Cervarix

1 dawka (0,5 ml) zawiera:

Białko L12,3,4 wirusa brodawczaka ludzkiego1 typu 16 20 mikrogramów Białko L12,3,4 wirusa brodawczaka ludzkiego1 typu 18 20 mikrogramów 1Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV= Human Papillomavirus) 2z adiuwantem AS04 zawierającym: 3-O-deacylo-4’-monofosforylolipid A (MPL)3 50 mikrogramów 3adsorbowane na wodorotlenku glinu, uwodnionym (Al(OH) ) ogółem 0,5 miligrama Al3+ 3 4białko L1 w postaci niezakaźnych cząstek wirusopodobnych (virus-like particles - VLP) uzyskiwane z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA przy użyciu bakulowirusowego systemu ekspresji, z zastosowaniem komórek Hi-5 Rix4446 pochodzących z Trichoplusia ni.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do wstrzykiwań. Mętna, biała zawiesina.

Cervarix jest szczepionką stosowaną u osób od ukończenia 9. roku życia przeznaczoną do profilaktyki zmian przednowotworowych narządów płciowych i odbytu (szyjki macicy, sromu, pochwy i odbytu) oraz raka szyjki macicy i raka odbytu związanych przyczynowo z określonymi onkogennymi typami wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV). W celu uzyskania ważnych informacji na temat danych wspierających to wskazanie patrz punkty 4.4 i 5.1.

Cervarix powinien być stosowany zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Dawkowanie

Schemat szczepień jest zależny od wieku osoby szczepionej.

Wiek w momencie podania pierwszej dawki	Schemat szczepienia
9 do 14 lat włącznie*	Dwie dawki każda po 0,5 ml. Druga dawka podawana w okresie od 5 do 13 miesięcy po podaniu pierwszej dawki
15 lat i powyżej	Trzy dawki każda po 0,5 ml w 0, 1 i 6 miesiącu**=

*Jeżeli druga dawka szczepionki zostanie podana przed upływem 5. miesiąca od pierwszej dawki, konieczne jest podanie trzeciej dawki szczepionki. ** Jeśli konieczna jest elastyczność schematu szczepienia, druga dawka może zostać podana w okresie 1 do 2,5 miesiąca po podaniu pierwszej dawki, a trzecia dawka w okresie od 5 do 12 miesięcy po podaniu pierwszej dawki.

Konieczność podania dawki przypominającej nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Zaleca się, aby pacjenci, którzy jako pierwszą dawkę otrzymali szczepionkę Cervarix, ukończyli cykl szczepienia przy użyciu szczepionki Cervarix (patrz punkt 4.4).

Dzieci (w wieku < 9 lat)

Nie zaleca się stosowania szczepionki Cervarix u dzieci w wieku poniżej 9 lat, z uwagi na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i immunogenności u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Sposób podawania

Cervarix jest przeznaczony do wstrzykiwań domięśniowych w okolicę mięśnia naramiennego (patrz również punkty 4.4 i 4.5).

Szczepionka Cervarix w żadnym wypadku nie może być podawana donaczyniowo ani śródskórnie. Brak danych dotyczących podawania szczepionki Cervarix podskórnie (patrz punkt 4.4).

W przypadku gdy szczepionka Cervarix ma być podana w tym samym czasie co inna szczepionka podawana we wstrzyknięciu, obie szczepionki należy podać w różne miejsca (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Podobnie jak w przypadku wszystkich szczepionek podawanych w postaci wstrzyknięć, należy zapewnić możliwość właściwego leczenia i odpowiedni nadzór medyczny na wypadek rzadko występujących reakcji anafilaktycznych po podaniu szczepionki.

Utrata przytomności (omdlenie) może wystąpić po podaniu lub nawet przed podaniem szczepionki, szczególnie u nastolatków, jako reakcja psychogenna na ukłucie igłą. Mogą temu towarzyszyć objawy neurologiczne, takie jak przemijające zaburzenia widzenia, parestezje oraz toniczno-kloniczne ruchy kończyn podczas odzyskiwania przytomności. Ważne jest zachowanie odpowiednich procedur, aby uniknąć urazów podczas omdleń.

Podanie szczepionki Cervarix należy odroczyć u osób, u których występują ostre, ciężkie choroby przebiegające z gorączką. Jednak obecność łagodnej infekcji, takiej jak przeziębienie, nie jest przeciwwskazaniem do szczepienia.

Szczepionki tej w żadnym przypadku nie wolno podawać donaczyniowo ani śródskórnie. Nie są dostępne dane na temat podawania podskórnego szczepionki Cervarix.

Podobnie jak w przypadku innych szczepionek podawanych domięśniowo, Cervarix należy podawać ostrożnie pacjentom z małopłytkowością lub z jakimikolwiek zaburzeniami krzepnięcia, ponieważ może u nich wystąpić krwawienie po podaniu domięśniowym.

Podobnie jak w przypadku wszystkich innych szczepionek, może się zdarzyć, że nie wszyscy szczepieni uzyskają ochronną odpowiedź immunologiczną.

Szczepionka Cervarix będzie chronić tylko przed chorobami wywołanymi przez HPV typu 16 i 18 i w pewnym stopniu przed chorobami wywołanymi przez inne określone onkogenne typy HPV (patrz punkt 5.1). Z tego powodu należy nadal stosować odpowiednie środki ochrony przed chorobami przenoszonymi drogą płciową.

Szczepionka ta jest stosowana tylko jako metoda profilaktyki i nie ma wpływu na aktywne infekcje wirusem HPV ani na rozwinięte już choroby. Nie wykazano, aby szczepionka ta wykazywała działanie lecznicze. Nie zaleca się zatem stosowania szczepionki w celu leczenia raka szyjki macicy lub śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (ang.: cervical intraepithelial neoplasia, CIN). Nie zaleca się też stosowania szczepionki w celu zapobiegania rozwojowi innych istniejących zmian chorobowych o ustalonym związku z zakażeniem HPV lub występujących już infekcji spowodowanych zarówno przez objęte szczepionką jak i inne, nie zawarte w szczepionce typy HPV (patrz punkt 5.1 „Skuteczność przeciwko HPV-16/18 u kobiet z potwierdzoną infekcją HPV-16 lub HPV-18 w momencie włączenia do badania”).

Szczepienie nie zastępuje regularnych badań cytologicznych szyjki macicy. W związku z tym, iż żadna szczepionka nie jest w 100% skuteczna oraz z uwagi na fakt, że szczepionka Cervarix nie zapewni ochrony przed wszystkimi typami HPV lub działania przeciw istniejącym zakażeniom wirusem HPV, regularne badania cytologiczne szyjki macicy w dalszym ciągu mają zasadnicze znaczenie i należy je wykonywać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Nie ustalono dokładnie czasu utrzymywania się ochrony zapewnianej przez szczepionkę. Konieczność i czas podania dawki (dawek) przypominającej nie zostały dotąd ustalone.

Z wyjątkiem przypadków zastosowania u osób z bezobjawowym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), dla których istnieją dane dotyczące immunogenności (patrz punkt 5.1), nie są dostępne dane na temat stosowania szczepionki Cervarix u osób z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne. Podobnie jak w przypadku wszystkich innych szczepionek, może się zdarzyć, że nie wszyscy zaszczepieni pacjenci z tej grupy uzyskają ochronną odpowiedź immunologiczną.

Nie ma aktualnie danych dotyczących bezpieczeństwa, immunogenności lub skuteczności, które pozwalałyby na wymienne zastosowanie szczepionki Cervarix i innych szczepionek przeciw HPV.

Ta szczepionka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy szczepionkę uznaje się za „wolną od sodu“.

Identyfikowalność produktu leczniczego

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

We wszystkich badaniach klinicznych wyłączano z badania pacjentów, którzy otrzymali immunoglobuliny lub produkty krwiopochodne w okresie 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki szczepionki.

Stosowanie szczepionki Cervarix z innymi szczepionkami

Szczepionka Cervarix może być podawana jednocześnie z dawką przypominającą skojarzonej szczepionki zawierającej antygeny błonicy, tężca i krztuśca (bezkomórkowej) z lub bez antygenów poliomyelitis (szczepionka inaktywowana) (szczepionki dTpa i dTpa-IPV). Jednoczesne podanie tych szczepionek nie powoduje żadnego klinicznie istotnego zaburzenia odpowiedzi immunologicznej na którykolwiek z antygenów zawartych w szczepionkach. Po podaniu skojarzonej szczepionki dTpa-IPV, a następnie w odstępie miesiąca szczepionki Cervarix, występowała tendencja do uzyskiwania niższych średnich geometrycznych mian przeciwciał (GMT) przeciw HPV-16 i HPV-18 niż po podaniu samej szczepionki Cervarix. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.

Szczepionka Cervarix może również być podawana jednocześnie ze szczepionką przeciwko meningokokom grupy A, C, W-135, Y skoniugowaną z toksoidem tężcowym (MenACWY-TT); ze skojarzoną szczepionką przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A (inaktywowaną) i typu B (rDNA) – szczepionka Twinrix lub ze szczepionką przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (rDNA) – szczepionka Engerix B. Jednoczesne podanie szczepionek Cervarix i Twinrix nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na wytwarzanie przeciwciał przeciwko wirusowi HPV oraz antygenowi wzw typu A. Średnie geometryczne stężeń przeciwciał anty-HBs były znacząco niższe w przypadku jednoczesnego podania szczepionek. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest jednak znane, gdyż wskaźniki seroprotekcji nie uległy zmianie. W przypadku jednoczesnego zastosowania dwóch szczepionek, odsetek osób, które osiągnęły poziomy anty-HBs ≥ 10mIU/ml wynosił 98,3% wobec 100% w przypadku podania tylko szczepionki Twinrix. Podobne wyniki obserwowano po jednoczesnym podaniu szczepionek Cervarix i Engerix B, gdzie 97,9% osób osiągnęło poziomy przeciwciał anty-HBs ≥ 10mIU/ml, w porównaniu do 100% osób w przypadku podania tylko szczepionki Engerix B.

Jeżeli Cervarix ma być podany równocześnie z inną szczepionką w postaci wstrzyknięcia, szczepionki należy zawsze podawać w różne miejsca ciała.

Stosowanie szczepionki Cervarix z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

W badaniach klinicznych około 60% kobiet otrzymujących Cervarix stosowało hormonalne środki antykoncepcyjne. Brak jest przesłanek wskazujących, że stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych ma wpływ na skuteczność szczepionki.

Stosowanie szczepionki Cervarix z lekami immunosupresyjnymi do stosowania ogólnego

Patrz punkt 4.4.

Ciąża

Nie przeprowadzono badań ukierunkowanych na podawanie szczepionki kobietom w ciąży. Dane dotyczące kobiet w ciąży, uzyskane z rejestrów ciążowych, badań epidemiologicznych oraz na skutek nieumyślnej ekspozycji podczas badań klinicznych, są niewystarczające aby stwierdzić, czy podanie szczepionki Cervarix wpływa na ryzyko wystąpienia niekorzystnych wyników ciąży, w tym poronień samoistnych. Jednakże w trakcie badań klinicznych zgłoszono 10 476 przypadki ciąży, z czego 5387 przypadków u kobiet otrzymujących Cervarix. Ogółem, odsetek kobiet w ciąży, u których wystąpiły określone zdarzenia (np. urodzenie zdrowego dziecka, urodzenie dziecka z wadami wrodzonymi, poród przedwczesny oraz samoistne poronienie) był podobny w obu grupach.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie ani pośrednie szkodliwe działanie szczepionki na płodność, przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania szczepionki Cervarix w czasie ciąży. Kobietom w ciąży oraz starającym się zajść w ciążę zaleca się odroczenie lub przerwanie szczepienia do czasu zakończenia ciąży.

Karmienie piersią

W badaniach klinicznych nie oceniano wpływu szczepionki Cervarix, stosowanej u matek, na niemowlęta karmione piersią.

Cervarix może być stosowany w okresie karmienia piersią wyłącznie, gdy potencjalne korzyści z jego stosowania przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, niektóre działania niepożądane wymienione w punkcie 4.8 „Działania niepożądane” mogą mieć tymczasowy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych, które objęły dziewczęta i kobiety w wieku od 10 do 72 lat (w tej grupie 79,2% było w wieku 10-25 lat w momencie włączenia do badania), szczepionkę Cervarix podano 16 142 kobietom, a 13 811 kobiet stanowiło grupę kontrolną. Uczestniczki badania były objęte obserwacją pod kątem ciężkich zdarzeń niepożądanych przez cały czas trwania badania. We wcześniej zdefiniowanej podgrupie osób (8 130 otrzymujących Cervarix i 5 786 z grupy kontrolnej) obserwacja pod kątem zdarzeń niepożądanych była prowadzona przez 30 dni po każdym wstrzyknięciu. W dwóch badaniach klinicznych, które objęły chłopców w wieku od 10 do 18 lat, szczepionkę Cervarix podano 2 617 mężczyznom, a następnie przeprowadzono aktywną ocenę bezpieczeństwa stosowania.

Najczęstszym działaniem niepożądanym obserwowanym po podaniu szczepionki był ból w miejscu wstrzyknięcia, który wystąpił po podaniu 78% wszystkich dawek. Większość tych reakcji wykazywała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie utrzymywała się długo.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, których związek ze szczepieniem uznano za co najmniej możliwy, podzielono na następujące kategorie według częstości występowania.

Częstości występowania określono następująco: Bardzo często (≥1/10) Często (od ≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100)

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Badania kliniczne
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, biegunka i ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Swędzenie/świąd, wysypka, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowe
	Często	bóle stawowe
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często=	reakcje w miejscu podania w tym ból, zaczerwienienie, obrzękI=zmęczenie=
	Często=	gorączka (≥38°C)
	Niezbyt często=	inne reakcje w=miejscu=éodania stwardnienie,iejscow= e paêesíe
Dane po wprowadzeniu do obrotu
Zaburzenia krwi i układu chłonnego=	Nieznana*=	Limfadenopatia= =
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana*=	oeakcje alergiczne (w tym reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne), obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia układu nerwowego	Nieznana*	Utrata przytomności lub wazowagalna odpowiedź na szczepienie, której czasami mogą towarzyszyć ruchy toniczno-kloniczne (patrz punkt 4.4).

takie jak= zje

• Ponieważ te działania niepożądane zgłaszano w ramach raportów spontanicznych, nie ma możliwości wiarygodnego oszacowania częstości ich występowania.

W badaniach klinicznych zaobserwowano podobny profil bezpieczeństwa u osób z przebytą lub obecną infekcją HPV, jak również u uczestników, u których nie stwierdzono obecności DNA onkogennych typów wirusa HPV lub u uczestników seronegatywnych pod względem obecności przeciwciał przeciw HPV-16 i HPV-18.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: szczepionki, szczepionki przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego, kod ATC: J07BM02

Mechanizm działania

Cervarix jest niezakaźną, rekombinowaną szczepionką z adiuwantem, sporządzoną z wysoce oczyszczonych cząstek wirusopodobnych (virus-like particles - VLP) głównego białka L1 kapsydu onkogennych typów 16 i 18 wirusa HPV. Ponieważ cząstki VLP nie zawierają wirusowego DNA, nie mogą zakażać komórek, namnażać się ani wywoływać choroby. W badaniach na zwierzętach wykazano, że skuteczność szczepionek opartych na cząstkach VLP białka L1 w znacznej mierze związana jest z rozwojem humoralnej odpowiedzi immunologicznej.

Szacuje się, że wirusy HPV-16 i HPV-18 są odpowiedzialne za około 70% przypadków raka szyjki macicy, 90% przypadków raka odbytu, 70% przypadków śródnabłonkowych neoplazji sromu i pochwy wysokiego stopnia związanych z obecnością tych typów HPV oraz 78% przypadków śródnabłonkowej neoplazji odbytu wysokiego stopnia (AIN 2/3) związanej z zakażeniem HPV. Inne onkogenne typy HPV mogą również powodować raka narządów płciowych i odbytu (około 30%). Wśród nich HPV-45, 31 i 33 to trzy najczęściej występujące typy HPV, nie zawarte w szczepionce, które zostały zidentyfikowane w raku płaskonabłonkowym (12,1%) oraz w gruczolakoraku (8,5%) szyjki macicy.

Określenie „zmiany przednowotworowe narządów płciowych i odbytu” w pkt. 4.1 odnosi się do śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy wysokiego stopnia (CIN 2/3), śródnabłonkowej neoplazji sromu wysokiego stopnia (VIN 2/3), śródnabłonkowej neoplazji pochwy wysokiego stopnia (VaIN 2/3) oraz śródnabłonkowej neoplazji odbytu wysokiego stopnia (AIN 2/3).

Badania kliniczne

Skuteczność kliniczna u kobiet w wieku od 15 do 25 lat

Skuteczność szczepionki Cervarix oceniano w dwóch kontrolowanych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy II i III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, które objęły łącznie 19 778 kobiet w wieku od 15 do 25 lat.

Do badania fazy II (badanie 001/007) włączono tylko kobiety, które:

• miały negatywny wynik testu na obecność DNA onkogennych typów HPV: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 i 68
• miały ujemny wynik na obecność przeciwciał przeciwko HPV-16 i HPV-18; oraz
• miały prawidłowy wynik badania cytologicznego szyjki macicy. Głównym kryterium oceny skuteczności było wystąpienie przygodnego zakażenia HPV-16 i (lub) HPV-18. Dodatkowym kryterium oceny skuteczności było przetrwałe zakażenie utrzymujące się przez dwanaście miesięcy.

Do badania fazy III (badanie 008) włączono kobiety bez uprzedniego badania przesiewowego pod kątem zakażenia HPV, tzn. niezależnie od wyjściowych wyników: badania cytologicznego, badania serologicznego pod kątem HPV oraz badania HPV-DNA. Głównym kryterium oceny skuteczności było wystąpienie CIN stopnia co najmniej 2 związanej z HPV-16 i (lub) HPV-18 (HPV-16/18). Śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy stopnia 2 lub 3 (CIN 2/3) oraz nieinwazyjny gruczolakorak szyjki macicy (AIS) zostały wykorzystane w badaniach klinicznych jako zastępcze markery raka szyjki macicy. Drugorzędowym kryterium oceny skuteczności było przetrwałe zakażenie utrzymujące się przez sześć i dwanaście miesięcy.

Wykazano, że również zakażenie przetrwałe utrzymujące się przez przynajmniej sześć miesięcy jest odpowiednim zastępczym wskaźnikiem (markerem) raka szyjki macicy u kobiet w wieku od 15 do 25 lat.

Skuteczność profilaktyczna wobec zakażenia HPV-16/18 w populacji nienarażonej wcześniej na onkogenne typy HPV.

W ramach badania 001, kobiety (N=1 113) zostały zaszczepione, a skuteczność szczepionki oceniano do 27. miesiąca. Podgrupa kobiet (N=776) zaszczepionych w badaniu 001 była poddana dalszej obserwacji w ramach badania 007 przez okres do 6,4 roku (ok. 77 miesięcy) od podania pierwszej dawki (średni okres obserwacji wynosił 5,9 roku). Stwierdzono pięć przypadków przetrwałego 12 miesięcznego zakażenia HPV-16/18 (4 przypadki HPV-16; 1 przypadek HPV-18) w grupie kontrolnej i jeden przypadek zakażenia HPV-16 w grupie zaszczepionej w badaniu 001. W badaniu 007 skuteczność szczepionki Cervarix w odniesieniu do przetrwałego 12-miesięcznego zakażenia HPV-16/18 wyniosła 100% (95% CI: 80,5; 100). Zaobserwowano 16 przypadków przetrwałego zakażenia HPV-16 i pięć przypadków przetrwałego zakażenia HPV-18; wszystkie te przypadki wystąpiły w grupie kontrolnej.

W badaniu HPV-023, osoby z kohorty brazylijskiej (N=437) biorące udział w badaniu 001/007 były obserwowane średnio przez okres 8,9 lat (standardowe odchylenie 0,4 roku) od podania pierwszej dawki. W momencie zakończenia badania, w grupie osób zaszczepionych w badaniu HPV-023 nie było przypadków infekcji lub zmian histopatologicznych związanych z HPV-16 lub HPV-18. W grupie placebo, wystąpiły 4 przypadki 6-miesięcznego oraz 1 przypadek 12-miesięcznego zakażenia przetrwałego. Badanie nie zostało zaprojektowane, aby wykazać różnicę pomiędzy grupą zaszczepionych a grupą placebo w tych punktach końcowych.

Skuteczność profilaktyczna przed zakażeniem HPV-16/18 u kobiet nienarażonych wcześniej na HPV 16 i (lub) HPV-18

W badaniu HPV-008, wstępne analizy skuteczności objęły kohortę zgodną z protokołem, ang.: ATP According to Protocol (kohorta ATP: obejmująca kobiety, które otrzymały 3 dawki szczepionki oraz były DNA-negatywne i seronegatywne w miesiącu 0 oraz DNA-negatywne w miesiącu 6 wobec typu HPV uwzględnianego w analizie). Kohorta obejmowała kobiety z prawidłowym wynikiem badania cytologicznego lub ze zmianami śródnabłonkowymi niskiego stopnia na początku badania, wykluczono zaś tylko kobiety ze zmianami śródbłonkowymi wysokiego stopnia w badaniu cytologicznym (0,5% całkowitej populacji). Zliczanie przypadków dla kohorty ATP rozpoczęto w pierwszym dniu po podaniu trzeciej dawki szczepionki.

74% kobiet zakwalifikowanych do badania nie było narażonych wcześniej na HPV-16 i HPV-18 (tzn. z negatywnym wynikiem badania serologicznego i DNA w momencie włączenia do badania). Przeprowadzone zostały dwie analizy dotyczące badania HPV-008: analiza warunkowana wystąpieniem zdarzenia przeprowadzana w przypadku, wystąpienia w kohorcie ATP przynajmniej 36 zmian CIN stopnia 2 związanego w HPV-16/18 oraz analiza po zakończeniu badania.

Skuteczność szczepionki przeciw pierwotnemu punktowi końcowemu (CIN stopnia co najmniej 2) w analizie po zakończeniu badania przedstawiona została w tabeli 1. W analizie uzupełniającej oceniono skuteczność szczepionki Cervarix w zapobieganiu zmianom CIN stopnia co najmniej 3 związanym z HPV16/18.

Tabela 1: Skuteczność szczepionki przeciw zmianom chorobowym szyjki macicy wysokiego stopnia związanym z zakażeniem HPV-16/18 (kohorta ATP).

Punkt końcowy HPV-16/18	Kohorta ATP(1)
	Analiza po zakończeniu badania(3)
	Cervarix (N = 7 338)	Kontroal (N = 7 305)	% Skuteczności (95% CI)
	n⠲F	n
CIN2H	5	97	94,9% (87,7;98,4)
C3IN +	2	24	91,7% (66,6;99,1)
N = liczba osób zakwalifikowanych do poszczególnych grup n = liczba przypadków (1) ATP: obejmująca kobiety, które otrzymały 3 dawki szczepionki oraz były DNA negatywne i seronegatywne w miesiącu 0 oraz DNA negatywne w miesiącu 6 wobec odpowiedniego typu HPV (HPV-16 lub HPV-18).

(2) obejmuje 4 przypadki CIN2+ oraz 2 przypadki CIN3+ w przypadku których inny onkogenny typ HPV został zidentyfikowany w obrębie zmiany chorobowej, łącznie z HPV-16 lub HPV-18. Te przypadki zostały wykluczone z analizy oznaczającej typ HPV (patrz tabela poniżej). (3) średni okres obserwacji 40 miesięcy po podaniu 3 dawki

W analizie warunkowanej wystąpieniem zdarzenia, skuteczność wynosiła 92,9% (96,1% CI:79,9;98,3) wobec CIN2+ oraz 80% (96,1% CI:0,3;98,1) wobec CIN3+. Dodatkowo wykazano, statystycznie istotną skuteczność szczepionki wobec CIN2+ związanej z HPV-16 oraz wobec CIN2+ związanej z HPV-18.

Dalsze badanie przypadków, w których zidentyfikowano większą ilość typów HPV, przeprowadzono z wykorzystaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) w przynajmniej jednej z dwóch wcześniejszych próbek cytologicznych. Dodatkowo dla typów wykrytych w zmianach chorobowych różnicowano typy HPV, które z największym prawdopodobieństwem odpowiadały za zmianę (przypisanie typu HPV). Te post-hoc analizy wykluczyły przypadki (w grupie zaszczepionej i w grupie kontrolnej) niezwiązane przyczynowo z zakażeniami HPV-16 lub HPV-18 nabytymi w czasie trwania badania. Bazując na analizie post-hoc przypisania typu HPV wykonanej po zakończeniu badania, stwierdzono 1 przypadek CIN2+ w grupie osób zaszczepionych, w porównaniu z 92 przypadkami w grupie kontrolnej (skuteczność 98,9% (95% CI: 93,8;100)) oraz brak przypadków CIN3+ w grupie osób zaszczepionych, w porównaniu do 22 przypadków CIN3+ w grupie kontrolnej (skuteczność 100% (95% CI:81,8;100)).

W analizie warunkowanej wystąpieniem zdarzenia, skuteczność szczepionki w stosunku do zmian CIN stopnia 1 związanych z HPV-16/18 obserwowana w kohorcie ATP wynosiła 94,1% (96,1% CI: 83,4;98,5). Skuteczność szczepionki w stosunku do zmian CIN1+ związanych z HPV-16/18 obserwowana w kohorcie ATP wynosiła 91,7% (96,1% CI: 82,4;96,7). W analizie wykonanej po zakończeniu badania, skuteczność szczepionki wobec CIN1 związanej z HPV-16/18 obserwowana w kohorcie ATP wynosiła 92,8% (95% CI: 87,1;96,4).

W analizie na koniec badania potwierdzono dwa przypadki VIN2+ lub VaIN2+ związane z HPV-16 lub HPV-18 w grupie kobiet zaszczepionyh oraz 7 przypadków w grupie kontrolnej w kohorcie ATP. Badanie nie zostało zaprojektowane w celu wykazania różnic między grupą kobiet zaszczepionych a grupą kontrolną dla tych punktów końcowych.

Skuteczność szczepionki przeciw wirusologicznym punktom końcowym (6 oraz 12 miesięczne zakażenia przetrwałe) związanym z HPV-16/18 obserwowaną w kohorcie ATP w analizie po zakończeniu badania przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Skuteczność szczepionki przeciw wirusologicznym punktom końcowym związanym z HPV-16/18 (kohorta ATP).

Punkt końcowy HPV-16/18	Kohorta ATP (1)
	Analiza po zakończeniu badania(2)
	Cervarix (N = 7 338)	Kontroal (N = 7 305)	% Skuteczności (95% CI)
	n/k	n/k
SJmiesięczne zakażenie przetrwałe	35/7 182	588/7 137	94,3% (92,0;96,1)
12-miesięczne zakażenie przetrwałe	26/7 082	354/7 038	92,9% (89,4;95,4)
N = liczba osób zakwalifikowanych do poszczególnych grup n = liczba przypadków (1) ATP: obejmuje kobiety, które otrzymały 3 dawki szczepionki oraz były DNA negatywne i seronegatywne w miesiącu 0 oraz DNA negatywne w miesiącu 6 wobec odpowiedniego typu HPV (HPV-16 lub HPV-18). (2) obserwacja średnio do 40 miesięcy po podaniu 3 dawki=

Wyniki skuteczności w analizie warunkowanej wystąpieniem zdarzenia wynosiły 94,3% (96,1% CI: 91,5;96,3) wobec 6-miesięcznego zakażenia przetrwałego oraz 91,4% (96,1% CI: 89,4;95,4) wobec 12-miesięcznego zakażenia przetrwałego.

Skuteczność przeciwko HPV-16/18 u kobiet z potwierdzoną infekcją HPV-16 lub HPV-18 w momencie włączenia do badania.

Nie udowodniono działania ochronnego w stosunku do chorób wywoływanych przez typy HPV, wobec których osoby badane były HPV DNA-pozytywne w momencie włączenia do badania. Jednakże, osoby zakażone przed szczepieniem (HPV DNA-pozytywne) jednym z typów HPV objętych szczepionką uzyskały ochronę przed kliniczną chorobą spowodowaną przez inny (drugi) typ HPV objęty szczepionką.

Skuteczność wobec HPV-16 i HPV-18 u kobiet z lub bez aktualnej lub wcześniejszej infekcji spowodowanej przez wirusy HPV-16 lub HPV-18.

Pełna kohorta zaszczepionych (ang.: Total Vaccinated Cohort - TVC) obejmowała wszystkie osoby, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę szczepionki, bez względu na ich status HPV DNA, wynik badania cytologicznego oraz serologicznego na początku badania. Kohorta ta obejmowała kobiety z lub bez aktualnej i/lub wcześniejszej infekcji HPV. Liczenie przypadków w kohorcie TVC rozpoczęto w 1 dniu po podaniu pierwszej dawki. Szacowana skuteczność szczepionki jest niższa dla kohorty TVC, gdyż zawiera ona kobiety z istniejącymi wcześniej infekcjami/zmianami chorobowymi, na które szczepionka Cervarix nie wpływa. Kohorta TVC jest zbliżona do ogólnej populacji kobiet w wieku od 15-25 lat.

Skuteczność szczepionki w zapobieganiu zmianom szyjki macicy wysokiego stopnia związanym z HPV-16/18 obserwowaną w kohorcie TVC w analizie po zakończeniu badania przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Skuteczność szczepionki przeciwko zmianom szyjki macicy wysokiego stopnia związanym z HPV-16/18 (kohorta TVC)

Punkt końcowy HPV-16/18	TVC(1)
	Analiza po zakończeniu badania(2)
	Cervarix (N = 8 694)	Kontroal (N = 8 708)	% Skuteczności (95% CI)
	n	n
CIN2H	90	228	60,7% (49,6;69,5)
C3IN +	51	94	45,7% (22,9;62,2)
N = liczba osób zakwalifikowanych do poszczególnych grup n = liczba przypadków (1) TVC: obejmuje wszystkie osoby zaszczepione (które otrzymały przynajmniej jedną dawkę szczepionki) bez względu na status HPV DNA, wynik badania cytologicznego lub serologicznego na początku badania. Ta kohorta obejmuje kobiety z istniejącymi wcześniej zakażeniami/zmianami. (2) średni okêesbseêw=4a4cmjiiesiące po podaniu=N=dawk=i

Skuteczność szczepionki przeciw wirusologicznym punktom końcowym (6- i 12-miesięczne przetrwałe infekcje) związanym z HPV-16/18 obserwowane w kohorcie TVC w analizie po zakończeniu badania przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4: Skuteczność szczepionki przeciw wirusologicznym punktom końcowym związanym z HPV-16/18 (kohorta TVC)

Punkt końcowy HPV-16/18

TVC(1) Analiza po zakończeniu badania(2)

	Cervarix	Kontrola	% Skuteczności (95% CI)
	n/N	n/N
6-miesięczna przetrwała infekcja	504/8 863	1 227/8 870	60,9% (56,6;64,8)
12-miesięczna przetrwała infekcja	335/8 648	767/8 671	57,5% (51,7;62,8)
N = liczba osób zakwalifikowanych do poszczególnych grup n = liczba przypadków (1) TVC: obejmuje wszystkie osoby zaszczepione (które otrzymały przynajmniej jedną dawkę szczepionki) bez względu na status HPV DNA, wynik badania cytologicznego lub serologicznego na początku badania. Ta kohorta obejmuje kobiety z istniejącymi wcześniej zakażeniami/zmianami. (2) średni okres obserwacji 44 miesiące po podaniu 1 dawki=

Ogólny wpływ szczepionki na obciążenie chorobami szyjki macicy spowodowanymi wirusami HPV

W badaniu HPV-008, częstotliwość występowania zmian chorobowych szyjki macicy wysokiego stopnia bez względu na typ HPV DNA w zmianach porównano między grupami otrzymującymi placebo i szczepionkę. W kohorcie TVC oraz TVC-naive analiza po zakończeniu badania wykazała skuteczność szczepionki w zapobieganiu zmianom chorobowym szyjki macicy wysokiego stopnia. (tabela 5). Kohorta TVC-naive jest podgrupą kohorty TVC, obejmującą kobiety z normalnym (prawidłowym) wynikiem badania cytologicznego, które były HPV DNA negatywne w stosunku do 14 onkogennych typów HPV oraz seronegatywne w stosunku do HPV-16 i HPV-18 na początku badania.

Tabela 5: Skuteczność szczepionki w stosunku do zmian chorobowych szyjki macicy wysokiego stopnia bez względu na typ DNA HPV w zmianach.

Analiza po zakończeniu badania⠳F

	Cervarix kontrola	% Skuteczności (95% CI)
	N Przypadki N Przypadki
CIN2+
TVCJnaive⠱F=	R=466= 61= R=452= 172=	64,9% (52,7;74,2)=
TVC⠲F=	U=694= 287= U=708= 428=	33,1% (22,2;42,6)=
CIN3+
TVCJnaive⠱F=	R=466= P= R=452= 44=	93,2% (78,9;98,7)=
TVC⠲F=	U=694= 86= U=708= 158=	45,6% (28,8;58,7)=

N = liczba osób zakwalifikowanych do poszczególnych grup= (1) TVC-naive obejmuje wszystkie zaszczepione osoby (które otrzymały przynajmniej jedną dawkę szczepionki), które miały normalny wynik badania cytologicznego, były HPV DNA negatywne wobec 14 onkogennych typów HPV oraz seronegatywne wobec HPV-16 i HPV-18 na początku badania (2) TVC: obejmuje wszystkie zaszczepione osoby(które otrzymały przynajmniej jedną dawkę szczepionki) bez względu na status HPV DNA, wynik badania cytologicznego oraz serologicznego na początku badania. (3) średni okres obserwacji 44 miesiące po podaniu 1 d=awki

Analiza po zakończeniu badania wykazała, że szczepionka Cervarix zredukowała liczbę procedur terapeutycznych (w tym konizacja szyjki macicy pętlą elektrochirurgiczną (LEEP), konizacja chirurgiczna zimnym nożem oraz procedury laserowe) o 70,2% (95% CI: 57,8;79,3) w kohorcie TVC naive oraz o 33,2% (95% CI: 20,8;43,7) w kohorcie TVC.

Skuteczność ochrony krzyżowej.

Skuteczność szczepionki Cervarix w zapobieganiu histopatologicznym oraz wirusologicznym punktom końcowym (przetrwałe zakażenia) związanym z 12 nie objętymi szczepionką typami HPV oszacowano w badaniu HPV-008. Badanie to nie zostało zaprojektowane w celu oszacowania skuteczności wobec chorób powodowanych przez pojedyncze typy HPV. Na wyniki analiz przeprowadzonych w odniesieniu do pierwotnych punktów końcowych miały wpływ liczne współzakażenia w obrębie zmian CIN stopnia 2 oraz wyższych. W odróżnieniu od histopatologicznych punktów końcowych, wirusologiczne punkty końcowe są mniej zależne od współzakażeń w zmianach.

We wszystkich kohortach badania szczepionka Cervarix wykazała silną ochronę krzyżową przed związanymi z HPV-31, 33 oraz 45 6-miesięcznymi przetrwałymi infekcjami oraz dla punktu końcowego CIN2+.

Analiza po zakończeniu badania dotycząca skuteczności szczepionki przeciw 6-miesięcznym przetrwałym zakażeniom oraz CIN2+ związanym z poszczególnymi onkogennymi typami HPV, które nie zostały objęte szczepionką, przedstawiona jest w tabeli 6 (kohorta ATP).

Tabela 6: Skuteczność szczepionki przeciw onkogennym typom HPV, które nie zostały objęte szczepionką.

ATP(1)
Typ HPV	6-miesięczna przetrwała infekcja			CIN2+
	Cervarix	Kontrola	% Skuteczności (95% CI)	Cervari x	Kontrola	% Skuteczności (95% CI)
	n	n		n	n
Typy związane z HPVJ16 (gatunek A9)
HPV-31	58	247	76,8% (69,0;82,9)	5	40	87,5% (68,3;96,1)
HPV-33	65	117	44,8% (24,6;59,9)	13	41	68,3% (39,7;84,4)
HPV-35	67	56	-19,8% (<0,0;17,2)	3	8	62,5% (<0,0;93,6)
HPV-52	346	374	8,3% (<0,0;21,0)	24	33	27,6% (<0,0;59,1)
HPV-58	144	122	-18,3% (<0,0;7,7)	15	21	28,5% (<0,0;65,7)
Typy związane z HPVJ18 (gatunek A7)
HPV-39	175	184	4,8% (<0,0;23,1)	4	16	74,9% (22,3;93,9)
HPV-45	24	90	73,6% (58,1;83,9)	2	11	81,9% (17,0;98,1)
HPV-59	73	68	-7,5% (<0,0;23,8)	1	5	80,0% (<0,0;99,6)
HPV-68	165	169	2,6% (<0,0;21,9)	11	15	26,8% (<0,0;69,6)
Inne typy
HPV-51	349	416	16,6% (3,6;27,9)	21	46	54,4% (22,0;74,2)
HPV-56	226	215	-5,3% (<0,0;13,1)	7	13	46,1% (<0,0;81,8)
HPV-66	211	215	2,3% (<0,0;19,6)	7	16	56,4% (<0,0;84,8)
n= liczba przypadków (1) ATP: obejmuje kobiety, które otrzymały 3 dawki szczepionki, były DNA-negatywne i seronegatywne w miesiącu 0 oraz DNA-negatywne w miesiącu 6 w stosunku do odpowiedniego typu HPV. Obliczono granice przedziałów ufności określające skuteczność szczepionki. W sytuacji, gdy wartość 0 zostaje uwzględniona, np. kiedy dolny limit CI wynosi <0, skuteczność nie jest uważana za statystycznie znamienną.

Skuteczność wobec CIN3 została wykazana jedynie dla HPV-31 oraz brak dowodów świadczących o ochronie przed AIS dla jakichkolwiek typów HPV.

Skuteczność kliniczna u kobiet w wieku od 26 lat

Skuteczność szczepionki Cervarix oceniono w podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym III fazy (HPV-015), które obejmowało łącznie 5 778 kobiet w wieku od 26 do 72 lat (mediana: 37,0 lat). Badanie było prowadzone w Północnej Ameryce, Ameryce Łacińskiej, w regionie Azji i Pacyfiku oraz Europie. Analizę końcową przeprowadzono na etapie podsumowania wyników badania, 7 lat po podaniu pierwszej dawki. Pierwszorzędowy punkt końcowy określono jako kombinację wirusologicznego i histopatologicznego punktu końcowego: przetrwałą 6-miesięczną infekcję związaną z HPV-16/18 i/lub CIN1+. Pierwszorzędowe analizy skuteczności przeprowadzono w kohortach: ATP dla oceny skuteczności oraz w kohorcie TVC, która uwzględniała podgrupę do 15% kobiet z historią przebytej wcześniej infekcji lub choroby spowodowanej przez HPV (określonej jako: dwa lub więcej nieprawidłowych wyników wymazu z rzędu, nieprawidłowy wynik kolposkopii lub biopsji albo leczenie szyjki macicy po stwierdzeniu nieprawidłowości w wymazie lub kolposkopii). Włączenie tej podgrupy umożliwiło ocenę skuteczności profilaktyki w populacji odzwierciedlającej rzeczywistość, jako że zasadniczo grupą wiekową objętą przesiewowymi badaniami szyjki macicy są dorosłe kobiety.

Skuteczność szczepionki ocenianą na etapie podsumowania wyników badania przedstawiono w tabeli poniżej.

Brak jest dowodów na to, że zapobieganie zakażeniu przetrwałemu utrzymującemu się przez przynajmniej 6 miesięcy jest odpowiednim zastępczym wskaźnikiem (markerem) zapobiegania wystąpieniu raka szyjki macicy u kobiet w wieku 26 lat i starszych.

Tabela 7: Skuteczność szczepionki oceniana na etapie podsumowania wyników badania HPV-015

Punkt końcowy	ATP(1)			TVC(2)
	Cervari x	Kontrol a	Skuteczność (%) (96,2% CI)	Cervarix	Kontrola	Skuteczność (%) (96,2% CI)
	n/N	n/N		n/N	n/N
HPV-16/18
6M PI i/lub CIN1+	7/1 852	71/1 818	90,5% = (78,6; 96,5)	93/2=768=	209/2=778=	56,8% (43,8; 67,0)
6M PI=	6/N=815=	67/1= 786=	91,4% = (79,4; 97,1)=	74/2=762=	180/O=775=	60% E46,4X= 70,4)=
CIN2+=	1/N=852=	6/N=818=	83,7% (<0,0; 99,7)=	33/O=733=	51/O=735=	35,8% (<0,0; 61,0)=
ASCJUSH=	3/N=852=	47/1= 818=	93,8% = (79,9; 98,9)=	38/O=727=	114/O=732=	67,3% (51,4; 78,5)=
6M PI u osób seropozy tywnych tylko w momencie włączenia==	3/851=	13/837=	78% = (15,0; 96,4)	42/1 211	65/1 192=	38,7% (6,3; 60,4)
Skuteczność ochrony krzyżowej
HPVJ31= 6M=PI=	10/O= 073=	29/2= 090=	S5,8% = (24,9; 85,8)=	51/O=762=	71/2=775=	29% (<0,0; 52,5)=
HPVJ45= 6M=PI =	9/2=106=	30/O= 088=	70,7% = E34,2X 88,4=F	22/O=762=	60/O=775=	63,9% = (38,6; 79,6)=
HPV-31 ASC-US+	5/2 117	23/2 127	78,4% (39,1; 94,1)	34/2 727	55/2 732	38,7% (2,0; 62,3)
HPV-45 ASC-US+	5/2 150	23/2 125	78,7% (40,1; 94,1)	13/2 727	38/2 732	66,1% (32,7; 84,1)
N= liczba osób w każdej grupie n= liczba osób w każdej grupie zgłaszająca przynajmniej jedno zdarzenie 6M PI = 6-miesięczne zakażenie przetrwałe CI = przedział ufności ASC-US = atypowe komórki o nieokreślonym znaczeniu (nieprawidłowy wynik cytologii) (1) 3 dawki szczepionki, DNA-negatywne i seronegatywne w miesiącu 0 (o ile nie określono) i DNA negatywne w miesiącu 6. wobec odpowiedniego typu HPV (HPV-16 i/lub HPV/18) (2) przynajmniej jedna dawka szczepionki, bez względu na HPV DNA oraz status serologiczny (o ile nie określono) w miesiącu 0. Obejmuje 15% osób z wcześniejszą historią choroby/infekcji związanej z HPV

Skuteczność wobec ≥ASC-US (nieprawidłowy wynik cytologii) powiązanego z onkogennymi typami HPV, które nie zostały objęte szczepionką wyniosła 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (ATP).

Skuteczność wobec CIN1+ bez względu na typ HPV wykryty w tkance wyniosła 22,9% (96,2% CI [4,8;37,7]) (TVC).

Brak jest dowodu na występowanie ochrony przed chorobą powodowaną przez HPV u osób w wieku od 25 lat, które były DNA-pozytywne i/lub u których stwierdzono nieprawidłowe wyniki cytologii w momencie rozpoczęcia badania.

Immunogenność

Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę Cervarix po szczepieniu podstawowym

W przypadku szczepionek przeciwko HPV nie określono minimalnego poziomu przeciwciał koniecznego do zapewnienia ochrony przed CIN stopnia 2 lub 3 lub przed przetrwałymi zakażeniami, związanymi z typami HPV objętymi szczepionką.

Odpowiedź na szczepienie w postaci wytworzonych przeciwciał przeciw HPV-16 i HPV-18 oznaczano przy użyciu bezpośredniego testu ELISA (wersja 2, metodologia MedImmune, zmodyfikowana przez GSK), swoistego dla danego typu, o potwierdzonej korelacji z metodą neutralizacji opartej na teście neutralizacji pseudowirionów PBNA (ang.: pseudovirion-based neutralisation assay, PBNA).

Immunogenność trzech dawek szczepionki Cervarix była oceniana w grupie 5 465 pacjentek w wieku od 9 do 55 lat oraz ponad 800 pacjentów płci męskiej w wieku od 10 do 18 lat.

W badaniach klinicznych, u ponad 99% początkowo seronegatywnych osób stwierdzono serokonwersję z wytworzeniem przeciwciał przeciwko obu typom wirusa HPV 16 i 18 po upływie miesiąca od podania trzeciej dawki. Średnie geometryczne miana (Geometric Mean Titres - GMT) przeciwciał IgG indukowanych podaniem szczepionki znacznie przewyższały miana obserwowane u kobiet uprzednio zakażonych HPV, u których zakażenie ustąpiło (zakażenie naturalne). U osób początkowo seropozytywnych i seronegatywnych, po szczepieniu uzyskano podobne miana przeciwciał.

Utrzymywanie się odpowiedzi immunologicznej po szczepionce Cervarix

W badaniu 001/007, które objęło kobiety w wieku od 15 do 25 lat w momencie szczepienia, oceniano odpowiedź immunologiczną przeciw HPV-16 i HPV-18 w okresie do 76 miesięcy od podania pierwszej dawki szczepionki. W badaniu 023 (podgrupa badania 001/007) odpowiedź immunologiczną oszacowano aż do 113 miesięcy. Dane uzyskane od 92 zaszczepionych osób potwierdzają immunogenność szczepionki w czasie między [107 mies.- 113 mies.] po podaniu pierwszej dawki, przy średnim czasie obserwacji trwającym 8,9 lat. Przy użyciu testu ELISA wykazano, że spośród tych osób 100% (95% CI : 96,1;100) pozostało seropozytywnych wobec HPV 16 i HPV-18. Średnie geometryczne miana (GMT) przeciwciał IgG przeciwko zarówno HPV-16, jak i HPV-18, indukowanych szczepieniem, osiągnęły wartości maksymalne w 7. miesiącu, a następnie spadały do stałego poziomu utrzymującego się od 18. miesiąca do okresu obserwacji [107 mies.- 113 mies.]. Średnie geometryczne miana (GMT) przeciwciał, mierzone przy użyciu testu ELISA, przeciwko obu typom wirusa HPV-16 i HPV-18 były co najmniej wciąż 10-krotnie wyższe, niż średnie geometryczne miana (GMT), mierzone przy użyciu testu ELISA, obserwowane u kobiet, które zwalczyły naturalną infekcję wirusem HPV. W badaniu 008 immunogenność aż do 48 miesiąca była podobna do odpowiedzi obserwowanej w badaniu 001. Podobny profil kinetyczny obserwowano w przypadku przeciwciał neutralizujących.

W innym badaniu klinicznym (badanie 014) obejmującym kobiety w wieku od 15 do 55 lat, serokonwersję wobec obu typów wirusa, HPV-16 i HPV-18, zaobserwowano u wszystkich pacjentek po podaniu trzeciej dawki (w 7. miesiącu). Jednakże wartości GMT były niższe u kobiet w wieku powyżej 25 lat. 470 badanych (142 w wieku 15 – 25 lat, 172 w wieku 26 – 45 lat i 156 w wieku 46 – 55 lat), które ukończyły badanie HPV-014 i otrzymały 3 dawki szczepionki, obserwowano następnie przez 10 lat w ramach badania przedłużonego HPV-060. Dziesięć lat po podaniu pierwszej dawki, 100% badanych w grupie wiekowej 15 – 25 lat, 99,2% w grupie 26 – 45 lat i 96,3% w grupie 46 – 55 lat pozostało seropozytywnych wobec HPV-16 oraz odpowiednio: 99,2%, 93,7% i 83,8% wobec HPV-18. Dla każdej grupy wiekowej, wartości GMT były co najmniej 5- do 32-krotnie (dla HPV-16) i 3- do 14-krotnie (dla HPV-18) wyższe, niż te uzyskane dla obu antygenów u kobiet, które przebyły naturalne zakażenie.

Dowody na istnienie odpowiedzi anamnestycznej (pamięci immunologicznej)

W badaniu 024 (podgrupa badania 001/007), dodatkowa dawka została podana 65 osobom, przy zachowaniu średniego odstępu 6,8 roku od czasu podania pierwszej dawki szczepionki. Immunologiczna odpowiedź anamnestyczna na HPV-16 i HPV-18 (potwierdzona przy użyciu testu ELISA) była obserwowana tydzień oraz miesiąc po podaniu dodatkowej dawki, wartości GMT miesiąc po podaniu dodatkowej dawki przekroczyły te, które były obserwowane miesiąc po zakończeniu 3-dawkowego szczepienia podstawowego.

Wnioskowanie o skuteczności szczepionki Cervarix u dziewcząt i nastolatek na podstawie wyników badań w grupie młodych dorosłych kobiet (bridging)

W zbiorczej analizie (HPV-029, -30 i -48), po podaniu trzeciej dawki (w 7. miesiącu od podania pierwszej dawki) wykazano serokonwersję wobec HPV typu 16 i 18 odpowiednio u 99,7% i 100% dziewcząt w wieku 9 lat, a GMT było odpowiednio conajmniej 1,4-krotnie oraz 2,4-krotnie wyższe w porównaniu z dziewczętami i kobietami odpowiednio w wieku 10-14 lat oraz 15-25 lat.

W dwóch badaniach klinicznych (HPV-012 i -013) obejmujących dziewczęta w wieku od 10 do 14 lat, po podaniu trzeciej dawki (w 7. miesiącu) u wszystkich badanych stwierdzono serokonwersję wobec obydwu typów wirusa, HPV-16 i HPV-18, z GMT co najmniej dwukrotnie wyższymi niż GMT obserwowane u kobiet w wieku od 15 do 25 lat.

W badaniach klinicznych (HPV-070 i HPV-048) obejmujących dziewczęta w wieku 9 - 14 lat poddane szczepieniu w cyklu 2-dawkowym (0., 6. miesiąc lub 0., 12. miesiąc) oraz młode kobiety w wieku 15 25 lat przyjmujące Cervarix zgodnie ze standardowym schematem 0, 1 i 6 miesięcy, u wszystkich badanych wykazano serokonwersję wobec HPV typu 16 i 18 miesiąc po podaniu drugiej dawki. Odpowiedź immunologiczna po drugiej dawce u dziewcząt w wieku 9 - 14 lat była porównywalna lub wyższa (non-inferior) od odpowiedzi immunologicznej po trzeciej dawce u kobiet w wieku 15 - 25 lat.

Na podstawie powyższych danych dotyczących immunogenności wnioskowana jest skuteczność szczepionki Cervarix u dziewcząt w wieku od 9 do 14 lat.

Czas utrzymywania się odpowiedzi immunologicznej u kobiet w wieku od 26 lat

W badaniu III fazy (HPV-015) obejmującym kobiety w wieku od 26 lat, jeden miesiąc po podaniu trzeciej dawki u wszystkich badanych nastąpiła serokonwersja. W punkcie czasowym wyznaczonym na 84. miesiąc (tzn. 78 miesięcy po ukończeniu pełnego cyklu szczepienia), spośród pacjentek seronegatywnych przed podaniem szczepionki odpowiednio 99,3% i 95,9% pozostawało seropozytywnych wobec HPV-16 i HPV-18. Wszystkie kobiety początkowo seropozytywne pozostały seropozytywne zarówno wobec HPV-16 jak i HPV-18. Miana przeciwciał anty-HPV-16 jak i anty HPV-18 osiągnęły najwyższy poziom w 7. miesiącu, a następnie stopniowo obniżały się do miesiąca 18., ustabilizowały się i pozostawały na stałym poziomie (plateau) do 84. miesiąca.

Immunogenność u mężczyzn w grupie wiekowej od 10 do 18 lat

Immunogenność u mężczyzn oceniano w dwóch badaniach klinicznych: HPV-011 (N=173) i HPV 040 (N=556). Uzyskane dane wskazują na występowanie porównywalnej immunogenności u mężczyzn i kobiet. W badaniu HPV-011 u wszystkich badanych stwierdzono serokonwersję wobec HPV-16 i HPV-18, a poziomy GMT były nie niższe niż te obserwowane w badaniu HPV-012 u kobiet w grupie wiekowej od 15 do 25 lat.

Pomostowanie klinicznej skuteczności przeciw zmianom przednowotworowym i rakom odbytu

Nie przeprowadzono badań skuteczności szczepionki Cervarix przeciw zmianom przednowotworowym odbytu. Niemniej jednak, badania przeprowadzone z udziałem dziewcząt w wieku od 9 do 14 lat (badanie HPV-071) oraz kobiet w wieku od 18 do 45 lat (badanie HPV-010) wykazują konsekwentnie silniejszą odpowiedź immunologiczną w przypadku szczepionki Cervarix w porównaniu do komparatora, dla którego dane dotyczące skuteczności przeciw zmianom przednowotworowym odbytu są wyczerpujące i potwierdzają ochronę.

Immunogenność u kobiet zakażonych HIV

Bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki Cervarix oceniono w dwóch badaniach klinicznych:

1. W badaniu HPV-020, przeprowadzonym w Republice Południowej Afryki, 22 kobiety

niezakażone HIV oraz 42 kobiety zakażone HIV (kliniczne stadium 1 wg WHO; kohorta ATP dla oceny immunogenności) otrzymały szczepionkę Cervarix.

2. Badanie HPV-019, będące badaniem porównawczym szczepionki Cervarix oraz

czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV, zostało przeprowadzone z udziałem 289 (kohorta ATP = 157) niezakażonych HIV oraz 257 (kohorta ATP = 166) kobiet zakażonych HIV w wieku 15 – 25 lat w Brazylii, Estonii, Indiach i Tajlandii. W obu badaniach, w momencie włączenia do badania pacjentki zakażone wirusem HIV musiały: być bezobjawowe (bez względu na swoje wcześniejsze stadium kliniczne); mieć wartość miana wirusa poniżej progu wykrywalności (tj. miano wirusa < 400 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy w przypadku terapii antyretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART) (badanie HPV-020) lub przez co najmniej rok (w badaniu HPV-019) w przypadku wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (ang. highly active antiretroviral therapy, HAART); nie mieć zdiagnozowanej aktywnej gruźlicy oraz nie być w trakcie leczenia gruźlicy; a w przypadku badania HPV-019 dodatkowo mieć liczbę komórek CD4 > 350 komórek/mm3. W obu badaniach w kohorcie ATP, w 7. miesiącu u 100% pacjentek zakażonych wirusem HIV, które otrzymały Cervarix uzyskano serokonwersję dla obydwu antygenów. W badaniu HPV-019, seropozytywność w 24. miesiącu po zaszczepieniu szczepionką Cervarix wyniosła 100 % dla przeciwciał przeciw HPV-16 oraz >96% dla przeciwciał przeciw HPV-18, z poziomem średniego stężenia geometrycznego (ang. Geometric Mean Concentration, GMC) ponad 12 razy wyższym niż odpowiedź na naturalną infekcję HPV. W obu badaniach, wartość GMC dla przeciwciał u pacjentek zakażonych HIV była niższa niż u pacjentek niezakażonych HIV (niepokrywający przedział ufności 95%). W badaniu HPV-019 u pacjentek zakażonych HIV wykazano wyższość odpowiedzi immunologicznych (współczynnik GMT dla przeciwciał neutralizujących) uzyskanych w 7. miesiącu badania dla obydwu antygenów HPV-16 oraz HPV-18 po podaniu szczepionki Cervarix w porównaniu do czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane. Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności w zakresie ochrony przed przetrwałymi infekcjami lub zmianami przednowotworowymi w grupie kobiet zakażonych HIV.

Obserwowany profil reaktywności i bezpieczeństwa szczepionki Cervarix u kobiet zakażonych wirusem HIV był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa u zdrowych osób (patrz punkt 4.8).

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności ostrej i toksyczności po podaniu wielokrotnym, tolerancji miejscowej, płodności, toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu, rozwój pourodzeniowy (do końca okresu laktacji), nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Dane serologiczne wskazują na możliwość przenikania przeciwciał przeciwko HPV-16 i HPV-18 do mleka w okresie laktacji u szczurów. Jednakże nie wiadomo, czy przeciwciała wytworzone pod wpływem tej szczepionki są wydzielane do mleka kobiet.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek (NaCl) Sodu diwodorofosforan dwuwodny (NaH 2PO4.2 H2O) Woda do wstrzykiwań

Adiuwanty, patrz punkt 2.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

5 lat.

Cervarix należy podać niezwłocznie po wyjęciu z lodówki.

Jednakże udowodniono, że szczepionka zachowuje trwałość, jeśli czas przechowywania poza lodówką wynosi do 3 dni w temperaturze od 8°C do 25°C lub do jednego dnia w temperaturze od 25°C do 37°C. Jeśli szczepionka nie zostanie zużyta przed końcem tego okresu, należy ją usunąć.

Fiolka wielodawkowa Zaleca się zużycie szczepionki bezpośrednio po pierwszym otwarciu fiolki. Jeśli szczepionka nie zostanie zużyta od razu, powinna być przechowywana w lodówce (2°C–8°C). Jeśli szczepionka nie zostanie podana w ciągu 6 godzin, należy ją wyrzucić.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Fiolka wielodawkowa Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka 0,5 ml zawiesiny w ampułko-strzykawce (ze szkła typu I) z zatyczką tłoka (z gumy butylowej) oraz z gumową nasadką na końcówkę. Opakowania po 1 i 10, z igłami albo bez igieł.

Fiolka 0,5 ml zawiesiny w fiolce jednodawkowej (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy butylowej). Opakowania po 1, 10 i 100.

Fiolka wielodawkowa 1 ml zawiesiny w fiolce dwudawkowej (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy butylowej). Opakowania po 1, 10 i 100.

Nasadka na końcówkę i gumowa zatyczka tłoka ampułko-strzykawki oraz korek fiolki są wytworzone z gumy syntetycznej.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ampułko-strzykawka W trakcie przechowywania ampułko-strzykawki może powstać biały osad i przezroczysty, bezbarwny płyn powyżej. Jest to zjawisko prawidłowe i nie wpływa na działanie szczepionki.

Przed podaniem, zawartość ampułko-strzykawki należy obejrzeć przed i po wstrząśnięciu, pod kątem obecności jakichkolwiek zanieczyszczeń i (lub) nieprawidłowego wyglądu. W przypadku zaobserwowania powyższych nieprawidłowości, szczepionkę należy zniszczyć.

Szczepionkę należy energicznie wstrząsnąć przed użyciem.

Instrukcje dotyczące ampułko-strzykawki

Adapter typu Luer Lock Tłok = = horpus==	=	Należy trzymać ampułkoJstrzykawkę za korpus, a nie za tłok. Należy odkręcić nasadkę ampułko strzykawki poprzez przekręcenie jej w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara.

= Nasadka=

Nasadka igły= =	Należy przymocować igłę do ampułkoJstêzykawki= poprzez przyłączenie nasadki igły do adaptera Luer Lock (ang. Luer Lock Adaptor, LLA) i obrócenie jej ćwierć obrotu w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara, do chwili aż poczuje się zablokowanie igły. Nie wolno wyciągać tłoka z korpusu ampułko strzykawki. Jeśli tak się stanie, nie należy podawać szczepionki.

Fiolka W trakcie przechowywania fiolki może powstać biały osad i przezroczysty, bezbarwny płyn powyżej. Jest to zjawisko prawidłowe i nie wpływa na działanie szczepionki.

Przed podaniem, zawartość fiolki należy obejrzeć przed i po wstrząśnięciu, pod kątem obecności jakichkolwiek zanieczyszczeń i (lub) nieprawidłowego wyglądu. W przypadku zaobserwowania powyższych nieprawidłowości, szczepionkę należy zniszczyć.

Szczepionkę należy energicznie wstrząsnąć przed użyciem.

Fiolka wielodawkowa W trakcie przechowywania fiolki może powstać biały osad i przezroczysty, bezbarwny płyn powyżej. Jest to zjawisko prawidłowe i nie wpływa na działanie szczepionki.

Przed podaniem, zawartość fiolki należy obejrzeć przed i po wstrząśnięciu, pod kątem obecności jakichkolwiek zanieczyszczeń i (lub) nieprawidłowego wyglądu. W przypadku zaobserwowania powyższych nieprawidłowości, szczepionkę należy zniszczyć.

Szczepionkę należy energicznie wstrząsnąć przed użyciem.

Podczas pobierania szczepionki z fiolki wielodawkowej, każda dawka (0,5 ml) powinna być pobierana przy użyciu jałowej igły i strzykawki; należy zachować ostrożność, aby nie dopuścić do zanieczyszczenia zawartości.

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

GlaxoSmithKline Biologicals SA. Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgia

8. Numer pozwolenia

Ampułko-strzykawka EU/1/07/419/004 EU/1/07/419/005 EU/1/07/419/006 EU/1/07/419/007 EU/1/07/419/008 EU/1/07/419/009

Fiolka EU/1/07/419/001 EU/1/07/419/002 EU/1/07/419/003

Fiolka wielodawkowa EU/1/07/419/010 EU/1/07/419/011 EU/1/07/419/012

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 września 2007 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 września 2012

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu