy pamiętać, że działania niepożądane mogą się nasilić.

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania szczepionki Celldemic u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję, patrz punkt 5.3.

Personel medyczny musi ocenić korzyści i potencjalne ryzyko związane z podaniem szczepionki kobietom w ciąży, biorąc pod uwagę oficjalne zalecenia.

Karmienie piersią

Nie oceniano stosowania szczepionki Celldemic w okresie karmienia piersią. Nie należy się spodziewać przenikania szczepionki do mleka ludzkiego i nie przewiduje się wpływu na noworodka/dziecko karmione piersią.

Płodność

Badanie toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój u samic królików, którym podawano Celldemic nie wykazało zaburzeń płodności.

Celldemic nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane wymienione w punkcie 4.8 mogą jednak wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dorośli w wieku 18 lat i starsi Najczęstszymi miejscowymi i ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u dorosłych w ciągu 7 dni po podaniu były ból w miejscu wstrzyknięcia (51%), zmęczenie (22%), ból głowy (20%), złe samopoczucie (19%), ból mięśni (14%) i ból stawów (11%).

Ciężkie działania niepożądane u osób otrzymujących aH5N1c zgłoszono u 1% lub mniej osób w przypadku każdej reakcji. Reaktogenność była większa po pierwszej dawce niż po drugiej dawce.

Dane dotyczące bezpieczeństwa heterologicznej dawki przypominającej aH5N6c oceniono w badaniu V89_18E1, w którym zaszczepiono 258 osób. Spośród uczestników badania 158 osób otrzymało szczepionkę aH5N1c w badaniu V89_18 około 6 lat wcześniej. Profil bezpieczeństwa po jednej lub dwóch heterologicznych dawkach przypominających aH5N6c był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach klinicznych szczepionki aH5N1c.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych określono na podstawie trzech badań klinicznych z udziałem 3579 osób (patrz punkt 5.1).

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą konwencją częstości występowania MedDRA i klasyfikacją układów i narządów: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100).

Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często= (≥1/10)	Często= (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często= (≥1/1000 to <1/100)
Zburzenia krwi i układu chłonnego			Limfadenopatia
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy		Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	=	Utrata łaknienia, nudności	Biegunka, wymioty=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej=	Ból mięśni, ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, złe samopoczucie	Dreszcze, siniaki=w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka	Rumień w miejscu wstrzyknięcia, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia,

Osoby w podeszłym wieku

Osoby w wieku 65 lat i starsze na ogół zgłaszały mniej miejscowych i ogólnoustrojowych działań niepożądanych w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania szczepionki Celldemic u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat zebrano w badaniu V89_11.

Było to randomizowane, wieloośrodkowe badanie II fazy z grupą kontrolną, prowadzone metodą ślepej próby wobec obserwatora z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, którym podano dwie dawki szczepionki — 0,5 ml (7,5 µg HA H5N1 z 0,25 ml MF59) lub 0,25 ml (3,75 µg HA H5N1 z 0,125 ml MF59) w odstępie 21 dni.

Ogółem 658 uczestników z populacji objętej analizą bezpieczeństwa otrzymało co najmniej jedną dawkę (dawka 7,5 µg, N=329; dawka 3,75 µg, N=329).

Oczekiwane miejscowe i ogólnoustrojowe działania niepożądane zbierano przez 7 dni po każdym szczepieniu u całej populacji dzieci i młodzieży, podzielonej na dwie kohorty wiekowe (w wieku od 6 miesięcy do <6 lat i od 6 do <18 lat).

Zarówno w grupach otrzymujących dawkę 7,5 µg, jak i 3,75 µg większość oczekiwanych miejscowych i ogólnoustrojowych działań niepożądanych miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustąpiła w ciągu kilku dni. Częstość oczekiwanych miejscowych i ogólnoustrojowych działań niepożądanych była podobna w przypadku dawek 7,5 µg i 3,75 µg.

Najczęstszymi (≥10%) oczekiwanymi miejscowymi i ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w ciągu 7 dni po podaniu szczepionki Celldemic u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 6 lat były tkliwość w miejscu wstrzyknięcia (56%), drażliwość (30%), senność (25%), zmiana nawyków żywieniowych (18%) i gorączka (16%).

Najczęstszymi (≥10%) oczekiwanymi miejscowymi i ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w ciągu 7 dni po podaniu szczepionki Celldemic u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat do poniżej 18 lat były ból w miejscu wstrzyknięcia (68%), ból mięśni (30%), zmęczenie (27%), złe samopoczucie (25%), ból głowy (22%), utrata łaknienia (14%), nudności (13%) i ból stawów (13%).

Miejscowe i ogólnoustrojowe działania niepożądane zgłaszane u osób, które otrzymały aH5N1c w dawce 7,5 µg lub 3,75 µg w badaniu V89_11, przedstawiono poniżej w tabeli 2.

Zgłoszone działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą konwencją częstości występowania MedDRA i klasyfikacją układów i narządów: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10).

Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
		6 miesięcy do <6 lat	6 do <18 lat
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy		Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności		Bardzo często
	Zmniejszone łaknienie1	Bardzo często	Bardzo często
	Wymioty	Często	Często
	Biegunka	Często	Często
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej=	Ból mięśni		Bardzo często
	Ból stawów		Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból/tkliwość w miejscu wstrzyknięcia2	Bardzo często	Bardzo często
	Rumień w miejscu wstrzyknięcia=	Często	Często
	Stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia	Często	Często
	Zmęczenie=	=	Bardzo często=
	Senność3=	Bardzo często=	=
	Złe samopoczucie=	=	Bardzo często=
	Drażliwość=	Bardzo często=	=
	Gorączka=	Bardzo często4=	Często=

1 Terminy „zmiana nawyków żywieniowych” i „utrata łaknienia” odnosiły się odpowiednio do dzieci w wieku

od 6 miesięcy do <6 lat i od 6 do <18 lat.

2 Tkliwość w miejscu wstrzyknięcia oceniano u dzieci w wieku od 6 miesięcy do <6 lat.

3 Termin „senność” odnosił się do dzieci w wieku od 6 miesięcy do <6 lat.

4 W grupie wiekowej od 6 miesięcy do <6 lat gorączkę zgłaszano z częstością 16% u osób, które otrzymały

dawkę 7,5 µg i 8% u osób, które otrzymały dawkę 3,75 µg.

Opis wybranych działań niepożądanych Brak danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu po podaniu szczepionki Celldemic. Po wprowadzeniu szczepionki do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane ogólnie po zastosowaniu szczepionek przeciw grypie (tabela 3).

Tabela 3. Ogólne dane dotyczące stosowania szczepionek przeciw grypie pochodzące ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane1
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje alergiczne, takie jak nadwrażliwość natychmiastowa, anafilaksja, w tym duszność, skurcz oskrzeli, obrzęk krtani, w rzadkich przypadkach prowadzące do wstrząsu anafilaktycznego
Zaburzenia układu nerwowego	Neuralgia, parestezje, zapalenie nerwu, drgawki, zapalenie mózgu i rdzenia, zespół Guillaina-Barrégo, reakcje lękowe związane ze szczepieniem, w tym stan przedomdleniowy i omdlenia
Zaburzenia naczyniowe	Zapalenie naczyń, które może wiązać się z przejściowym zajęciem nerek
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Uogólnione reakcje skórne, takie jak pokrzywka, nieswoista wysypka i miejscowe reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Rozległy obrzęk kończyny, w którą podano szczepionkę

1 Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Ponadto, po wprowadzeniu szczepionki do obrotu zgłoszono następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem szczepionki aH1N1 (monowalentnej szczepionki przeciw grypie dopuszczonej do stosowania od 6. miesiąca życia podczas pandemii grypy w 2009 r. i zawierającej ten sam adiuwant MF59 co Celldemic) (tabela 4).

Tabela 4. Dane pochodzące ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczące stosowania podobnej szczepionki przeciw grypie pandemicznej (aH1N1)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądaneN=
Zaburzenia układu nerwowego=	Senność
Zaburzenia serca=	Kołatanie serca, tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w jamie brzusznej
Zaburzenia mięśniowo - szkieletowe i tkanki łącznej	Osłabienie mięśniowe, ból kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia

1 Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma danych dotyczących przedawkowania szczepionki Celldemic. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie czynności życiowych i ewentualne leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Szczepionki, szczepionka przeciw grypie, kod ATC: J07BB02.

Mechanizm działania

Szczepionka Celldemic zapewnia czynne uodpornienie przeciw szczepowi wirusa grypy zawartemu w szczepionce. Szczepionka Celldemic indukuje przeciwciała humoralne przeciwko hemaglutyninom wirusa grypy A podtypu H5. Przeciwciała te neutralizują wirusy grypy. Specyficzne poziomy mian przeciwciał hamujących hemaglutynację (HI) po szczepieniu inaktywowaną szczepionką przeciw grypie nie zostały skorelowane z ochroną przed wirusem grypy, ale miana przeciwciał HI wykorzystano jako miarę skuteczności szczepionki. Przeciwciała przeciwko jednemu typowi lub podtypowi wirusa grypy zapewniają ograniczoną ochronę lub nie zapewniają żadnej ochrony przed innymi typami czy podtypami. Co więcej, przeciwciała przeciwko jednemu wariantowi antygenowemu wirusa grypy mogą nie chronić przed nowym wariantem antygenowym tego samego typu lub podtypu. Szczepionka Celldemic zawiera adiuwant MF59C.1 (MF59), którego zadaniem jest zwiększenie i poszerzenie odpowiedzi immunologicznej specyficznej dla danego antygenu oraz wydłużenie czasu trwania odpowiedzi immunologicznej.

Osoby dorosłe

Badanie V89_18 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem III fazy z grupą kontrolną, prowadzonym metodą ślepej próby wobec obserwatora, przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych z udziałem osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, którzy otrzymali aH5N1c lub roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) jako placebo, w odstępie 21 dni. Ogółem 2988 uczestników (w wieku od 18 do <65 lat N=1488; w wieku ≥65 lat N=1500) w populacji zgodnej z protokołem otrzymało obie dawki aH5N1c (N=2249) lub placebo (N=739). Miana przeciwciał hamujących hemaglutynację (HI) przeciwko szczepowi A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) oceniano w surowicach pobranych 21 dni po drugiej dawce.

Miana HI oceniano według wcześniej określonych kryteriów dotyczących odsetka uczestników, u których wystąpiła serokonwersja (zdefiniowana jako miano HI przed szczepieniem <1:10 i miano HI po szczepieniu ≥1:40 lub miano HI przed szczepieniem ≥1:10 i ≥4-krotny wzrost miana HI) oraz odsetka uczestników z mianem HI ≥1:40. Ocenę odsetka osób, u których wystąpiła serokonwersja lub miano HI ≥1:40 po szczepieniu przeprowadzono w podziale na grupy wiekowe (od 18 do <65 lat i ≥65 lat). Kryteria powodzenia wymagały, aby dolna granica dwustronnego CI 95% u odsetka osób z serokonwersją wynosiła ≥40% u uczestników w wieku od 18 do poniżej 65 lat i ≥30% u uczestników w wieku ≥65 lat. U odsetka uczestników z mianem HI >1:40 dolna granica dwustronnego CI 95% musiała wynosić ≥70% u uczestników w wieku ≥18 do poniżej 65 lat i ≥60% u uczestników w wieku ≥65 lat.

U uczestników w wieku od 18 do poniżej 65 lat i w wieku ≥65 lat określone wcześniej kryteria dotyczące odsetka osób z serokonwersją i mianem HI ≥1:40 zostały spełnione 21 dni po drugim szczepieniu (tabela 5). W badaniu V89_04 z udziałem dorosłych w wieku od 18 do poniżej 65 lat i badaniu V89_13 z udziałem dorosłych w wieku 65 lat i starszych obserwowano porównywalne wyniki immunogenności.

Tabela 5. Wskaźniki serokonwersji, odsetek uczestników z mianem HI ≥1:40 i współczynniki średniej geometrycznej mian (geometric mean titre ratio, GMR) po podaniu aH5N1c lub placebo (21 dni po dwóch dawkach) (PPSa – badanie V89_18)

	Osoby dorosłe w wieku od 18 do poniżej 65 lat		Osoby dorosłe w wieku 65 lat i starsze
	aH5N1c (N=1076)	Placebo (N=349)	aH5N1c (N=1080)	Placebo (N=351)
Serokonwersjab (CI 95%)	79,9% (77,4; 82,3)	0,3% (0,0; 1,6)	54,0%= (51,0; 57,0)	1,7% (0,6; 3,7)
Miano HI ≥1:40 (CI 95%)=	95,0% (93,4; 96,2)	8,5% (5,9; 12,1)	85,7%= (83,3; 87,9)	20,8% (16,6; 25,8)
GMR dzień 43/dzień 1c (CI 95%)	12,7 (11,9; 13,5)	0,8 (0,7; 0,9)	4,9 (4,6; 5,2)	0,8 (0,8; 0,9)

a PPS: Populacja zgodna z protokołem (ang.Per Protocol Set) — uczestnicy, którzy prawidłowo otrzymali 2 dawki aH5N1c zgodnie z protokołem badania. b Serokonwersję definiuje się jako miano HI przed szczepieniem <1:10 i miano HI po szczepieniu ≥1:40 lub miano HI przed szczepieniem ≥1:10 i ≥4-krotny wzrost miana HI. c Średnie geometryczne mian HI w dniu 43. w porównaniu z dniem 1. Tekst pogrubiony oznacza, że spełnione zostało wcześniej określone kryterium, tj. dolna granica dwustronnego przedziału ufności 95% dla serokonwersji ≥40%, a u odsetka uczestników z mianem przeciwciał HI wynoszącym ≥1:40 dolna granica dwustronnego przedziału ufności 95% wynosząca ≥70% u uczestników w wieku od 18 do poniżej 65 lat i ≥60% u uczestników w wieku 65 lat i starszych.

Do pomiaru odpowiedzi immunologicznej przeciwko szczepowi homologicznemu w podgrupie 76 dorosłych w wieku od 18 do <65 lat w badaniu V89_18 zastosowano test mikroneutralizacji (ang. MicroNeutralisation, MN). Stosując test MN, u 90% uczestników uzyskano co najmniej 4-krotny wzrost mian w stosunku do wartości wyjściowych w 43. dniu i 24-krotny wzrost GMT w 43. dniu w porównaniu z dniem 1.

Obniżenie miana przeciwciał zaobserwowano po 6 miesiącach od serii szczepienia podstawowego przy wartości GMR wynoszącej 1,53 [95% CI: 1,44; 1,61] u dorosłych w wieku od 18 do <65 lat i 0,97 [95% CI: 0,91; 1,02] u dorosłych w wieku ≥65 lat. Nieco wyższe, ale ogólnie porównywalne wartości GMR obserwowano po 12 miesiącach w badaniach fazy II: V89_04 (GMR 1,95 [95% CI: 1,73; 2,19] u dorosłych w wieku od 18 do <65 lat) i V89_13 (GMR 1,97 [97,5% CI: 1,76; 2,2] u dorosłych w wieku ≥65 lat). Dane dotyczące okresu dłuższego niż 12 miesięcy nie są dostępne.

Dane dotyczące reaktywności krzyżowej u osób dorosłych

Krzyżowa odpowiedź immunologiczna wywołana przez szczep A/turkey/Turkey/1/2005 (klad 2.2.1) W badaniach II fazy, V89_04 i V89_13, oceniano odpowiedź immunologiczną przeciwko pięciu heterologicznym szczepom H5N1: A/Anhui/1/2005 (klad 2.3.4); A/Egypt/N03072/2010 (klad 2.2.1); A/Hubei/1/2010 (klad 2.3.2); A/Indonesia/5/2005 (klad 2.1.3) i A/Vietnam/1203/2004 (klad 1) trzy tygodnie po drugim szczepieniu. Średnie geometryczne mian (GMT) HI w dniu 43. w porównaniu z dniem 1. wzrosły od 2 do 7,3-krotnie u uczestników w wieku od 18 do <65 lat (badanie V89_04) i od 1,5 do 4,8-krotnie u uczestników w wieku ≥65 lat (badanie V89_13). Odsetek uczestników z serokonwersją lub mianem HI ≥1:40 w 43. dniu wahał się od 28% do 64% u uczestników w wieku od 18 do <65 lat i od 17% do 57% u uczestników w wieku ≥65 lat. Tabela 6 przedstawia dane dotyczące odpowiedzi immunologicznych przeciwko heterologicznym szczepom H5N1.

Tabela 6. Wskaźniki serokonwersji, odsetek uczestników z mianem HI ≥1:40 i współczynniki średniej geometrycznej mian (geometric mean titre ratio, GMR) po podaniu aH5N1c (21 dni po dwóch dawkach) przeciwko heterologicznym szczepom H5N1 u osób w wieku od 18 do <65 lat i ≥65 lat (FASa – badania V89_04 i V89_13)

	Osoby dorosłe w wieku 18 do poniżej 65 lat (V89_04) N=69
	A/Anhui/ 1/2005	A/Egypt/ N03072/2010	A/Hubei/ 1/2010	A/Indonesia/ 5/2005	A/Vietnam/ 1203/2004
Serokonwersjab (CI 97,5%)	28%= (16; 41)=	55%= (41; 69)=	55%= (41; 69)=	35%= (22; 49)=	52%= (38; 66)=
Miano HI ≥1:40 (CI 97,5%)	28%= (16; 41)=	58%= (44; 71)=	64%= (50; 76)=	35%= (22; 49)=	54%= (40; 67)=
GMR dzień 43/dzień 1c (CI 95%)	2,1 (1,3; 3,4)	6,5 (3,6; 12)	7,3 (4,0; 13)	3,1 (1,8; 5,4)	7,0 (3,8; 13)
	Osoby dorosłe w wieku ≥65 lat (V89_13) N=35
Serokonwersjab (CI 95%)=	17% (6; 36)	43% (24; 63)	46% (27; 66)	26% (11; 46)	43% (24; 63)
Miano HI ≥1:40 (CI 95%)=	17% (6; 36)	49% (29; 68)	57% (37; 76)	26% (11; 46)	51% (32; 71)
GMR dzień 43/dzień 1c (CI 95%)	1,5 (0,9; 2,6)	3,6 (1,6; 8,2)	4,8 (2,3; 10)	2,1 (1,1; 3,8)	4,3 (2,0; 9,2)

a FAS: cała badana populacja (Full Analysis Set) — uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej jedną badaną szczepionkę i od których uzyskano dane dotyczące immunogenności w dniu 1. i 43. b Serokonwersję definiuje się jako miano HI przed szczepieniem <1:10 i miano HI po szczepieniu ≥1:40 lub miano HI przed szczepieniem ≥1:10 i ≥4-krotny wzrost miana HI. c Średnie geometryczne mian HI w dniu 43. w porównaniu z dniem 1.

Stosując test mikroneutralizacji (MN) wobec 5 heterologicznych szczepów, co najmniej 4-krotny wzrost mian w stosunku do wartości wyjściowych w dniu 43. uzyskano u 32% do 88% uczestników w wieku od 18 do <65 lat i u 26% do 74% uczestników w wieku ≥65 lat. Wartości GMT według testu MN w dniu 43. w porównaniu z dniem 1. wzrosły od 4,8 do 34-krotnie u osób w wieku od 18 do <65 lat (badanie V89_04) i od 3,7 do 12-krotnie u osób w wieku ≥65 lat (badanie V89_13).

Odpowiedź immunologiczna po heterologicznym szczepieniu przypominającym aH5N6c Immunogenność heterologicznej dawki przypominającej aH5N6c u dorosłych w wieku 18 lat i starszych została oceniona w badaniu V89_18E1. Było to randomizowane, wieloośrodkowe badanie metodą próby ślepej wobec obserwatora, w którym uczestnicy, którzy otrzymali 2 dawki szczepionki Celldemic około 6 lat wcześniej w badaniu V89_18 (osoby wcześniej zaszczepione), zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymania dwóch dawek szczepionki aH5N6c zawierającej 7,5 mcg HA A/Guangdong/18SF020/2018 (H5N6, klad 2.3.4.4h) z adiuwantem MF59, w odstępie 3 tygodni lub jednej dawki szczepionki aH5N6c w dniu 1. i placebo w roztworze soli fizjologicznej w dniu 22. Uczestników, którzy nie otrzymali szczepionki Celldemic, uznano za osoby wcześniej niezaszczepione. Miana przeciwciał hamujących hemaglutynację (HI) przeciwko szczepowi A/turkey/Turkey/1/2005 (klad 2.2.1) oceniano w surowicach pobranych 21 dni po drugiej dawce. Miana HI w 43. dniu w porównaniu do 1. dnia wzrosły od 30,8 do 31,7 razy u osób wcześniej zaszczepionych, które otrzymały odpowiednio dwie dawki aH5N6c (grupa 1) lub jedną dawkę aH5N6c i jedną dawkę placebo z solą fizjologiczną (grupa 2), oraz 2,1 razy u osób wcześniej niezaszczepionych. Odsetek uczestników z serokonwersją lub mianem HI ≥1:40 w 43. dniu wahał się od 89,6% do 93,1% u osób wcześniej zaszczepionych (grupa 1 i 2) oraz od 13,4% do 20,0% u osób wcześniej niezaszczepionych. Tabela 7 przedstawia dane dotyczące odpowiedzi immunologicznej przeciwko heterologicznemu szczepowi H5N1 w poszczególnych grupach.

Tabela 7. Wskaźniki serokonwersji, odsetek osób z mianem HI ≥1:40 i ze średnią geometryczną wzrostu (ang. geometric mean fold increase, GMFI) przeciwko heterologicznemu szczepowi H5N1 po szczepieniu przypominającym aH5N6c (21 dni po drugim szczepieniu) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych (PPSa – badanie V89_18E1)

	Grupa 1 (osoby wcześniej zaszczepione przeciwko H5N1: aH5N6c – aH5N6c) (N=74)=	Grupa 2= (osoby wcześniej zaszczepione przeciwko H5N1: aH5N6c – placebo) (N=69)=	Grupa 3 (osoby wcześniej niezaszczepione aH5N6c – aH5N6c) (N=95)
Serokonwersjab (95% CI)=	89,6% (79,7; 95,7)	90,2% (79,8; 96,3)	13,4% (6,9; 22,7)
Miano HI ≥1:40= (95% CI)=	93,1% (84,5; 97,7)	90,9% (81,3; 96,6)	20,0% (12,1; 30,1)
GMFI w dniu 43./w dniu 1.c (95% CI)=	30,8 (23,1; 41,0)	31,7 (23,4; 43,0)	2,1 (1,6; 2,8)

a PPS: Populacja zgodna z protokołem (ang. Per Protocol Set) — uczestnicy, którzy prawidłowo otrzymali 2 dawki aH5N6c zgodnie z protokołem badania. b Serokonwersję definiuje się jako miano HI przed szczepieniem <1:10 i miano HI po szczepieniu ≥1:40 lub miano HI przed szczepieniem ≥1:10 i ≥4-krotny wzrost miana HI. c Średnia geometryczna wzrostu (GMFI): Stosunek średniej geometrycznej miana HI w dniu 43. w porównaniu do dnia 1.

Stosując test mikroneutralizacji (ang. MicroNeutralisation, MN), u 98,6% uczestników w grupie 1, u 95,7% uczestników w grupie 2 i u 11,8% uczestników w grupie 3 uzyskano serokonwersję przeciwko heterologicznemu szczepowi H5N1 w dniu 43. Średnia geometryczna wzrostu (GMFI) wynosiła 51,7 w grupie 1, 50,5 w grupie 2 i 1,7 w grupie 3.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat

Dane dotyczące immunogenności aH5N1c u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do <18 lat oceniano w badaniu V89_11. Było to randomizowane, wieloośrodkowe badanie z grupą kontrolną, prowadzone metodą próby ślepej wobec obserwatora z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, którym podano dwie dawki szczepionki — 7,5 µg HA H5N1 z MF59 na dawkę 0,5 ml lub 3,75 µg HA H5N1 z MF59 na dawkę 0,25 ml w odstępie 21 dni.

Ogółem 577 uczestników w całej badanej populacji otrzymało dawkę 7,5 µg (N=329) lub 3,75 mcg (N=329). Uczestników podzielono na trzy kohorty wiekowe: od 6 do <36 miesięcy (N=177), od 3 do <9 lat (N=193) i od 9 do <18 lat (N=207); 53% badanych stanowili uczestnicy płci męskiej. 73% uczestników stanowili Azjaci, 22% osoby rasy białej, 3% osoby rasy czarnej lub Afroamerykanie. Miana przeciwciał HI przeciwko szczepowi A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) oceniano w surowicach pobranych 21 dni po drugiej dawce w trzech kohortach wiekowych (6 do <36 miesięcy, 3 do <9 lat i 9 do <18 lat).

Odsetek uczestników, u których wystąpiła serokonwersja i miano HI ≥1:40 po szczepieniu, oceniano według wcześniej określonych kryteriów. Kryteria powodzenia u odsetka uczestników z serokonwersją wymagały, aby dolna granica dwustronnego CI 97,5% u odsetka osób z serokonwersją wynosiła ≥40%, a u odsetka uczestników z mianem HI >1:40 dolna granica dwustronnego CI 97,5% powinna wynosić ≥70% u wszystkich trzech kohort wiekowych.

We wszystkich trzech kohortach wiekowych (6 do <36 miesięcy, 3 do <9 lat i 9 do <18 lat) 21 dni po drugim szczepieniu w dawce 7,5 µg lub 3,75 µg spełnione zostały wcześniej określone kryteria dotyczące odsetka pacjentów z serokonwersją i mianem HI ≥1:40. W tabeli 8 przedstawiono dane dotyczące zalecanej dawki.

Tabela 8. Wskaźniki serokonwersji, odsetek uczestników z mianem HI ≥1:40 i współczynniki średniej geometrycznej mian (geometric mean titre ratio, GMR) po podaniu szczepionki aH5N1c w badaniu V89_11 (FASa)

Skład=produktu: 7,5 µg=HA / 100% MF59=
=	Populacja ogółem=	Podgrupy wiekowe
	6 miesięcy do Y18lat=	6 do <36 miesięcy=	3 do <9 lat	9 do <18 lat
Serokonwersjab (CI 97,5%)c	96% (93-98) N=279=	99%= (94; 100) N=84=	98%= (92; 100) N=93=	92%= (85; 97) N=102=
Miano HI ≥1:40 (CI 97,5%)c	96% (92-98) N=287=	98%= (92; 100) N=91=	98%= (93; 100) N=94=	92%= (85; 97) N=102=
GMR dzień 43/dzień 1d (97,5% CI)c=	262 (190-361) N=279=	302= (192-476) N=84=	249= (153-404) N=93=	186= (105-328) N=102=
Skład produktu: 3,75 µg HA / 50% MF59=
Serokonwersjab (CI 97,5%)c	86% (81-90) N=288=	94%= (87-98) N=85=	86%= (77-92) N=98=	79%= (70-86) N=105=
Miano HI ≥1:40 (CI 97,5%)c	86% (81-90) N=288=	94%= (87-98) N=85=	86%= (77-92) N=98=	79%= (70-86) N=105=
GMR dzień 43/dzień 1d (CI 97,5%)c	84 (61-116) N=288=	116= (74-181) N=85=	73= (44-121) N=98=	58= (34-101) N=105=

a FAS: cała badana populacja (Full Analysis Set) — uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 7,5 lub 3,75 µg aH5N1c i od których uzyskano dane dotyczące immunogenności w dniu 1. i 43. b Serokonwersję definiuje się jako miano HI przed szczepieniem <1:10 i miano HI po szczepieniu ≥1:40 lub miano HI przed szczepieniem ≥1:10 i ≥4-krotny wzrost miana HI. c CI 95% zastosowany w podgrupach wiekowych. d Średnie geometryczne mian HI w dniu 43. w porównaniu z dniem 1. Tekst pogrubiony oznacza, że spełnione zostało wcześniej określone kryterium, tj. dolna granica dwustronnego przedziału ufności 95% wynosząca dla serokonwersji ≥40%, a u odsetka uczestników z mianem przeciwciał HI wynoszącym ≥1:40 dolna granica dwustronnego przedziału ufności 97,5% wynosząca ≥70%.

Do oceny odpowiedzi immunologicznej przeciwko szczepowi homologicznemu (A/turkey/Turkey/1/2005) u uczestników w wieku od 6 miesięcy do <18 lat (N=69), którzy otrzymali w badaniu V89_11 dawkę 7,5 µg, zastosowano test mikroneutralizacji (MN). Stosując test MN, uzyskano co najmniej 4-krotny wzrost mian w stosunku do wartości wyjściowych w dniu 43. u 100% uczestników i 257-krotny wzrost GMT w dniu 43. w porównaniu z dniem 1.

Obniżenie miana przeciwciał zaobserwowano po 12 miesiącach od serii szczepień podstawowych (wartości GMR przy dawce 7,5 µg: 12 [97,5% CI: 8,76; 17]; przy dawce 3,75 µg: 5,62 [97,5% CI: 4,05; 7,81]), ale wartości GMR były nadal wyższe w porównaniu z populacją dorosłych. Dane dotyczące okresu dłuższego niż 12 miesięcy nie są dostępne.

Dane dotyczące reaktywności krzyżowej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat

Krzyżowa odpowiedź immunologiczna wywołana przez szczep A/turkey/Turkey/1/2005 (klad 2.2.1)

U uczestników w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat (badanie V89_11) oceniano odpowiedź immunologiczną przeciwko pięciu heterologicznym szczepom H5N1: A/Anhui/1/2005 (klad 2.3.4); A/Egypt/N03072/2010 (klad 2.2.1); A/Hubei/1/2010 (klad 2.3.2); A/Indonesia/5/2005 (klad 2.1.3) i A/Vietnam/1203/2004 (klad 1) trzy tygodnie po drugim szczepieniu. Wartości GMT HI w dniu 43. wzrosły od 8 do 40-krotnie w porównaniu z dniem 1. Odsetek uczestników z serokonwersją lub mianem HI ≥1:40 w 43. dniu wahał się od 32% do 72% u uczestników wieku od 6 miesięcy do <18 lat w wieku. Tabela 9 przedstawia dane dotyczące odpowiedzi immunologicznych przeciwko heterologicznym szczepom H5N1.

Tabela 9. Wskaźniki serokonwersji, odsetek uczestników z mianem HI ≥1:40 i współczynniki średniej geometrycznej mian (geometric mean titre ratio, GMR) po podaniu aH5N1c (21 dni po dwóch dawkach) przeciwko heterologicznym szczepom H5N1 u uczestników w wieku 6 miesięcy do <18 lat (FASa – badanie V89_11)

	Dzieci i młodzież w wieku 6 miesięcy do <18 lat (V89_11) N=69
	A/Anhui/ 1/2005	A/Egypt/ N03072/2010	A/Hubei/ 1/2010	A/Indonesia/ 5/2005	A/Vietnam/ 1203/2004
Serokonwersjab (CI 97,5%)	32%= (20; 46)=	72%= (59; 84)=	54%= (40; 67)=	36%= (24; 50)=	54%= (40; 68)=
Miano HI ≥1:40 (CI 97,5%)	32%= (20; 46)=	72%= (59; 84)=	54%= (40; 67)=	36%= (24; 50)=	54%= (40; 68)=
GMR dzień 43/dzień 1c (97,5% CI)=	8,4 (4,0; 17)	40 (15; 109)	34 (11; 105)	11 (4,9; 25)	23 (8,5; 60)

a FAS: cała badana populacja (Full Analysis Set) — uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej jedną badaną szczepionkę i od których uzyskano dane dotyczące immunogenności w dniu 1. i 43. b Serokonwersję definiuje się jako miano HI przed szczepieniem <1:10 i miano HI po szczepieniu ≥1:40 lub miano HI przed szczepieniem ≥1:10 i ≥4-krotny wzrost miana HI. c Średnie geometryczne mian HI w dniu 43. w porównaniu z dniem 1.

Wyniki testu MN wobec 5 heterologicznych szczepów wykazały, że u znacznego odsetka dzieci i młodzieży uzyskano co najmniej 4-krotny wzrost miana MN w dniu 43., w zakresie od 83% do 100%. Wartości GMT według testu MN w dniu 43. w porównaniu z dniem 1. wzrosły od 13 do 160-krotnie u uczestników w wieku od 6 miesięcy do <18 lat (badanie V89_11).

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Potasu chlorek Magnezu chlorek sześciowodny Disodu fosforan dwuwodny Potasu diwodorofosforan Woda do wstrzykiwań.

Informacje o adiuwancie, patrz punkt 2.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

1 rok

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Wyrzucić, jeśli szczepionka była zamrożona. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,5 ml w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa), z systemem Luer Lock. Igły nie są dołączone. Opakowanie zawierające 10 ampułko-strzykawek. Każda ampułko-strzykawka zawiera 1 dawkę 0,5 ml.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Delikatnie wstrząsnąć przed użyciem. Po wstrząśnięciu prawidłowy wygląd szczepionki Celldemic to mlecznobiała zawiesina.

Przed podaniem należy wzrokowo sprawdzić zawartość każdej ampułko-strzykawki pod kątem obecności cząstek stałych i (lub) zmiany w wyglądzie. W przypadku zaobserwowania cząstek lub innych zmian nie podawać szczepionki.

Aby użyć ampułko-strzykawki z systemem Luer Lock, należy zdjąć nasadkę z końcówki, odkręcając ją w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Po zdjęciu nasadki z końcówki nałożyć igłę na strzykawkę, wkręcając ją w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara, aż do zablokowania. Należy używać igły sterylnej o odpowiednim rozmiarze do wstrzyknięć domięśniowych. Po zablokowaniu igły należy zdjąć osłonkę igły i podać szczepionkę.

Wszelkie niewykorzystane resztki szczepionki lub jej odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Seqirus Netherlands B.V. Paasheuvelweg 28 1105BJ Amsterdam Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1806/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 kwiecień 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu