5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Narządy wzroku i słuchu. Leki otologiczne. Leki przeciwzakaźne. Kod ATC: S02AA15
Mechanizm działania Działanie bakteriobójcze cyprofloksacyny, jako fluorochinolowego leku przeciwbakteryjnego, wynika z hamowania zarówno topoizomerazy typu II (gyrazy DNA), jak i topoizomerazy IV, koniecznych do replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji DNA bakterii.
Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne Nie opisano żadnych zależności farmakodynamicznych w przypadku miejscowego podania produktu. W przypadku stosowanych miejscowo postaci farmaceutycznych, stężenia uzyskane w warunkach in situ są znacznie wyższe niż stężenia w osoczu krwi.
Mechanizm powstawania oporności W warunkach in vitro oporność na cyprofloksacynę może rozwinąć się w wyniku stopniowego procesu polegającego na mutacjach miejsc docelowych działania zarówno w odniesieniu do gyrazy DNA jak i topoizomerazy IV. Stopień oporności krzyżowej pomiędzy cyprofloksacyną a innymi fluorochinolonami wykazuje zmienność. Pojedyncze mutacje nie muszą prowadzić do wystąpienia oporności klinicznej, ale wielokrotne mutacje zwykle powodują oporność kliniczną na wiele lub na wszystkie substancje czynne z danej grupy.
Mechanizmy oporności polegające na nieprzepuszczalności błony komórkowej i/lub aktywnym wypompowywaniu substancji czynnej z komórki, mogą mieć zmienny wpływ na wrażliwość na fluorochinolony, co zależy od właściwości fizykochemicznych poszczególnych substancji czynnych z danej grupy i powinowactwa układów transportujących dla każdej z substancji czynnych. Wszystkie mechanizmy oporności in vitro występują powszechnie w izolatach klinicznych. Mechanizmy oporności, które inaktywują inne antybiotyki, takie jak zaburzenia barier przepuszczalności (częste np. u Pseudomonas aeruginosa) oraz mechanizmy usuwania z komórki, mogą wpływać na wrażliwość bakterii na cyprofloksacynę.
Zaobserwowano oporność plazmidową kodowaną przez geny qnr.
Wartości graniczne Dla większości środków stosowanych miejscowo dane farmakologiczne są ograniczone, brak jest również danych pozwalających na interpretację wyników. Z tego powodu Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości EUCAST) proponuje stosowanie epidemiologicznych wartości odcięcia (ang. Epidemiological cut-off values - ECOFFs) jako wskaźnika wrażliwości na leki stosowane miejscowo.
Epidemiologiczne wartości punktu odcięcia według EUCAST. ECOFF wynoszą odpowiednio ≤ mg / ml
- Enterobacteriaceae 0,125mg/l
- Staphylococcus spp. 1 mg/l
- Pseudomonas aeruginosa 0,5 mg/l
Częstość występowania oporności może być różna w zależności od rejonu geograficznego i czasu wyizolowania danego drobnoustroju. Należy brać pod uwagę lokalne dane dotyczące oporności, zwłaszcza w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. Są to jedynie przybliżone orientacyjne informacje dotyczące prawdopodobieństwa wrażliwości drobnoustrojów na ten antybiotyk.
W oparciu o aktualne dane, poniższa tabela przedstawia wrażliwość głównych patogenów chorobotwórczych na cyprofloksacynę w odniesieniu do zatwierdzonego wskazania do stosowania.
GATUNKI, DLA KTÓRYCH NABYTA OPORNOŚĆ MOŻE STANOWIĆ PROBLEM
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Staphylococcus aureus
Tlenowe bakterie Gram-ujemne Pseudomonas aeruginosa
W przypadku stosowanych miejscowo postaci farmaceutycznych, stężenia uzyskane w warunkach in situ są znacznie wyższe niż stężenia w osoczu krwi. Pozostają pewne wątpliwości co do kinetyki stężeń in situ, lokalnych warunków fizycznych i chemicznych, które mogą zmieniać działanie antybiotyku oraz stabilność produktu w warunkach in situ.
5.2 Farmakokinetyka
Nie dokonywano pomiarów stężeń cyprofloksacyny w osoczu po podaniu 0,25 ml produktu Cetraxal 0,2% (całkowita dawka: 0,5 mg cyprofloksacyny). Przewiduje się, że ogólnoustrojowy poziom w osoczu krwi będzie niewykrywalny lub bardzo niski. W normalnych warunkach stosowania nie przewiduje się żadnego ogólnoustrojowego przenikania cyprofloksacyny. Nawet jeżeli cała ilość cyprofloksacyny zostałaby wchłonięta po obustronnym podaniu produktu do uszu (1 mg dawki całkowitej) wątpliwe jest, aby u człowieka wystąpiło wykrywalne stężenie tego produktu w osoczu krwi, biorąc pod uwagę 180 l jako objętość dystrybucji cyprofloksacyny (informacje EUCAST) oraz 5 ng/ml jako granica wykrywalności.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie odnotowano żadnych znaczących wyników badań w zakresie działania rakotwórczego czy też toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój. Cyprofloksacyna jest dobrze tolerowana w przypadku stosowania jej do zewnętrznego przewodu słuchowego. W przypadku zwierząt poddanych badaniom, toksyczność zaobserwowano wyłącznie przy dawkach znajdujących się dużo powyżej w stosunku do najwyższej dawki stosowanej do ucha.
Wykazano, że cyprofloksacyna oraz inne chinolony powodują artropatię u niedojrzałych zwierząt większości gatunków, na których przeprowadzono badania, po doustnym podaniu leku. Zakres uszkodzenia chrząstki stawowej wahał się w zależności od wieku, gatunku oraz dawki. W przypadku podania 30 mg/kg cyprofloksacyny wpływ na stawy był minimalny.
Podczas, gdy stawy niektórych gatunków niedojrzałych zwierząt (szczególnie psów), są wrażliwe są na degeneracyjny wpływ fluorochinolonów, młode dorosłe osobniki świnki morskiej, którym podano dawkę cyprofloksacyny do ucha środkowego przez jeden miesiąc nie wykazywały żadnych powiązanych z lekiem zmian strukturalnych czy funkcjonalnych w odniesieniu do komórek rzęsatych ślimaka ani też żadnych zmian w kosteczkach słuchowych.