Podmiot odpowiedzialny: Sanofi winthrop industrie

Cenrifki

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 60 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 60 mg
Opakowanie
Brak danych o dostępności w aptekach 7 tabl.	Pełna odpłatność
Brak danych o dostępności w aptekach 28 tabl.	Pełna odpłatność
Brak danych o dostępności w aptekach 98 tabl.	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 60 mg doustnie, raz na dobę, podczas posiłku. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia konieczne jest monitorowanie czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Modyfikacja dawki w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz W Tabeli 1 przedstawiono podsumowanie zaleceń dotyczących dostosowania dawki i monitorowania u pacjentów, u których podczas leczenia dojdzie do zwiększenia aktywności transaminaz (patrz punkt 4.4).

Tabela 1: Modyfikacje leczenia i monitorowanie pacjenta w przypadku zwiększonej aktywności transaminaz

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych	Modyfikacje leczenia
• AlAT† lub AspAT† >3 x i ≤5 x GGN† z objawami klinicznymi‡ LUB ze stężeniem bilirubiny całkowitej >2 x GGN • AlAT lub AspAT >5 x GGN	• Wstrzymać leczenie. • Powtarzać badania laboratoryjne co 2-3 dni, aż aktywność AlAT lub AspAT zacznie się zmniejszać, a następnie wykonywać je co tydzień, aż aktywności AlAT lub AspAT będą poniżej 1,5 x GGN. • Przeprowadzić diagnostykę, aby zidentyfikować prawdopodobne przyczyny.
	W przypadku zidentyfikowania innej przyczyny inna niż polekowe uszkodzenie wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI), można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia, gdy aktywność AlAT lub AspAT zmniejszy się do poniżej 1,5 x GGN. Jeśli po wznowieniu leczenia aktywność AlAT lub AspAT przekroczy 3 x GGN, należy na stałe zakończyć leczenie.
	Jeśli nie zostanie zidentyfikowana alternatywna przyczyna DILI: • Należy na stałe zakończyć leczenie, jeśli zdarzeniem początkowym było którekolwiek z następujących: o AlAT lub AspAT powyżej 8 x GGN o AlAT lub AspAT powyżej 5 x GGN przez ponad 2 tygodnie o AlAT lub AspAT powyżej 3 x GGN i bilirubina całkowita powyżej 2 x GGN • Jeśli powyższe kryteria nie są spełnione, należy kontynuować leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

†AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy ‡Uczucie zmęczenia, nudności, wymioty, ból lub tkliwość brzucha, gorączka, wysypka, jadłowstręt, żółtaczka i (lub) eozynofilia

Pominięcie dawki W razie pominięcia przyjęcia dawki w zaplanowanym czasie należy ją przyjąć możliwie jak najszybciej w tym samym dniu. Nie należy podwajać dawki w następnym dniu, aby uzupełnić pominiętą dawkę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie statystyk opisowych dotyczących obserwowanych stężeń farmakokinetycznych nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A wg klasyfikacji Childa-Pugha), jednak należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie u tych pacjentów. Tolebrutynib jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi (klasy B wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów z początkową aktywnością AlAT lub AspAT w surowicy powyżej 1,5 x GGN, aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 2 x GGN (chyba że wynika ze stabilnej przewlekłej choroby wątroby) lub stężeniem bilirubiny całkowitej powyżej 1,5 x GGN (chyba że przyczyną jest zespół Gilberta lub nie ma to związku z wątrobą) (patrz punkty 4.3, 4.4. i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone, dlatego takich pacjentów (klirens kreatyniny <30 ml/min) można leczyć tolebrutynibem tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko; należy ściśle monitorować tych pacjentów pod kątem objawów toksyczności. Brak danych dotyczących pacjentów poddawanych dializom (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cenrifki u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy Cenrifki należy przyjmować podczas posiłku, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą (patrz punkt 5.2).

Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI)

U pacjentów leczonych w badaniach klinicznych inhibitorami kinazy tyrozynowej Brutona, w tym tolebrutynibem, zgłaszano istotne klinicznie DILI, w tym ostrą niewydolność wątroby prowadzącą do wykonania przeszczepu i (lub) do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby oraz przyjmujących inne leki, preparaty ziołowe lub suplementy diety o działaniu hepatotoksycznym ryzyko rozwoju DILI podczas stosowania tolebrutynibu może być zwiększone. Jednoczesne stosowanie tolebrutynibu z innymi hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, zwłaszcza w pierwszych 12 tygodniach jego podawania, wymaga zachowania ostrożności, a jeśli to możliwe - rozważenia alternatywnych opcji wobec podawania tych leków. Podczas leczenia tolebrutynibem należy unikać stosowania preparatów ziołowych lub suplementów diety o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. Tolebrutynib jest przeciwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Środki bezpieczeństwa, które należy podjąć, aby zmniejszyć ryzyko poważnego uszkodzenia wątroby Nie rozpoczynać podawania tolebrutynibu pacjentom z istniejącą wcześniej ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, ani u pacjentów z początkową aktywnością AlAT lub AspAT w surowicy powyżej 1,5 x GGN, aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 2 x GGN (chyba że wynika ze stabilnej przewlekłej choroby wątroby) lub stężeniem bilirubiny całkowitej powyżej 1,5 x GGN (chyba że przyczyną jest zespół Gilberta lub nie ma to związku z wątrobą).

Aby zmniejszyć ryzyko istotnego lub nieodwracalnego DILI, należy wykonać oznaczenia AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej i bilirubiny we krwi przed rozpoczęciem leczenia, a następnie powtarzać je raz na tydzień przez pierwsze 12 tygodni oraz raz na miesiąc od 4. do 12. miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W miesiącach od 12. do 24. należy wykonywać badania kontrolne co 6 miesięcy. Następnie można wykonywać okresowe badania kontrolne w razie potrzeby. Należy wznowić cotygodniowe wykonywanie badań kontrolnych po przerwaniu leczenia z powodu zwiększonej aktywności transaminaz lub po przerwie w leczeniu trwającej rok lub dłużej. Należy monitorować aktywność transaminaz i stężenie bilirubiny w surowicy podczas leczenia, szczególnie u pacjentów, u których pojawią się objawy sugerujące zaburzenia wątroby, takie jak uczucie zmęczenia, nudności, wymioty, ból lub tkliwość w prawym górnym kwadrancie brzucha, gorączka, wysypka, anoreksja lub żółtaczka i (lub) eozynofilia. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie podczas podawania produktu Cenrifki wraz z innymi potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi. Jeśli podejrzewa się wywołanie DILI przez tolebrutynib, należy przerwać leczenie. Jeśli mało prawdopodobne jest uszkodzenie wątroby przez tolebrutynib, ponieważ zidentyfikowano inną możliwą przyczynę, można rozważyć wznowienie leczenia, gdy aktywność AlAT lub AspAT zmniejszy się do poniżej 1,5 x GGN. Należy wstrzymać leczenie lub przerwać je na stałe, jeśli nie zostaną zidentyfikowane alternatywne przyczyny DILI (patrz punkt 4.2).

Fachowy personel medyczny musi się zapoznać z opracowanymi materiałami dotyczącymi zarządzania ryzykiem DILI, co obejmuje monitorowanie czynności wątroby. Lekarze przepisujący lek muszą przekazać każdemu pacjentowi/opiekunowi przewodnik dla pacjenta oraz edukować go na temat znaczenia przestrzegania zaleceń dotyczących zaplanowanych kontrolnych badań laboratoryjnych i monitorowania pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych DILI oraz postępowania w razie ich wystąpienia. Lekarze muszą również informować pacjentów, że w pakiecie znajduje się karta pacjenta, którą w trakcie leczenia pacjent powinien stale mieć przy sobie, aby móc ją pokazać każdemu innemu pracownikowi medycznemu zaangażowanemu w opiekę nad nim.

Zakażenia

Tolebrutynib może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami, w tym oportunistycznymi, do czasu ustąpienia zakażenia. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, a w razie potrzeby szybko podjąć diagnostykę i zastosować właściwe leczenie. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy rozważyć wstrzymanie leczenia tolebrutynibem, a przed wznowieniem leczenia przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Tolebrutynib jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, chorobą szpiku kostnego lub ciężkimi, nieopanowanymi, aktywnymi zakażeniami (patrz punkt 4.3).

Stosowanie jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi Nie badano bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania leków immunosupresyjnych z tolebrutynibem. Jednak, gdy tolebrutynib był stosowany równocześnie z lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami, obserwowano większą częstość występowania zakażeń. Należy zachować ostrożność podczas stosowania innych leków immunosupresyjnych jednocześnie z tolebrutynibem. Istnieją niejednoznaczne dane co do tego, czy jednoczesne stosowanie steroidów w leczeniu objawowym rzutów choroby wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń (patrz punkt 4.5).

Szczepienia

Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo immunizacji z użyciem szczepionek zawierających żywe atenuowane lub żywe drobnoustroje po leczeniu tolebrutynibem. Stosowanie szczepionek zawierających żywe atenuowane lub żywe drobnoustroje może się jednak wiązać z ryzykiem zakażeń, w związku z czym należy go unikać. Jeśli potrzebne jest szczepienie z użyciem szczepionek zawierających żywe atenuowane lub żywe drobnoustroje, należy je wykonać co najmniej 2 miesiące przed rozpoczęciem leczenia tolebrutynibem. Ze względu na mechanizm działania – wpływ na funkcjonowanie limfocytów B – tolebrutynib może zaburzać odpowiedź immunologiczną na szczepionki niezawierające żywych drobnoustrojów. W miarę możliwości należy ukończyć wszystkie odpowiednie do wieku szczepienia z użyciem szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów, zgodnie z aktualnym programem szczepień, przed rozpoczęciem leczenia tolebrutynibem (patrz punkt 4.5).

Krwotoki

U pacjentów leczonych tolebrutynibem zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Najczęściej zgłaszane krwawienia dotyczyły skóry i błon śluzowych i obejmowały wybroczyny, stłuczenia, zwiększoną skłonność do powstawania siniaków oraz obfite krwawienia miesiączkowe. Większość przypadków miała charakter łagodny. Żaden z incydentów krwawień nie wiązał się z małopłytkowością. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w tym wybroczyn, powstawania siniaków i nietypowych krwawień. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi ze stwierdzoną dysfunkcją płytek krwi, z liczbą płytek krwi poniżej 150 000/µl lub w przypadku stosowania tolebrutynibu jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi, przeciwpłytkowymi lub innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego podawania takich leków, należy zwiększyć częstość monitorowania pacjenta pod kątem objawów krwotocznych. Planując zabiegi chirurgiczne, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wstrzymaniem leczenia tolebrutynibem na 3 do 7 dni zarówno przed, jak i po zabiegu, biorąc pod uwagę charakter operacji oraz ryzyko krwawienia. W zależności od nasilenia krwawienia należy przerwać lub zakończyć leczenie tolebrutynibem i zapewnić odpowiednie leczenie objawowe.

Nowotwory złośliwe

Dane z badań klinicznych nie wydają się wskazywać na zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych w związku z leczeniem tolebrutynibem. Jednak u pacjentów onkologicznych leczonych inhibitorami BTK zgłaszano występowanie drugich nowotworów pierwotnych, których najczęstszym typem były nieczerniakowe nowotwory skóry.

Migotanie/trzepotanie przedsionków

U pacjentów leczonych tolebrutynibem zgłaszano przypadki migotania/trzepotania przedsionków. Może istnieć zwiększone ryzyko u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie, szczególnie z migotaniem/trzepotaniem przedsionków oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka migotania przedsionków (takimi jak niewydolność serca lub nadciśnienie). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów migotania/trzepotania przedsionków, takich jak kołatanie serca, zawroty głowy, duszność lub dyskomfort w klatce piersiowej, i w razie potrzeby podjąć odpowiednie postępowanie.

Myśli i zachowania samobójcze

Nie wykazano związku przyczynowego między leczeniem tolebrutynibem a zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych, jednak zgłaszano takie przypadki u pacjentów otrzymujących tolebrutynib. Pacjentom i opiekunom należy zalecić zwracanie uwagi na nietypowe zmiany nastroju lub zachowania, pojawienie się myśli lub zachowań samobójczych bądź myśli o autoagresji oraz niezwłoczne zgłaszanie takich objawów fachowemu personelowi medycznemu.

Interakcje z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP2C8

Stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność CYP2C8 powinno prowadzić do zwiększenia stężenia tolebrutynibu oraz zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu M2. W ramach środków ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP2C8 z tolebrutynibem (patrz punkt 4.5).

Interakcje z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A/2C8

Należy unikać równoczesnego stosowania tolebrutynibu z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A/2C8. W razie konieczności krótkotrwałego (trwającego <2 tygodnie) zastosowania umiarkowanego lub silnego induktora CYP3A/2C8 leczenie tolebrutynibem można kontynuować. Działanie tolebrutynibu może być w tym czasie osłabione (patrz punkt 4.5).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Laktoza Produktu leczniczego nie powinni stosować pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Tolebrutynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Aktywny metabolit M2 powstaje z tolebrutynibu wyłącznie w wyniku działania CYP2C8 i jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 i, w mniejszym stopniu, przez CYP2D6.

Silne lub umiarkowane inhibitory CYP2C8

Równoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2C8 (gemfibrozylu w dawce 600 mg dwa razy na dobę) prowadziło do zwiększenia AUC i C tolebrutynibu odpowiednio 8,4-krotnego i 5,4-krotnego max oraz zmniejszenia AUC i Cmax M2, odpowiednio, 25-krotnego i 50-krotnego w porównaniu z jednorazowym podaniem tolebrutynibu pacjentom niebędącym na czczo. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. W ramach środków ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu) lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np. deferasyroksu, letermowiru, selperkatynibu) z tolebrutynibem (patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów słabo metabolizujących za pomocą CYP2C8 należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne zmiany ekspozycji na tolebrutynib i jego metabolit M2.

Silne lub umiarkowane induktory CYP3A/2C8

Równoczesne podawanie silnego induktora CYP3A/2C8 (ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę) prowadziło do 6,2-krotnego zmniejszenia AUC i Cmax tolebrutynibu z 2,4-krotnym i 1,9-krotnym zmniejszeniem AUC i Cmax M2 u zdrowych ochotników. Umiarkowany induktor CYP3A/2C8 efawirenz może również zmniejszać ekspozycję na tolebrutynib i jego metabolit M2. Należy unikać jednoczesnego podawania tolebrutynibu z silnymi induktorami CYP3A/2C8 (np. z karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, preparatami ziela dziurawca) lub z umiarkowanymi induktorami CYP3A/2C8 (np. z bosentanem, efawirenzem, etrawiryną, nafcyliną). W razie konieczności krótkotrwałego (trwającego <2 tygodnie) zastosowania umiarkowanego lub silnego induktora CYP3A/2C8 leczenie tolebrutynibem można kontynuować (patrz punkt 4.4).

Leki immunosupresyjne

Należy zachować ostrożność podczas stosowania innych leków immunosupresyjnych (np. kortykosteroidów podawanych przewlekle, niebiologicznych i biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby [ang. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS], mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu, azatiopryny) jednocześnie z tolebrutynibem (patrz punkt 4.4).

Szczepienia

Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo immunizacji z użyciem szczepionek zawierających żywe atenuowane lub żywe drobnoustroje (np. przeciwko ospie wietrznej, doustnych szczepionek przeciw polio, donosowych szczepionek przeciw grypie) po leczeniu tolebrutynibem, w związku z czym należy jej unikać ze względu na ryzyko zakażeń. Podczas leczenia tolebrutynibem skuteczność szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe

Należy zachować ostrożność, stosując tolebrutynib z lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, heparyną, apiksabanem, rywaroksabanem, edoksabanem) lub lekami przeciwpłytkowymi (np. klopidogrelem, tikagrelorem, prasugrelem) ze względu na ryzyko krwawień. Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego podawania, należy zwiększyć częstość monitorowania pacjenta pod kątem objawów krwotocznych (patrz punkt 4.4).

Substraty transporterów

Tolebrutynib wykazywał potencjał hamowania transporterów P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 i MATE1 w badaniach in vitro. Istnieje ryzyko wystąpienia interakcji między lekami, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania tolebrutynibu z wrażliwymi substratami P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 lub MATE1 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. digoksyną, cyklosporyną, takrolimusem).

Silne inhibitory CYP3A

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki tolebrutynibu, gdy podawano go jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A (itrakonazolem w dawce 200 mg na dobę). Równoczesne podawanie tolebrutynibu w dawce 60 mg z itrakonazolem (w dawce 200 mg 1x/dobę × 4 dni) u pacjentów niebędących na czczo prowadziło do zwiększenia AUC i Cmax tolebrutynibu o 1,88 oraz AUC i Cmax jego metabolitu M2 o 1,78. Nie jest wymagane korygowanie dawki tolebrutynibu w trakcie jego jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są COVID-19 (25,5%) oraz zakażenia górnych dróg oddechowych (16,9%) (patrz punkt 4.4). Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym jest zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (1,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 2 poniżej wymieniono działania niepożądane tolebrutynibu opisane w badaniach klinicznych. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości występowania określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	COVID-191 Zakażenia górnych dróg oddechowych1	Grypa Zakażenia dolnych dróg oddechowych i płuc1
Zaburzenia naczyniowe		Zwiększona skłonność do powstawania siniaków2 Wybroczyny Stłuczenie
Zaburzenia żołądka i jelit		Bóle brzucha1
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Obfite krwawienia miesiączkowe2
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)3

1Pojęcie to obejmuje szereg różnych terminów preferowanych. 2Na podstawie połączonych danych z badań klinicznych EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) i EFC16034 (GEMINI II) 3Aktywność AlAT powyżej 3-krotności GGN.

Opis wybranych działań niepożądanych

Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) W kluczowym badaniu EFC16645 (HERCULES) zaobserwowano przypadki zwiększenia aktywności AlAT powyżej 3 x górna granica normy (GGN) u 4,0% pacjentów leczonych tolebrutynibem oraz 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród 754 pacjentów leczonych tolebrutynibem u 0,5% doszło do zwiększenia aktywności AlAT powyżej 20 x GGN, a u 0,3% – do zwiększenia aktywności AlAT powyżej 3 x GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN, we wszystkich przypadkach bez alternatywnych przyczyn DILI i w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia tolebrutynibem. U większości pacjentów aktywność enzymów wątrobowych uległa samoistnej normalizacji bez następstw po odstawieniu tolebrutynibu na stałe. U jednego pacjenta rozwinęła się niewydolność wątroby wymagająca przeszczepienia tego narządu; pacjent ten zmarł w wyniku powikłania po przeszczepieniu(patrz punkt 4.4).

Zakażenia W kluczowym badaniu EFC16645 (HERCULES) u 54,4% pacjentów otrzymujących tolebrutynib rozwinęły się zakażenia, z których 5,2% miało charakter ciężki (stopnia 3 lub wyższego), wobec 2,9% u pacjentów otrzymującymi placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi z grupy zakażeń były COVID-19 (25,5%) i zakażenia górnych dróg oddechowych (16,9%). U większości tych pacjentów objawy ustąpiły bez konieczności odstawienia tolebrutynibu na stałe. Doszło jednak do jednego przypadku (bakteryjnego) zapalenia płuc prowadzącego do zgonu, u pacjenta niepełnosprawnego leczonego tolebrutynibem w dawce 60 mg przez 1,8 roku, w sytuacji opóźnionego udzielenia opieki medycznej (patrz punkt 4.4).

Wybroczyny, zwiększona skłonność do powstawania siniaków, obfite krwawienia miesiączkowe, stłuczenia W kluczowym badaniu EFC16645 (HERCULES) u 2,7% pacjentów leczonych tolebrutynibem wystąpiły wybroczyny, w porównaniu z 0,3% u pacjentów otrzymujących placebo, i u 3,9% pacjentów leczonych tolebrutynibem wystąpiły stłuczenia, w porównaniu z 1,1% u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) i EFC16034 (GEMINI II) u 1,5% pacjentów leczonych tolebrutynibem stwierdzano zwiększoną skłonność do powstawania siniaków, w porównaniu z 0% u pacjentów otrzymujących placebo i 0,3% u pacjentów otrzymujących teryflunomid, oraz u 1,7% pacjentów leczonych tolebrutynibem występowały obfite krwawienia miesiączkowe, w porównaniu z 0,3% u pacjentów otrzymujących placebo i 1% pacjentów otrzymujących teryflunomid. U 1% pacjentów z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi rozwinęła się również niedokrwistość w stopniu łagodnym lub umiarkowanym. W badaniach klinicznych wybroczyny, siniaki, obfite krwawienia miesiączkowe ani stłuczenia nie wiązały się z małopłytkowością. Większość przypadków miała charakter łagodny. Pacjenci stosujący leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe, pacjenci z istotnymi krwawieniami w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed oceną przesiewową, z zaburzeniami krzepnięcia, ze stwierdzoną dysfunkcją płytek krwi, z liczbą płytek krwi poniżej 150 000/µl lub po poważnej operacji przebytej w ciągu 4 tygodni przed oceną przesiewową byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA62

Mechanizm działania

Tolebrutynib jest przede wszystkim inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton’s tyrosine kinase, BTK). Chociaż dokładny mechanizm działania tolebrutynibu w leczeniu stwardnienia rozsianego nie jest do końca wyjaśniony, istnieją dowody na to, że hamuje aktywację limfocytów B, makrofagów i komórek mikrogleju na obwodzie i w OUN.

Działanie farmakodynamiczne

Mediana zajęcia BTK w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej w stanie stacjonarnym utrzymywała się na poziomie ponad 90% przez 24 godziny u zdrowych osób otrzymujących tolebrutynib w dawce 60 mg/dobę podczas posiłku.

Elektrofizjologia serca

Wpływ tolebrutynibu i jego aktywnego metabolitu M2 na odstęp QTc oceniano z użyciem modelowania efektu stężenie–QTc według danych uzyskanych w trakcie badania fazy 1 z wysokiej jakości zapisem EKG. Nie stwierdzono wpływu tolebrutynibu na odstęp QTc ani inne parametry EKG, gdy stosowano go w pojedynczych dawkach do 300 mg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność tolebrutynibu w leczeniu SPMS oceniano u dorosłych pacjentów w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, dwuramiennym, kontrolowanym placebo, kluczowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą zdarzeniową w dwóch grupach równoległych EFC16645 (HERCULES), w którym czas leczenia wahał się od około 24 do 48 miesięcy.

Łącznie 1131 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej tolebrutynib w dawce 60 mg na dobę (n=754) lub do grupy przyjmującej identycznie wyglądające placebo raz na dobę (n=377). Wszyscy pacjenci (w wieku od 18 do 60 lat, włącznie) mieli wcześniejsze rozpoznanie rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS), aktualne rozpoznanie SPMS, udokumentowane objawy progresji niepełnosprawności zaobserwowane w okresie 12 miesięcy przed oceną przesiewową, wyjściowy wynik w rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) w zakresie od 3 do 6,5 punktu i nie mieli rzutów klinicznych od co najmniej 24 miesięcy. Nie wykluczono żadnego z pacjentów z udziału w badaniu w związku z wyjściową aktywnością choroby w rezonansie magnetycznym (RM). Z udziału w badaniu wykluczano pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT albo stężeniem bilirubiny całkowitej powyżej 1,5 x GGN (chyba że zmiany były spowodowane zespołem Gilberta lub chorobą niezwiązaną z wątrobą) lub z aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 2 x GGN. Oceny neurologiczne wykonywano co 12 tygodni oraz w chwili podejrzenia rzutu choroby. Badania RM mózgu wykonywano w ramach oceny wyjściowej oraz po 6, 12, 18, 24 i 36 miesiącach, a następnie raz na rok do zakończenia badania.

Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w obu grupach terapeutycznych były zrównoważone. Wyjściowy średni wiek pacjentów wynosił 48,9 roku; 61,5% stanowiły kobiety. Mediana czasu od początku objawów RRMS wynosiła 16,2 roku, a średni wynik w skali EDSS wynosił 5,5 punktu. Na początku badania 12,7% pacjentów miało jedną lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w obrazach T1-zależnych.

Głównym punktem końcowym był czas do wystąpienia potwierdzonej 6-miesięcznej progresji niepełnosprawności (ang. confirmed disability progression, CDP). Progresję niepełnosprawności zdefiniowano jako zwiększenie wyniku w skali EDSS o 1,0 punkt lub więcej w stosunku do stanu wyjściowego, gdy wyjściowy wynik w skali EDSS wynosił 5,0 lub mniej punktów, lub o 0,5 punktu lub więcej, gdy wyjściowy wynik w skali EDSS przekraczał 5,0 punktów. Progresję niepełnosprawności uznawano za potwierdzoną w przypadku ustalenia zwiększenia wyniku w skali

EDSS podczas regularnie zaplanowanej wizyty co najmniej 6 miesięcy po początkowym udokumentowaniu pogorszenia neurologicznego, przy czym zarówno według ocen w skali EDSS na początku i w chwili potwierdzenia nie stwierdzano rzutów choroby w okresie poprzednich 90 dni. Dodatkowe miary wyników obejmowały: nowe lub powiększające się zmiany hiperintensywne w obrazach T2-zależnych, opóźnienie progresji niepełnosprawności potwierdzone po 3 miesiącach, potwierdzoną 6-miesięczną poprawę sprawności (ang. confirmed disability improvement, CDI) oraz zwiększenie o 20% wyniku w próbie szybkości chodu na odcinku 25 stóp (ang. 25-foot walk test, T25 FW) i próbie 9 otworów i 9 kołków (ang. 9-hole peg test, 9-HPT) potwierdzone w okresie co najmniej 3 miesięcy.

Na podstawie analizy czasu do zdarzenia uzyskano istotnie statystycznie zmniejszenie ryzyka 6 miesięcznej CDP o 31% u pacjentów leczonych tolebrutynibem w porównaniu z placebo (patrz Rycina 1). Leczenie tolebrutynibem prowadziło również do istotnego zmniejszenia ryzyka 3 miesięcznej CDP o 24%. W analizie wyników badań RM wykazano, że u pacjentów leczonych

tolebrutynibem uzyskano istotne zmniejszenie o 38% średniej skorygowanej liczby nowych i (lub)

powiększających się zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych rocznie w porównaniu

z pacjentami otrzymującymi placebo. Ogółem wyniki oceny drugorzędowego punktu końcowego

„czas do wystąpienia zwiększenia wyniku w próbie 9-HPT o 20%" nie osiągnęły istotności statystycznej; „czas do wystąpienia zwiększenia wyniku w próbie T25-FW o 20% utrzymującego się przez co najmniej 3 miesiące” oraz „6-miesięczna CDI” nie osiągnęły formalnej istotności

statystycznej, gdy zastosowano określoną z góry hierarchiczną kolejność testów.

Dokładniejsze wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 3, a krzywe Kaplana-Meiera 6 miesięcznej CDP – na Rycinie 1.

Tabela 3 – Punkty końcowe – kliniczne i RM – u dorosłych pacjentów z SPMS uczestniczących w badaniu EFC16645 (HERCULES)

	Tolebrutynib 60 mg na dobę N = 754	Placebo N = 377
Wyniki kliniczne
6-miesięczna CDP, odsetek pacjentów	22,6%	30,7%
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,69 (0,55; 0,88)*
3-miesięczna CDP, odsetek pacjentów	27,6%	34,2%
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,76 (0,61; 0,94)*
Zwiększenie wyniku w próbie 9-HPT o 20% utrzymujące się przez co najmniej 3 miesiące, odsetek pacjentów	19,0%	19,6%
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,97 (0,74; 1,29)
Zwiększenie wyniku w próbie T25-FW o 20% utrzymujące się przez co najmniej 3 miesiące, odsetek pacjentów	41,1%	49,6%
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,77 (0,64; 0,92)
6-miesięczna CDI, odsetek pacjentów	8,6%	4,5%
Współczynnik ryzyka (95% CI)	1,88 (1,10; 3,21)
Punkt końcowy RM
Nowe i (lub) powiększające się zmiany hiperintensywne w obrazach T2-zależnych na rok	1,8	2,9
Ryzyko względne (95% CI)	0,62 (0,43; 0,90)*

*Istotne statystycznie z uwzględnieniem wielokrotności testowania

Rycina 1: Badanie EFC16645 (HERCULES) – krzywa Kaplana-Meiera skumulowanego wskaźnika występowania 6-miesięcznej CDP – populacja ITT

)%(Pkinźakswynawolum6DaiCnjenzcęiseim-ukawS opętsywLiczba na	rażonych na ryzyko Miesiąc

Wykazano ogólnie korzystny wpływ tolebrutynibu na czas do pojawienia się 6-miesięcznego CDP u pacjentów ze zmianami ulegającymi wzmocnieniu po podaniu Gd w obrazach T1-zależnych lub bez, pomimo bezwzględnych różnic wielkości efektów leczenia. Tolebrutynib wykazywał liczbowo większy efekt leczenia pod względem wpływu na czas do pojawienia się 6-miesięcznej CDP w podgrupie (N=142) pacjentów z wyjściową obecnością zmian ulegających wzmocnieniu Gd w obrazach T1-zależnych (tj. aktywna SPMS) (zmniejszenie ryzyka o 65%, HR 0,35 [95% CI 0,18; 0,66]) w porównaniu z podgrupą pacjentów (N=989) bez wyjściowych zmian ulegających wzmocnieniu Gd w obrazach T1-zależnych (tj. nieaktywna SPMS) (zmniejszenie ryzyka o 22%, HR 0,78 [95% CI 0,60; 1,01]).

Badania EFC16033 (GEMINI I) i EFC16034 (GEMINI II) były randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi, podwójnie maskowanymi, aktywnie kontrolowanymi badaniami oceniającymi stosowanie teryflunomidu u pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (ang. relapsing multiple sclerosis, RMS). Około 99% włączonych pacjentów miało rozpoznaną RRMS, a około 1% – postać SPMS. W obu badaniach nie osiągnięto pierwszorzędowego celu polegającego na wykazaniu istotnego statystycznie zmniejszenia rocznych wskaźników rzutów choroby (ang. annualised relapse rates, ARR) w porównaniu z teryflunomidem. W zaplanowanej wcześniej analizie połączonych danych z obu badań wykazano względne zmniejszenie o 29% ryzyka 6-miesięcznego potwierdzonego pogorszenia niepełnosprawności (ang. Confirmed Disability Worsening, CDW) po zastosowaniu tolebrutynibu w porównaniu z teryflunomidem [współczynnik ryzyka (HR) 0,71 [95% CI 0,53, 0,95], przy czym 77,9% zdarzeń 6-miesięcznego CDW stanowiła progresja niezależna od aktywności rzutowej (ang. progression independent of relapse activity, PIRA) definiowana jako brak potwierdzonych rzutów w ciągu 90 dni przed lub po wystąpieniu pogorszenia niepełnosprawności.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tolebrutynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę tolebrutynibu badano z udziałem zdrowych osób i pacjentów ze stwardnieniem
rozsianym. Średnie maksymalne stężenie tolebrutynibu w osoczu (Cmax) oraz wartości AUC
zwiększały się w sposób więcej niż proporcjonalny do dawki dla dawek zakresie od 5 do 60 mg, ale

były zbliżone do proporcjonalnych do dawki dla dawek w zakresie od 60 do 300 mg. W przypadku stosowania zalecanej dawki 60 mg na dobę podczas posiłku średnie stężenie w stanie stacjonarnym (% współczynnik zmienności [CV]) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) tolebrutynibu wynosiły odpowiednio 29,6 (60%) ng•h/ml i 9,94 (62%) ng/ml, a metabolitu M2 – odpowiednio 84,6 (62%) ng•h/ml oraz 27,5 (59%) ng/ml. Metabolit M2 krąży z ekspozycją od 2,4- do 6,5-krotnie większą niż ekspozycja na związek macierzysty i wykazuje podobną do tolebrutynibu siłę wiązania kowalencyjnego z BTK na poziomie nanomolowym.

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność tolebrutynibu po podaniu pojedynczej doustnej dawki 60 mg z posiłkiem wynosiła 10,3%, co stanowiło dwukrotność biodostępności na czczo. Podanie pojedynczej doustnej dawki 60 mg po posiłku spowodowało 1,77-krotny wzrost ekspozycji na tolebrutynib bez wzrostu ekspozycji na metabolit M2. Mediana czasu do osiągnięcia Cmax tolebrutynibu i M2 wynosiła około 1,3 godziny w wszystkich badanych populacjach.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tolebrutynibu w stanie stacjonarnym wynosiła około 255 l. W badaniach in vitro frakcja niezwiązana tolebrutynibu i M2 wynosiła, odpowiednio, od 11,1 do 12,5% oraz od 8,65 do 38%. U osób zdrowych tolebrutynib i jego metabolit M2 pojawiają się w płynie mózgowo rdzeniowym (PMR), ze średnim stosunkiem stężenia w PMR do stężenia w osoczu wynoszącym, odpowiednio, do 1,16 i 0,45.

Metabolizm

Tolebrutynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Metabolit M2 powstaje z tolebrutynibu wyłącznie w wyniku działania CYP2C8 i jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 i w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Metabolit M2 krąży z ekspozycją od 2,4- do 6,5-krotnie większą niż ekspozycja na związek macierzysty i wykazuje podobną do tolebrutynibu siłę wiązania kowalencyjnego z BTK na poziomie nanomolowym.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczych dawek do 300 mg i powtarzanych dawek do 240 mg końcowe okresy półtrwania tolebrutynibu i M2 były podobne (od 4,4 do 7,8 godziny) i nie zmieniały się w sposób zależny od dawki po pojedynczym i wielokrotnym podawaniu raz na dobę, przy czym nie obserwowano mierzalnej kumulacji po wielokrotnym podaniu.

Wydalanie

Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 60 mg tolebrutynibu znakowanego radioaktywnie uzyskano odzysk ponad 90% dawki w ciągu 216 godzin, z odzyskiem większości (85%) radioaktywności w ciągu 72 godzin. Stwierdzono odzysk 78% dawki z kałem i 14% dawki z moczem. Tolebrutynib w postaci niezmienionej stanowił 3,8% znakowanej radioaktywnie dawki wydalanej z kałem i 0% dawki wydalanej z moczem.

Charakterystyka w określonych grupach pacjentów

Płeć, masa ciała, rasa i pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie statystyk opisowych dotyczących obserwowanych stężeń farmakokinetycznych u pacjentów stwierdzono, że płeć, wiek (w zakresie od 18 do 76 lat), masa ciała (w zakresie od 37 do 143 kg) oraz rasa nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę tolebrutynibu.

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 60 mg tolebrutynibu po posiłku osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR poniżej 30 ml/min) niewymagającym dializ wartości Cmax oraz AUC tolebrutynibu całkowitego i niezwiązanego były u uczestników nieco wyższe (≤1,6-krotnie) niż u osób z prawidłową funkcją nerek. Wartości Cmax całkowitego i niezwiązanego metabolitu M2 były podobne, z nieco większymi wartościami AUC (≤1,2-krotnie). Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone. Nie badano stosowania tolebrutynibu u pacjentów wymagających dializ (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 60 mg tolebrutynibu po posiłku osobom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC tolebrutynibu całkowitego i niezwiązanego oraz AUC metabolitu M2 były podobne (od 0,87- do 1,26-krotności). Nie przeprowadzono formalnych badań mających na celu zbadanie wpływu umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tolebrutynibu. Tolebrutynib jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów z początkową aktywnością AlAT lub AspAT w surowicy powyżej 1,5 x GGN, aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 2 x GGN (chyba że wynika to ze stabilnej przewlekłej choroby wątroby) lub stężeniem bilirubiny całkowitej powyżej 1,5 x GGN (chyba że przyczyną jest zespół Gilberta lub nie ma to związku z wątrobą) (patrz punkty 4.2, 4.3. i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

U szczurów w 6-miesięcznym badaniu toksyczności tolebrutynibu podawanego doustnie zaobserwowano toksyczność ograniczającą dawkę, która obejmowała niekorzystny wpływ na układ immunologiczny (osłabienie odpowiedzi antygenowej i zwiększona podatność na pasożyty odbytnicze), krwotoki w różnych tkankach i narządach (w tym krwawienia wewnątrzgałkowe) oraz zmiany skórne. U szczurów zmiany mikroskopowe w trzustce (włóknienie, przewlekłe zapalenie i krwotoki) korelowały ze swoistą gatunkowo toksycznością trzustkową inhibitorów BTK. Ogólnie rzecz biorąc, działania toksyczne zaobserwowano zarówno u samców, jak i samic po podawaniu najmniejszej dawki, odpowiadającej 23- i 29-krotności AUC w stanie stacjonarnym podczas podawania maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD).

W dedykowanym 6-miesięcznym badaniu dotyczącym wyłącznie oceny toksyczności, w którym podawano doustnie metabolit M2 szczurom, zaobserwowano podobne działania toksyczne jak w przypadku tolebrutynibu po podawaniu najmniejszej dawki, odpowiadającej 6- i 12-krotności AUC M2 w stanie stacjonarnym podczas podawania MRHD tolebrutynibu u samców i samic szczura.

W dwuletnim badaniu rakotwórczości tolebrutynibu u szczurów krwotoki, zmiany skórne, zaburzenia układu immunologicznego oraz zmiany w trzustce występowały po podawaniu najmniejszej dawki odpowiadającej 1,2- i 4,4-krotności AUC w stanie stacjonarnym podczas podawania MRHD, zarówno u samców, jak i samic. Stwierdzono zwiększoną śmiertelność samców szczura podczas ekspozycji 10 krotnie większej niż AUC w stanie stacjonarnym podczas podawania MRHD, w szczególności w wyniku przedwczesnej eutanazji spowodowanej ciężkimi krwotokami wewnątrzgałkowymi. Ogółem wyniki te wskazują, że przedłużone leczenie tolebrutynibem wydaje się obniżać margines ekspozycji na działania toksyczne w zakresie istotnym klinicznie.

W 9-miesięcznym badaniu toksyczności tolebrutynibu u psów zaobserwowano nieuznaną za efekt toksyczny zwiększoną skłonność do krwawień do wielu narządów w przypadku dawek odpowiadających 15-krotności AUC w stanie stacjonarnym podczas podawania MRHD.

Potencjalne działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Na podstawie konwencjonalnych badań in vitro i in vivo nie stwierdzono potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego tolebrutynibu ani jego metabolitu M2.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Nie zaobserwowano wpływu tolebrutynibu na rozwój rozrodczy, zarodkowo-płodowy ani przed i poporodowy u szczurów i królików po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u człowieka (>100-krotność AUC w stanie stacjonarnym podczas podawania MRHD).

Jednakże w badaniu dotyczącym wpływu tolebrutynibu na rozwój zarodkowo-płodowy u królików odnotowano zależne od dawki niepełne kostnienie kości gnykowej po klinicznie istotnej ekspozycji na metabolit M2 (1,3-krotnie większe niż wartość AUC w stanie stacjonarnym dla M2 przy maksymalnej zalecanej dawce tolebrutynibu [MRHD]). Nie jest znane znaczenie dla ludzi.

Nie zaobserwowano istotnych biologicznie działań metabolitu M2 po bezpośrednim podaniu doustnym w badaniach oceniających płodność ani w badaniach oceniających rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy u szczurów poddawanych istotnej klinicznie ekspozycji.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 60 mg

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty