Ceplene

Fiolka 0,5 ml roztworu zawiera 0,5 mg dichlorowodorku histaminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań.

Przejrzysty, bezbarwny roztwór wodny.

Leczenie podtrzymujące produktem Ceplene wskazane jest w skojarzeniu z interleukiną 2 (IL-2) u osób dorosłych, u których uzyskano pierwszą remisję w przebiegu ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML). Nie wykazano w pełni skuteczności leczenia produktem Ceplene u pacjentów w wieku powyżej 60 lat.

Leczenie podtrzymujące produktem Ceplene należy zastosować po zakończeniu terapii konsolidacyjnej u pacjentów przyjmujących jednocześnie IL-2 pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ostrej białaczki szpikowej.

Dawkowanie

Instrukcja dawkowania produktu Ceplene w skojarzeniu z IL-2 podana jest w punkcie dotyczącym dawkowania.

Interleukina-2 (IL-2)

IL-2 podaje się dwa razy na dobę w postaci iniekcji podskórnych 1 do 3 min. przed podaniem produktu Ceplene; każda dawka IL-2 wynosi 16 400 j.m./kg mc. (1 µg/kg mc.).

Interleukina-2 (IL-2) jest dostępna na rynku w postaci rekombinantu IL-2, aldesleukiny. Wskazówki wymienione w punkcie 6.6 dotyczące wydawania i przechowywania są właściwe dla aldesleukiny.

Ceplene

0,5 ml roztworu wystarczy na podanie jednej dawki (patrz punkt 6.6).

Produkt Ceplene podaje się 1 do 3 min. po iniekcji IL-2. Ceplene w dawce wynoszącej 0,5 ml wstrzykuje się powoli - w czasie 5 do 15 min.

Cykle leczenia

Ceplene i IL-2 podaje się w 10 cyklach leczenia: każdy cykl składa się z 21 dni leczenia (3 tygodnie), po których następuje trwający trzy lub sześć tygodni okres bez leków.

Cykle 1-3 składają się z 3 tygodni leczenia i następującego po nich 3-tygodniowego okresu bez leków. Cykle 4-10 składają się z 3 tygodni leczenia i następującego po nich 6-tygodniowego okresu bez leków.

Zalecany schemat dawkowania podano w Tabeli 1 i 2.

Tabela 1: Cykle 1-3 leczenia skojarzonego produktem Ceplene i IL-2:

Numer tygodnia (t.)*			Leczenie*
Cykl 1	Cykl 2	Cykl 3
t.1 do t.3 (dzień 1-21)	t.7 do t.9 (dzień 1-21)	t.13 do t.15 (dzień 1-21)	IL-2 w dawce 16 400 j.m./kg mc., a następnie Ceplene w dawce 0,5 ml. Dwa razy na dobę.
t.4 do t.6	t.10 do t.12	t.16 do t.18	Bez leków (3 tygodnie)

*patrz modyfikacja dawki zgodnie z warunkami modyfikacji dawki i schematu dawkowania

Tabela 2: Cykle 4-10 leczenia skojarzonego produktem Ceplene i IL-2 - takie same jak w Tabeli 1 powyżej, z wyjątkiem liczby cykli i czasu trwania okresów odpoczynku:

Numer tygodnia (t.)*							Leczenie*
Cykle
4	5	6	7	8	9	10
t.19 do t.21	t.28 do t.30	t.37 do t.39	t.46 do t.48	t.55 do t.57	t.64 do t.66	t.73 do t.75	IL-2 w dawce 16 400 j.m./kg mc., a następnie Ceplene w dawce 0,5 ml. Dwa razy na dobę
t.22 do t.27	t.31 do t.36	t.40 do t.45	t.49 do t.54	t.58 do t.63	t.67 do t.72	t.76 do t.81	Bez leków (6 tygodni)

*patrz modyfikacja dawki zgodnie z warunkami modyfikacji dawki i schematu dawkowania

Modyfikacja dawki

Pacjentów należy obserwować pod kątem wystąpienia spodziewanych objawowych działań niepożądanych oraz zmian wyników badań laboratoryjnych związanych z leczeniem. W razie potrzeby dawki produktu Ceplene i IL-2 należy modyfikować w zależności od tolerancji leczenia przez poszczególnych pacjentów. Zaleca się modyfikację dawek we wczesnej fazie leczenia. Dawkę można zmniejszyć tymczasowo lub na stałe.

W przypadku wystąpienia działań toksycznych Ceplene (takich jak niedociśnienie, ból głowy) można wydłużyć czas podawania iniekcji z 5 min. do maksymalnie 15 min.

Zatrucia stopnia 1

Nie zaleca się zmiany dawki, z wyjątkiem zatruć układu nerwowego stopnia I oraz uogólnionego toksycznego zapalenia skóry stopnia I. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stwierdzenia zatrucia stopnia I podano w odpowiednich punktach poniżej:

Zatrucia układu nerwowego stopnia 1-4

• w przypadku zatruć stopnia 1-3 należy przerwać leczenie do czasu stwierdzenia stopnia 0 w skali ciężkości zatruć. Następnie należy wznowić leczenie, zmniejszając o 20% dawkę produktu Ceplene oraz IL-2.
• w przypadku zatruć stopnia 4 należy rozważyć całkowite przerwanie leczenia.

Uogólnione toksyczne zapalenie skóry stopnia 1-4

• w przypadku zatruć stopnia I należy przerwać leczenie na 48 godzin lub do czasu ustąpienia objawów. Następnie należy wznowić leczenie produktem Ceplene w pełnej dawce, ale dawkę IL-2 należy zmniejszyć o 20%.
• w przypadku zatruć stopnia 2 należy zmniejszyć dawkę IL-2 o 50%; dawkę można ponownie zwiększyć, jeśli nie stwierdzi się nawrotu objawów. Przez cały okres leczenia między podaniem dawki Ceplene a podaniem dawki IL-2 należy zachować odstęp 60 min.
• w przypadku zatruć stopnia 3 i 4 leczenie należy przerwać i nie wznawiać do czasu całkowitego ustąpienia objawów zatrucia. Leczenie można wznowić jedynie po rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka dla pacjenta.

Zatrucia stopnia 2 (w tym układu sercowo-naczyniowego, nerek, wątroby)

• leczenie należy przerwać do czasu stwierdzenia złagodzenia objawów do stopnia 1 w skali ciężkości zatruć;
• można wydłużyć czas podawania produktu Ceplene w iniekcjach do maksymalnie 15 min.;
• w przypadku stwierdzenia działań toksycznych w obrębie układu sercowo-naczyniowego, wątroby lub nerek należy zmniejszyć o 20 % dawkę produktu Ceplene oraz IL-2.

Zatrucia stopnia 3 i 4 (w tym niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca)

• leczenie należy przerwać do czasu ustąpienia objawów zatrucia. Można rozważyć zwłokę maksymalnie o 1cykl leczenia, tak aby ustąpiły objawy zatrucia stopnia 3 i 4.

W przypadku uporczywego niedociśnienia, bólów głowy, zaburzeń rytmu serca, toksycznych działań w obrębie układu sercowo-naczyniowego, wątroby i nerek

• można wydłużyć czas podawania produktu Ceplene w iniekcjach do maksymalnie 15 min.
• należy zmniejszyć o 20% dawkę produktu Ceplene oraz IL-2.

Gorączka

• należy odstawić IL-2 na 24 godziny, a następnie wznowić leczenie dawką zmniejszoną o 20%.

Nieprawidłowa liczba krwinek białych (leukocytoza)

• dawkę IL-2 można zmniejszyć o 20% w pozostałym okresie leczenia a w przypadku nawrotu leukocytozy w kolejnym cyklu leczenia zaleca się zmniejszenie dawki IL-2 na stałe.

Umiejscowione toksyczne zapalenie skóry

• leczenie należy przerwać do czasu ustąpienia objawów zatrucia. Można wznowić leczenie, podając Ceplene w pełnej dawce i zmniejszając dawkę IL-2 o 50%.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie wykazano w pełni skuteczności leczenia produktem Ceplene u pacjentów w wieku powyżej 60 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą być bardziej wrażliwi na hipotensyjne działanie produktu Ceplene. Chociaż nie wykazano wpływu stopnia zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne produktu Ceplene, zalecana jest ostrożność w przypadku stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zazwyczaj jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki produktu Ceplene.

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Ceplene u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stężenie produktu Ceplene w osoczu jest większe u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i w tej grupie pacjentów można zauważyć zwiększoną skłonność do występowania tachykardii i nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu produktu Ceplene w porównaniu z pacjentami, u których czynność wątroby jest prawidłowa lub nieznacznie zaburzona. Stężenie leku w osoczu nie jest wskaźnikiem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych i nie stwierdzono ścisłej zależności działań niepożądanych z narażeniem organizmu na lek. Zazwyczaj nie jest konieczne zmniejszenie dawki produktu Ceplene u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dotychczas nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Ceplene u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt Ceplene podaje się wyłącznie w iniekcjach podskórnych.

Po upływie 1 do 3 min. od podania podskórnie IL-2 należy wstrzyknąć powoli podskórnie produkt Ceplene, w szybkością nie większą niż 0,1 ml (0,1 mg dichlorowodorku histaminy) na minutę. Zazwyczaj dawkę wynoszącą 0,5 ml produktu Ceplene podaje się w ciągu 5 min. Aby ograniczyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych, czas podawania leku można wydłużyć maksymalnie do 15 min. (patrz niżej). Produkt Ceplene można podawać ambulatoryjnie przy użyciu pompy wstrzykiwacza lub wykonując w sposób kontrolowany iniekcje podskórne przy użyciu strzykawki i minutnika.

Pierwszą dawkę produktu Ceplene oraz IL-2 w pierwszym dniu pierwszego cyklu leczenia należy podać w placówce opieki zdrowotnej pod nadzorem lekarza. W pierwszym dniu leczenia należy monitorować stan pacjenta z uwzględnieniem oceny parametrów życiowych, w tym tętna, ciśnienia krwi i częstości oddechów. W przypadku stwierdzenia istotnej zmiany parametrów życiowych lekarz powinien ocenić stan pacjenta i nadal monitorować parametry życiowe; należy obserwować tych pacjentów podczas kolejnych cykli leczenia.

Następne dawki produktu Ceplene pacjent może przyjmować samodzielnie w domu, jeśli dobrze zna niezbędne środki ostrożności i wykaże się umiejętnością wykonywania zastrzyków.

Najlepiej jest, gdy zastrzyki wykonywane są pod nadzorem dorosłego członka rodziny, przyjaciela lub innego opiekuna, który może odpowiednio zareagować w przypadku wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów niedociśnienia.

Preferowane miejsca podania iniekcji to okolice uda i brzucha. Produktu Ceplene nie należy podawać w tej samej części ciała co IL-2.

W przypadku podawania produktu Ceplene i IL-2 dwa razy na dobę między dawkami, należy zachować odstęp minimum 6 godz. Po iniekcji Ceplene pacjent powinien odpoczywać przez 20 min.

Instrukcja rekonstytucji i rozcieńczania Interleukiny-2 (aldesleukiny) przed podaniem, patrz dostępna w obrocie ChPL produktu IL-2.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Pacjenci z ciężką niewydolnością serca, np. stopnia III-IV wg NYHA (ang. New York Heart Association).
• Pacjenci poddawani ogólnoustrojowemu leczeniu steroidami, klonidyną oraz lekami z grupy antagonistów receptora H₂.
• Pacjenci, u których wykonano alloprzeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
• Stosowanie leku w ciąży.
• Stosowanie leku podczas karmienia piersią.

Ceplene należy podać 1 do 3 min. po iniekcji IL-2, a nie jednocześnie.

Szybkie podanie drogą podskórną lub wstrzyknięcie leku do naczynia może spowodować wystąpienie ciężkiego niedociśnienia, tachykardii lub omdlenie pacjenta.

Podczas leczenia skojarzonego produktem Ceplene i IL-2 należy zachować ostrożność u pacjentów ze słabo wyrównaną czynnością serca. U pacjentów z chorobami serca należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory oraz kurczliwość ścian serca w badaniu echokardiograficznym lub teście radioizotopowym techniką SPECT, a następnie zachować ostrożność w trakcie leczenia.

Podczas leczenia pacjentów należy obserwować w celu wystąpienia potencjalnych powikłań w wyniku niedociśnienia lub hipowolemii. Pierwszego dnia w pierwszym cyklu leczenia produkt Ceplene należy podać w placówce opieki zdrowotnej pod nadzorem lekarza. W pierwszym dniu leczenia należy monitorować stan pacjenta z uwzględnieniem oceny parametrów życiowych, w tym tętna, ciśnienia krwi i częstości oddechów.

Podczas kolejnych dni lub cykli leczenia obserwację pacjenta należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się istotne zmiany parametrów życiowych w trakcie podawania produktu Ceplene. Jeśli podczas kolejnych cykli leczenia obserwuje się istotne niedociśnienie lub objawy zbliżone, należy zmniejszyć dawkę i w razie potrzeby hospitalizować pacjenta do czasu uzyskania odpowiedzi na leczenie, umożliwiającej dalsze podawanie leku w domu.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się: objawową chorobę tętnic obwodowych, owrzodzenie żołądka lub przełyku z krwawieniem w wywiadzie, istotną klinicznie chorobę nerek oraz udar mózgu w okresie minionych 12 miesięcy. W stosownych przypadkach należy rozważyć jednoczesne zastosowanie inhibitorów pompy protonowej.

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z istotnym klinicznie zakażeniem wymagającym zastosowania antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych czy przeciwwirusowych lub pacjentów, którzy zakończyli leczenie zakażeń w okresie 14 dni przed rozpoczęciem leczenia, chyba że antybiotyki i leki przeciwwirusowe stosowane były profilaktycznie.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę autoimmunologiczną (w tym toczeń układowy, chorobę zapalną jelit, łuszczycę i reumatoidalne zapalenie stawów).

Zaleca się monitorowanie wyników badań laboratoryjnych, z uwzględnieniem standardowych badań hematologicznych i biochemicznych.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących wymienione poniżej leki (patrz punkt 4.5):

• blokery receptorów beta-adrenergicznych (beta-adrenolityki) i inne leki przeciwnadciśnieniowe;
• antagoniści receptorów H₁ oraz neuroleptyki (leki przeciwpsychotyczne) posiadające właściwość blokowania receptorów H₁;
• trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne posiadające właściwość blokowania receptorów H₁ i H₂;
• inhibitory monoaminooksydazy oraz leki przeciwmalaryczne i stosowane w zakażeniach wywoływanych przez świdrowce (trypanosomatozach);
• leki blokujące zakończenia nerwowo-mięśniowe, opioidowe leki przeciwbólowe i różne produkty kontrastowe.

Chociaż dawkowanie w przypadku stosowania produktu Ceplene w skojarzeniu z IL-2 jest inne, lekarze powinni zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla IL-2 i uwzględnić odpowiednie interakcje z innymi lekami.

Podczas leczenia produktem Ceplene nie należy podawać antagonistów receptora H₂, posiadających w swej strukturze pierścień imidazolu zbliżony do histaminy, np. cymetydyny, steroidów ogólnoustrojowych i klonidyny (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania antagonistów receptorów beta-adrenergicznych i innych leków przeciwnadciśnieniowych podczas leczenia produktem Ceplene. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających kardiotoksycznie lub hipotensyjnie może przyczynić się do nasilenia działań toksycznych produktu Ceplene.

Należy unikać podawania leków przeciwhistaminowych blokujących receptor H₁ czy neuroleptyków (leków przeciwpsychotycznych) posiadających właściwość blokowania receptora H₁, które mogą spowodować zmniejszenie skuteczności produktu Ceplene.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą blokować receptory H₁ i H₂ i z tego względu należy unikać ich stosowania.

Należy unikać podawania inhibitorów monoaminooksydazy, leków przeciwmalarycznych i stosowanych w zakażeniach wywoływanych przez świdrowce, ponieważ leki te mogą zmieniać metabolizm produktu Ceplene (patrz punkt 4.4).

Zauważono, że leki blokujące zakończenia nerwowo-mięśniowe, opioidowe leki przeciwbólowe i różne produkty kontrastowe mogą indukować uwalnianie endogennej histaminy; dlatego w przypadku pacjentów, u których planuje się procedury diagnostyczne lub chirurgiczne, należy wcześniej uwzględnić addycyjny wpływ produktu Ceplene (patrz punkt 4.4).

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę oraz mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia skojarzonego Ceplene i IL-2.

Ciąża

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania Ceplene w czasie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną, ale tylko w dawkach wywołujących działania toksyczne u matki; nie stwierdzono bezpośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy rozwój po urodzeniu (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu Ceplene w skojarzeniu z IL-2 w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy histamina wydzielana jest do pokarmu kobiecego. Nie przeprowadzono badań dotyczących wydzielania histaminy do mleka samic zwierząt laboratoryjnych, ale w przypadku podawania leku samicom szczurów w dawkach wywołujących działania toksyczne stwierdzono nieznaczny wpływ toksyczny na potomstwo tych zwierząt we wczesnej fazie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu Ceplene w skojarzeniu z IL-2 podczas karmienia piersią.

Prosimy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowania IL-2 podczas ciąży i karmienia piersią podanymi w ChPL IL-2.

Płodność

Nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące wpływu produktu Ceplene na płodność. W badaniach na zwierzętach nie wykazano niepożądanego działania na płodność poza nieznacznym zmniejszeniem liczby implantowanych zarodków oraz płodów zdolnych do życia (patrz punkt 5.3).

Ceplene wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ceplene może powodować niedociśnienie, a w następstwie zawroty głowy, zamroczenie i niewyraźne widzenie. Po otrzymaniu dawki Ceplene nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych, ani obsługiwać maszyn przez co najmniej godzinę.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Prawie wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach dotyczących leczenia AML zgłaszali występowanie działań niepożądanych uznanych za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem IL-2 i Ceplene.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych zgłaszanych przez co najmniej 30% pacjentów przyjmujących IL-2 i Ceplene (wymienionych według częstości występowania - od największej do najmniejszej) należały: uderzenia gorąca z zaczerwieniem skóry, bóle głowy, zmęczenie, powstanie ziarniniaka w miejscu wstrzyknięcia, gorączka i rumień w miejscu wstrzyknięcia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania działania niepożądane stwierdzone w badaniach dotyczących leczenia AML, uznane za przynajmniej prawdopodobnie związane z leczeniem IL-2 w małej dawce w skojarzeniu z Ceplene (n=280 w kierunku leczenia IL-2 i Ceplene). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania działań określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenia górnych dróg oddechowych	bardzo często
	zapalenie płuc	często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	eozynofilia, trombocytopenia (małopłytkowość)	bardzo często
	leukopenia, neutropenia	często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	jadłowstręt	często
Zaburzenia psychiczne	bezsenność	często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku	bardzo często
Zaburzenia serca	tachykardia	bardzo często
	kołatanie serca	często
Zaburzenia naczyniowe	uderzenia gorąca z zaczerwienieniem skóry, niedociśnienie	bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	kaszel, duszność	bardzo często
	przekrwienie błony śluzowej nosa	często
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, niestrawność, biegunka	bardzo często
	wymioty, ból w nadbrzuszu, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie brzucha	często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	bardzo często
	rumień, wzmożona potliwość, poty nocne, świąd	często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	bóle stawów, bóle mięśni	bardzo często
	bóle kończyn, bóle kręgosłupa	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	ziarniniak w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, gorączka, rumień w miejscu wstrzyknięcia, uczucie gorąca, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, choroba grypopodobna, dreszcze, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia	bardzo często
	pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia, wylew podskórny w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, ból w klatce piersiowej	często

Inne badania onkologiczne (nowotwory w zaawansowanym stadium rozwoju)

Przeprowadzono inne badania kliniczne dotyczące zastosowania produktu Ceplene w różnych dawkach (1 mg dichlorowodorku histaminy dwa razy na dobę) z IL-2 IL w małej dawce, a także różnych schematów dawkowania IL-2 w małej dawce z interferonem alfa. Następujące działania niepożądane niewymienione powyżej, uznano za co najmniej prawdopodobnie związane z badanym lekiem:

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość	często
Zaburzenia endokrynologiczne	niedoczynność tarczycy	często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszenie apetytu	bardzo często
	odwodnienie	często
Zaburzenia psychiczne	zaburzenia lękowe	bardzo często
	depresja	często
Zaburzenia układu nerwowego	parestezje	często
Zaburzenia ucha i błędnika	zawroty głowy	często
Zaburzenia naczyniowe	uderzenia gorąca	często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	świszczący oddech	często
Zaburzenia żołądka i jelit	zaparcia, wzdęcia brzucha, zapalenie jamy ustnej	często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	suchość skóry	bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	złe samopoczucie, obrzęki obwodowe	bardzo często
	zwłóknienie w miejscu wstrzyknięcia, ból	często
Badania diagnostyczne	zmniejszenie masy ciała	bardzo często

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Podanie produktu Ceplene lub IL-2 w szybkim wlewie lub do przestrzeni naczyniowej, w dawkach większych niż zalecane, może spowodować nasilenie działań niepożądanych związanych z produktem Ceplene.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, inne leki immunostymulujące. Kod ATC: L03AX14.

Mechanizm działania

Leczenie skojarzone produktem Ceplene i IL-2 to rodzaj immunoterapii mającej na celu zapobieganie nawrotowi białaczki szpikowej poprzez pobudzenie procesu niszczenia pozostałości komórek białaczkowych, w którym pośredniczy układ odpornościowy. Produkt Ceplene ma za zadanie chronić limfocyty, a zwłaszcza komórki NK i limfocyty T odpowiedzialne za proces niszczenia pozostałości komórek białaczkowych, w którym pośredniczy układ odpornościowy. Zadaniem IL-2 jest pobudzenie funkcji komórek NK oraz limfocytów T poprzez aktywację ich działania przeciwbiałaczkowego oraz zwiększenie populacji tych komórek w wyniku indukcji cyklu komórkowego.

Działanie farmakodynamiczne

Nie ustalono w pełni mechanizmu, w jakim produkt Ceplene pobudza przeciwbiałaczkowe działanie limfocytów w AML; uważa się, że lek hamuje aktywność wolnych rodników tlenowych (ROS) syntetyzowanych przez monocyty/makrofagi i granulocyty. Wiadomo, że ROS ograniczają przeciwbiałaczkowe działanie aktywatorów limfocytów, takich jak IL-2, powodując dysfunkcję oraz śmierć komórek NK i limfocytów T w mechanizmie apoptozy. Ceplene hamuje aktywność oksydazy NAPDH, która inicjuje wytwarzanie i uwalnianie ROS przez fagocyty. Poprzez hamowanie funkcji oksydazy oraz ograniczenie wytwarzania ROS Ceplene chroni aktywowane przez IL-2 komórki NK i limfocyty T przed apoptozą i dysfunkcją indukowaną przez wolne rodniki. Tak więc, jednoczesne podawanie Ceplene i IL-2 ma na celu optymalizację przeciwbiałaczkowego działania komórek NK i limfocytów T.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzono dwa badania kliniczne oceniające zastosowanie produktu Ceplene w celu podtrzymania remisji u dorosłych pacjentów z AML. Badanie AML-1 miało charakter rozpoznawczy. Uczestniczyło w nim 39 pacjentów z AML w okresie remisji, u których ustalono dawkę oraz realną możliwość podawania produktu Ceplene w skojarzeniu z IL-2. Wyniki tego badania pilotażowego zostały wykorzystane do zaprojektowania i implementacji wielonarodowościowego badania fazy 3.

Badanie fazy 3 z randomizacją (021) dotyczyło porównania leczenia skojarzonego Ceplene+IL-2 z zaniechaniem leczenia u 261 pacjentów w okresie pierwszej remisji (CR1) oraz u dodatkowych 59 pacjentów w okresie kolejnej remisji po nawrocie choroby (CR>1). W przypadku pacjentów CR1 mediana czasu przeżycia bez białaczki zwiększyła się z 291 dni (9,7 miesięcy) do 450 dni (15 miesięcy) po leczeniu skojarzonym Ceplene/IL-2 w porównaniu z zaniechaniem leczenia podtrzymującego (Intention to Treat [ITT], p=0,01, n=261). Liczba pacjentów CR1, u których okres przeżycia bez białaczki utrzymywał się przez 3 lata, wyniosła 40% po leczeniu skojarzonym Ceplene/IL-2 w porównaniu z 26% pacjentów nieleczonych (p=0,01).

Dzieci i młodzież

Produkt Ceplene jest wskazany do stosowania u osób dorosłych. Nie są dostępne żadne dane dotyczące właściwości farmakodynamicznych u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Ten lek został dopuszczony do obrotu w „wyjątkowych okolicznościach”. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego leku. Europejska Agencja Leków dokona przeglądu wszystkich dostępnych nowych informacji o produkcie raz do roku i uzupełni ChPL, jeśli to będzie konieczne.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Histamina wchłania się szybko po podaniu podskórnym. Maksymalna wartość stężenia leku w osoczu osiągana jest około 10 min. po zakończeniu iniekcji podskórnej. Stwierdzono znaczną zmienność stężeń histaminy i parametrów farmakokinetycznych (PK) w badaniach, a także u zdrowych ochotników i w grupach pacjentów.

Dystrybucja

Wykazano większą zmienność ekspozycji ustrojowej na lek u osób chorych w porównaniu z osobami zdrowymi. Całkowity poziom ekspozycji ustrojowej na produkt Ceplene był wyższy u osób chorych w porównaniu z osobami zdrowymi. Różnica ta nie była jednak statystycznie istotna.

Nie wiadomo, czy histamina przenika przez łożysko.

Metabolizm/eliminacja

Histamina usuwana jest z organizmu w wyniku metabolizmu w nerkach, wątrobie i innych tkankach. Główne enzymy uczestniczące w metabolizmie histaminy to HNMT (N-metylotransferaza histaminy) oraz DAO (diaminooksydaza). Metabolity wydalane są głównie z moczem. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u pacjentów od 0,75 do 1,5 godz.

Wiek czy masa ciała nie mają istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne histaminy.

U kobiet klirens produktu Ceplene jest prawie dwa razy większy, co powoduje, że ekspozycja ustrojowa na lek jest u nich istotnie mniejsza niż u mężczyzn.

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka histaminy jest zbliżona u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek oraz u ochotników z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano obniżenie wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi przy stężeniu histaminy w osoczu nie powodującym znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego u innych osób. Z tego względu pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogą być bardziej podatni na działanie obniżające ciśnienie krwi histaminy egzogennej niż osoby z prawidłową czynnością nerek czy z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Mimo iż stopień zaburzenia czynności nerek ma niewielki wpływ na farmakokinetykę histaminy, należy zachować ostrożność w przypadku podawania histaminy pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badanie mające na celu ocenę farmakokinetyki histaminy u zdrowych ochotników w porównaniu z pacjentami z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic parametrów bezpieczeństwa czy farmakodynamicznych. Stężenie histaminy w osoczu cechowało się znaczną zmiennością i było istotnie większe u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio mediana 10- i 5-krotnie większe niż u zdrowych ochotników). Przez 30-60 min. po podaniu Ceplene+IL-2 u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia można obserwować tachykardię lub niedociśnienie.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, tolerancji miejscowej i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego w stopniu wystarczającym maksymalne narażenie człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjału rakotwórczego (rakotwórczości) produktu Ceplene.

Nie stwierdzono u szczurów czy królików działań teratogennych dichlorowodorku histaminy podawanego w dawkach, przy których ekspozycja ustrojowa była kilkaset razy większa niż narażenie w warunkach klinicznych. U samic szczurów, którym lek podawano przed kopulacją i do 7. dnia ciąży, stwierdzono nieznaczne zmniejszenie liczby implantowanych zarodków oraz płodów zdolnych do życia, jednak nie obserwowano zależności od dawki, a parametry mieściły się w zakresie danych kontrolnych z przeszłości. W badaniu dotyczącym rozwoju w okresie okołoporodowym i poporodowym dichlorowodorek histaminy podawany w wysokich dawkach wywoływał działania toksyczne u matki, a u potomstwa obserwowano wpływ toksyczny w okresie laktacji (mniejsza liczba żywych osobników w miocie w dniu 21. w porównaniu z okresem laktacji w dniu 7.), ale nie po zakończeniu karmienia.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Kwas solny (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ze względu na brak badań zgodności farmaceutycznej nie należy mieszać produktu z innymi lekami, rozcieńczalnikami czy roztworami do infuzji.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki o pojemności 2 ml ze szkła typu I, zamknięte gumowym, bromobutylowym korkiem i aluminiowym kapturkiem typu „flip-off”, zawierające 0,5 ml roztworu (0,70 ml z nadmiarem).

W każdym tekturowym pudełku znajduje się 14 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ceplene

Fiolka zawiera 0,70 ml roztworu (w nadmiarze), co umożliwia podanie jednorazowej dawki wynoszącej 0,5 ml.

Pacjenci powinni otrzymać strzykawki z polipropylenu zabezpieczone kapturkiem ochronnym z zaleceniem pobierania 0,5 ml roztworu z fiolki.

Przed podaniem należy sprawdzić, czy roztwór nie zmienił barwy i czy nie znajdują się w nim nierozpuszczone cząstki. Roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interleukina-2 (IL-2, aldesleukina)

Rozcieńczona IL-2 przygotowana w zamkniętych polipropylenowych strzykawkach tuberkulinowych powinna być sporządzana w aptece w kontrolowanych warunkach aseptycznych i należy ją przechowywać w lodówce w temperaturze 2°C – 8°C.

Instrukcje dotyczące wstępnej rekonstytucji i kolejnego rozcieńczenia do 200 μg/ml interleukiny-2 (aldesleukiny) przed podaniem, patrz dostępna w obrocie ChPL produktu IL-2.

Instrukcje dotyczące przygotowywania IL-2 (aldesleukiny)

IL-2 (aldesleukinę) należy w warunkach aptecznych aseptycznie zrekonstytuować, rozcieńczyć i wydawać w zamkniętych polipropylenowych strzykawkach tuberkulinowych, w zależności od masy ciała pacjenta (patrz tabela podawania aldesleukiny poniżej) w zalecanej dawce 16 400 j.m./kg mc. (1 µg/kg mc.). Pacjent może otrzymać zapas wcześniej napełnionych zamkniętych strzykawek tuberkulinowych wystarczający na 2 tygodnie podawania w warunkach domowych z informacją, że strzykawki do momentu podania należy przechowywać w lodówce w temperaturze 2°C – 8°C.

Badania wykazały stabilność chemiczną i sterylność rozcieńczonej aldesleukiny (przygotowanej w zamkniętych polipropylenowych strzykawkach tuberkulinowych) do 3 tygodni, jeśli przygotowywana jest w kontrolowanych warunkach aseptycznych i przechowywana w lodówce w temperaturze

2°C – 8°C.

UWAGA: Przygotowywanie aldesleukiny musi przebiegać w kontrolowanych warunkach aseptycznych.

Przygotowywanie rozcieńczonej IL-2 (aldesleukiny) dla pacjenta

Rozcieńczoną IL-2 (aldesleukinę) pobiera się w warunkach aseptycznych do sterylnych polipropylenowych strzykawek tuberkulinowych z zatyczką, w dawce dla poszczególnych pacjentów 1 µg/kg, przy minimalnej standardowej objętości dawkowania 0,25 ml (50 µg) i maksymalnej dawce 0,5 ml (100 µg). Objętości dawkowania oparte na masie ciała pacjenta przedstawione są w Tabeli 3 poniżej. Tabela przedstawia także objętości wymagane w sytuacji, gdy przepisano dawkę zredukowaną o 20%.

Tabela 3: Tabela podawania IL-2 (aldesleukiny)

Masa ciała pacjenta (kg)	Standardowe dawkowanie (µg)	Objętość roztworu do wstrzykiwań* (ml)	Objętość roztworu do wstrzykiwań dla dawki zredukowanej o 20% (ml)**
≤50	50	0,25	0,20
>50 do ≤60	60	0,30	0,25
>60 do ≤70	70	0,35	0,30
>70 do ≤80	80	0,40	0,30
>80 do ≤90	90	0,45	0,35
>90 do ≤100	100	0,50	0,40
>100	100	0,50	0,40

*Objętość roztworu do wstrzykiwań zaokrąglona do 0,05 ml

**Objętości roztworu do wstrzykiwań dla dawek zredukowanych o 20% są zaokrąglone, dlatego rzeczywista redukcja dawki waha się w granicach 15-25%

7. Podmiot odpowiedzialny

Laboratoires Delbert

49 Rue Rouelle

75015 Paris

France

8. Numer pozwolenia

EU/1/08/477/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07/10/2008

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26/07/2018