Chenodeoxycholic acid Leadiant

Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg kwasu chenodeoksycholowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda

Kapsułka o rozmiarze 0, mająca 21,7 mm długości, z żółtym korpusem i pomarańczowym wieczkiem, zawierająca biały sprasowany proszek.

Kwas chenodeoksycholowy jest wskazany w leczeniu wrodzonych błędów syntezy pierwotnych kwasów żółciowych, spowodowanych niedoborem 27-hydroksylazy sterolowej (co objawia się jako ksantomatoza mózgowo-ścięgnista (CTX)) u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca do 18 lat, i u osób dorosłych.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu CTX lub wrodzonych wad syntezy pierwotnych kwasów żółciowych.

Podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki należy kontrolować co 3 miesiące stężenia cholestanolu w surowicy i (lub) alkoholi żółciowych w moczu do momentu uzyskania kontroli metabolicznej, a następnie corocznie. Należy wybrać najmniejszą dawkę kwasu chenodeoksycholowego, która skutecznie zmniejsza stężenie cholestanolu w surowicy i (lub) alkoholi żółciowych w moczu do wartości mieszczących się w normie. Należy kontrolować czynność wątroby. Jednoczesne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej normalnego poziomu może wskazywać na przedawkowanie. Po okresie inicjacji stężenie cholestanolu, alkoholi żółciowych w moczu i czynność wątroby należy badać minimum corocznie, a dawkę odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.4). Konieczne może być zainicjowanie dodatkowych lub częstszych badań w celu kontroli terapii w okresie szybkiego wzrostu, występowania chorób współistniejących i ciąży (patrz punkt 4.6).

W przypadku utrzymującego się braku odpowiedzi terapeutycznej na monoterapię kwasem chenodeoksycholowym należy rozważyć inne możliwości leczenia.

Dawkowanie

Pacjenci dorośli Dawka początkowa u osób dorosłych wynosi 750 mg/dobę, w trzech dawkach podzielonych, pod warunkiem, że jest to wystarczające do normalizacji stężenia cholestanolu w surowicy i (lub) alkoholi żółciowych w moczu. Dawka dobowa może być następnie zwiększana przyrostowo po 250 mg, maksymalnie do 1000 mg/dobę, jeśli stężenie cholestanolu w surowicy i (lub) alkoholi żółciowych w moczu pozostaje podwyższone.

Dzieci i młodzież (1 miesiąc–18 lat) Dawka początkowa u dzieci wynosi 5 mg/kg mc. na dobę, w trzech dawkach podzielonych. W przypadku, gdy obliczona dawka nie jest wielokrotnością 250 mg, należy wybrać najbliższą dawkę poniżej wartości maksymalnej 15 mg/kg mc. na dobę, pod warunkiem, że jest wystarczająca do normalizacji stężeń cholestanolu w surowicy i (lub) alkoholi żółciowych w moczu.

Noworodki w wieku poniżej pierwszego miesiąca życia Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u noworodków w wieku poniżej pierwszego miesiąca życia. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8).

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Zaburzenia czynności nerek Brak jest danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak należy uważnie monitorować stan tych pacjentów, a dawkę ustalać indywidualnie.

Zaburzenia czynności wątroby Brak jest danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak należy uważnie monitorować stan tych pacjentów, a dawkę ustalać indywidualnie.

Sposób podawania

Podanie doustne. Kapsułki zawierające kwas chenodeoksycholowy można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu. Kapsułki twarde należy przyjmować w całości, popijając wystarczającą ilością wody, w przybliżeniu w tym samym czasie każdego dnia.

W przypadku niemowląt i dzieci, które nie mogą połknąć kapsułki, kapsułki można ostrożnie otworzyć, a zawartość dodać do roztworu wodorowęglanu sodu 8,4%, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Kontrolowanie

Po okresie inicjacji stężenie cholestanolu, alkoholi żółciowych w moczu i czynność wątroby należy badać minimum corocznie, a dawkę odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Konieczne może być zainicjowanie dodatkowych lub częstszych badań w celu kontroli terapii w okresie szybkiego wzrostu, występowania chorób współistniejących i ciąży (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne podawanie kwasu chenodeoksycholowego z innymi lekami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z cyklosporyną, sirolimusem, fenobarbitalem, patrz punkt 4.5 w celu uzyskania dodatkowych informacji.

Kolestypol lub produkty lecznicze zobojętniające kwas solny w żołądku zawierające wodorotlenek glinu i (lub) smektyt należy przyjmować albo 2 godziny przed przyjęciem, albo po przyjęciu kwasu chenodeoksycholowego; patrz punkt 4.5, aby uzyskać dalsze szczegóły.

Kwas chenodeoksycholowy należy przyjmować albo jedną godzinę przed kolestyraminą, albo 4–6 godzin po jej przyjęciu; patrz punkt 4.5 w celu uzyskania dodatkowych informacji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych, patrz punkt 4.5 w celu uzyskania dodatkowych informacji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji, patrz punkt 4.6 w celu uzyskania dodatkowych informacji.

U pacjentów z CTX nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji kwasu chenodeoksycholowego z podawanymi jednocześnie produktami leczniczymi.

Kolestypol i produkty lecznicze zobojętniające kwas solny w żołądku

Kwasu chenodeoksycholowego nie należy podawać wraz z kolestypolem lub produktami leczniczymi zobojętniającymi solny w żołądku zawierającymi wodorotlenek glinu i (lub) smektyt (tlenek glinu), ponieważ preparaty te wiążą się z substancją czynną kwasu chenodeoksycholowego w jelicie cienkim, a tym samym zapobiegają jego ponownemu wchłanianiu i zmniejszają jego skuteczność. Jeśli konieczne jest przyjęcie produktu leczniczego zawierającego jedną z tych substancji czynnych, należy przyjmować go albo 2 godziny przed przyjęciem, albo po zażyciu kwasu chenodeoksycholowego.

Kolestyramina

Kwasu chenodeoksycholowego nie należy podawać wraz z kolestyraminą, ponieważ wiąże ona kwas chenodeoksycholowy w jelicie cienkim, a tym samym zapobiega jego ponownemu wchłanianiu i zmniejsza jego skuteczność. Jeśli konieczne jest przyjmowanie kolestyraminy, wówczas kwas chenodeoksycholowy należy przyjąć albo jedną godzinę przed kolestyraminą, albo 4–6 godzin po jej przyjęciu.

Cyklosporyna i sirolimus

Wykazano, że cyklosporyna zmniejsza syntezę kwasu chenodeoksycholowego poprzez hamowanie CYP27A1 oraz zwiększenie aktywności reduktazy HMG-CoA. Podobny wpływ na CYP27A1, choć przy wyższych dawkach, obserwuje się również w przypadku sirolimusu. Należy unikać jednoczesnego podawania kwasu chenodeoksycholowego z cyklosporyną i sirolimusem. Jeśli podawanie cyklosporyny i sirolimusu jest uważane za konieczne, należy dokładnie kontrolować stężenie alkoholu żółciowego w surowicy i moczu, a dawkę kwasu chenodeoksycholowego odpowiednio dostosować.

Fenobarbital

Jednoczesne podawanie kwasu chenodeoksycholowego z fenobarbitalem zwiększa aktywność reduktazy HMG-CoA, a tym samym przeciwdziała jednemu z działań farmakodynamicznych kwasu chenodeoksycholowego w CTX. Jeśli podawanie fenobarbitalu jest uważane za konieczne, należy dokładnie kontrolować stężenie alkoholu żółciowego w surowicy i moczu, a dawkę kwasu chenodeoksycholowego odpowiednio dostosować.

Doustne środki antykoncepcyjne

Podawanie doustnych środków antykoncepcyjnych zmniejsza wielkość puli kwasu chenodeoksycholowego. Dlatego doustne środki antykoncepcyjne mogą nasilić podstawowy stan niedoborowy i przeciwdziałać skuteczności kwasu chenodeoksycholowego w CTX. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie zaleca się stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych u pacjentów przyjmujących kwas chenodeoksycholowy, patrz punkt 4.5 w celu uzyskania dodatkowych informacji.

Ciąża

Stwierdzono występowanie niekorzystnych skutków leczenia podczas ciąży u pacjentek z CTX i dużym stężeniem cholestanolu. W literaturze odnotowano dwa zgony wewnątrzmaciczne u matki chorującej na CTX. W literaturze odnotowano również dwie ciąże u matek z CTX zakończone porodem wcześniaczym z dowodami na wystąpienie wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu. Nie istnieją dane z zakresu stosowania kwasu chenodeoksycholowego u kobiet ciężarnych lub ich liczba jest ograniczona. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3).

Nie zaleca się stosowania kwasu chenodeoksycholowego w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas chenodeoksycholowy/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/powstrzymać się od terapii kwasem chenodeoksycholowym, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Płodność

Kwas chenodeoksycholowy jest endogennym kwasem żółciowym stosowanym do leczenia zastępczego i przewiduje się, że nie ma on wpływu na płodność w dawkach terapeutycznych.

Kwas chenodeoksycholowy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane u pacjentów (dorosłych i dzieci) otrzymujących kwas chenodeoksycholowy mają nasilenie zazwyczaj łagodne do umiarkowanego; główne obserwowane reakcje podano w poniższej tabeli.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane uszeregowano według klasyfikacji układów narządów według MedDRA, używając następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Układ narządów według MedDRA=	Preferowany termin=	Częstość =
Zaburzenia żołądka i jelit=	Zaparcie=	nieznana =
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie=aktywności aminotransferaz=	nieznana=
	Żółtaczka=	nieznana=

Opis wybranych działań niepożądanych

W dwóch badaniach nieinterwencyjnych dotyczących kwasu chenodeoksycholowego zgłoszono w sumie trzy działania niepożądane, u trzech z 63 pacjentów (populacja bezpieczeństwa). Wszystkie trzy działania niepożądane nie były ciężkie. Wystąpił jeden przypadek łagodnych okresowych zaparć u osoby dorosłej oraz drugi przypadek u dziecka. Wystąpił jeden przypadek działań niepożądanych ze strony wątroby u dwutygodniowego niemowlęcia, u którego zdiagnozowano CTX, i jest to omówione w poniższym punkcie.

Dzieci i młodzież

W dwóch badaniach interwencyjnych dotyczących kwasu chenodeoksycholowego leczono ogółem 14 dzieci z CTX za pomocą kwasu chenodeoksycholowego: 1 niemowlę (0 do < 2 lat), 6 dzieci (2 do < 12 lat) i 7 nastolatków (12 do < 18 lat). U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży stosowano dawkę 15 mg/kg mc. na dobę jako dawkę początkową.

U jedynego niemowlęcia biorącego udział w badaniu stwierdzono podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby w ciągu sześciu tygodni od rozpoczęcia leczenia. Czynność wątroby u noworodka uległa normalizacji po tymczasowym zakończeniu leczenia kwasem chenodeoksycholowym. Suplementację kwasu chenodeoksycholowego wznowiono i utrzymywano w niższej dawce 5 mg/kg mc. na dobę bez dalszych powikłań.

Ten przypadek działań niepożądanych ze strony wątroby u niemowlęcia był powiązany z wieloma czynnikami zakłócającymi, takimi jak współistniejące zakażenie parechowirusem, jednoczesne podawanie leków mogących mieć wpływ na czynność wątroby (acyklowir i fenobarbital) oraz obecność hiperbilirubinemii po urodzeniu.

Ze względu na rzadkość występowania CTX dostępna literatura nie jest wystarczająca do wykrycia różnic w bezpieczeństwie podawania kwasu chenodeoksycholowego w obrębie pediatrycznych grup wiekowych lub pomiędzy dziećmi a dorosłymi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Potencjalna szkodliwość w wyniku przedawkowania jest uważana za wyjątkowo niską, jako że nagromadzenie kwasu chenodeoksycholowego jest mało prawdopodobne z powodu skutecznego endogennego mechanizmu eliminacji i wydalania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach dróg żółciowych i wątroby, kwasy żółciowe i ich pochodne, kod ATC: A05AA01

Mechanizm działania

Egzogenny kwas chenodeoksycholowy jest stosowany jako terapia zastępcza w celu przywrócenia hamowania zwrotnego, którego brak spowodowany był niedoborem/brakiem endogennego kwasu chenodeoksycholowego. W CTX defekt genu CYP27A1 skutkuje powstaniem wadliwego enzymu mitochondrialnego -27-hydroksylazy sterolowej. Ten niedobór blokuje syntezę pierwotnych kwasów żółciowych za pomocą szlaku klasycznego (szlaku obojętnego) oraz szlaku alternatywnego (kwasowego). Natomiast kwas cholowy jest wciąż tworzony z wykorzystaniem alternatywnego szlaku mikrosomalnego. Wynikiem netto jest całkowita pula kwasu żółciowego, która wykazuje poważny niedobór kwasu chenodeoksycholowego, ale jest stosunkowo bogata w kwas cholowy.

W CTX niedobór kwasu chenodeoksycholowego powoduje brak sprzężenia zwrotnego ze strony 7-α-hydroksylazy cholesterolowej (CYP7A1) oraz reduktazy HMG-Co-A, co skutkuje zwiększeniem produkcji atypowych kwasów żółciowych, alkoholi żółciowych oraz cholestanolu, co powoduje z kolei wystąpienie patologicznych konsekwencji choroby. Dostarczenie egzogennego zamiennika kwasu chenodeoksycholowego hamuje CYP7A1 (za pośrednictwem receptora jądrowego, FXR) oraz reduktazę HMG-CoA, przywracając tym samym inhibicję sygnału zwrotnego.

Główne działania farmakodynamiczne kwasu chenodeoksycholowego to:

1. Zmniejszona produkcja cholesterolu: zmniejsza stężenie cholestanolu w surowicy

(oddziaływanie na reduktazę HMG-CoA).

2. Zmniejszona produkcja cholestanolu: zmniejsza stężenie cholestanolu w surowicy

(oddziaływanie na reduktazę HMG-CoA oraz CYP7A1).

3. Zmniejszona produkcja atypowych alkoholi żółciowych oraz kwasów żółciowych: poprzez

przywrócenie inhibicji sprzężenia zwrotnego syntezy pierwotnych kwasów żółciowych (oddziaływanie na CYP7A1).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo badano w dwóch badaniach retrospektywnych w dwóch ośrodkach w Europie. Średni wiek populacji pacjentów w badaniu głównym był młodszy i wynosił 25,8 roku w porównaniu do populacji badanej w badaniu towarzyszącym, gdzie wynosił 35 lat, co odzwierciedlało również poziom niepełnosprawności obecnej w obu grupach przed rozpoczęciem leczenia, przy czym w badaniu towarzyszącym odnotowano wyższy wynik punktowy niepełnosprawności w momencie rozpoczęcia badania.

W badaniu głównym CDCA-STUK-15-001 leczenie pacjentów z CTX kwasem chenodeoksycholowym 750–1000 mg/dobę u dorosłych lub 5–15 mg/kg mc. na dobę u niemowląt i dzieci wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem średniego stężenia cholestanolu w surowicy od momentu rozpoczęcia badania do czasu po rozpoczęciu badania w ogólnej populacji oraz w dwóch podgrupach pacjentów w wieku < 21 lat lub ≥ 21 lat w momencie leczenia po raz pierwszy. Stwierdzono zmniejszenie stężenia alkoholu żółciowego w moczu. Neurologiczne punktowe skale niepełnosprawności (skala Rankina i EDSS) uległy stabilizacji lub stwierdzono poprawę wyniku do czasu aktualnej wizyty klinicznej odpowiednio u 84,6% i 76,9% pacjentów. Średnie wyniki punktowe w skalach Rankina i EDSS pokazały bardzo niewielki wzrost (pogorszenie) od momentu rozpoczęcia badania klinicznego do aktualnej wizyty klinicznej, rzędu 0,08 ± 0,74 i 0,27 ± 1,24 w ogólnej populacji, a wzrost ten nie był istotny statystycznie. Nastąpiła istotna statystycznie (p = 0,04) poprawa (spadek) rzędu -0,31 ± 0,48 w średnim wyniku punktowym w skali Rankina dla podgrupy wiekowej < 21 lat.

U większości pacjentów w trakcie badania objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby ustąpiły lub stwierdzono poprawę lub stabilizację. Biegunka ustąpiła u 100% (23/23 pacjentów) pacjentów, u których występował ten objaw w momencie rozpoczęcia badania. Stwierdzono ustąpienie, poprawę lub stabilizację u 88,9% (16/18) pacjentów z zaburzeniami poznawczymi. Padaczka ustąpiła u 100% (3/3 pacjentów), a polineuropatia uległa stabilizacji lub poprawie u 100% (11/11) pacjentów. Zaburzenia piramidowe uległy poprawie lub stabilizacji u 60% (10/15), a zaburzenia dotyczące móżdżku u 88,7% (12/14) pacjentów. Upośledzenie psychiczne ustąpiło, uległo poprawie lub stabilizacji u 85,7% (6/7) pacjentów. Nie stwierdzono jednak reakcji na leczenie w odniesieniu do objawów parkinsonowskich, rzadkich manifestacji/przejawów choroby, które wystąpiły zaledwie u 2 pacjentów w trakcie badania.

W badaniu towarzyszącym CDCA-STRCH-CR-14-001 leczenie pacjentów chorujących na CTX kwasem chenodeoksycholowym w dawce 750 mg/dobę, z medianą czasu podawania rzędu 5,75 roku, wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem średniego stężenia cholestanolu w surowicy od momentu rozpoczęcia badania do jakiejkolwiek wizyty po rozpoczęciu badania. Średnie stężenia 7α-hydroksy-4-cholesten-3-onu uległy istotnemu zmniejszeniu od momentu rozpoczęcia badania do czasu wizyt 1 i 2 po rozpoczęciu badania. Stężenie witaminy D i PTH zmniejszyło się od momentu rozpoczęcia badania do obu wizyt po zakończeniu leczenia, a średnie stężenie pirogronianu zmniejszyło się od momentu rozpoczęcia badania do pierwszej wizyty po zakończeniu leczenia. Wyniki w skali Rankina i EDSS pozostały stabilne odpowiednio u 61,5% i 50% pacjentów, jednak nie stwierdzono ogólnego pogorszenia średniego wyniku punktowego od momentu rozpoczęcia badania. Zwiększenie gęstości mineralnej kości (wynik punktowy Z) obserwowano w odcinku lędźwiowym kręgosłupa po obu wizytach po zakończeniu leczenia oraz w całym stawie biodrowym w okresie po zakończeniu leczenia na wizycie 2 po zakończeniu leczenia. Objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby pozostały stabilne u większości pacjentów. Biegunka uległa poprawie lub ustąpiła u 64,3% pacjentów, u których występował ten objaw w momencie rozpoczęcia badania.

U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wystąpienia związanych z leczeniem działań niepożądanych, a kwas chenodeoksycholowy wykazywał zadowalający profil bezpieczeństwa w stosunku do rutynowych badań laboratoryjnych bezpieczeństwa (hematologia i biochemia kliniczna).

5.2 Farmakokinetyka

Istnieją jedynie dane dotyczące populacji osób dorosłych. Kwas chenodeoksycholowy jest endogennym kwasem żółciowym u człowieka, który jest ściśle regulowany przez jego wydzielanie do żółci za pomocą pomp eksporterowych oraz detoksykacji przez siarczanowanie. Oprócz siarczanowania kwasy żółciowe mogą być detoksyfikowane poprzez glukuronidację.

Kwas chenodeoksycholowy podawany doustnie jest wchłaniany w jelicie cienkim. Ponowne wchłanianie nie jest całkowite. Niewielka część kwasu chenodeoksycholowego jest wydalana z kałem.

Po ponownym wchłanianiu w jelitach kwas żółciowy jest prawie w całości sprzęgany z aminokwasami glicyną i tauryną, a następnie ponownie wydalany z żółcią.

W jelicie cienkim kwas chenodeoksycholowy i jego koniugat z glicyną lub tauryną są rozkładane przez bakterie. Rozprzęganie skutkuje powstawaniem wolnego kwasu żółciowego, utlenianiem do postaci kwasu 7-keto-litocholowego i utworzeniem kwasu litocholowego (kwas 3α-hydroksycholanowy) przez eliminację grupy 7-hydroksylowej. Podczas gdy kwas 7-keto-litocholowy może być utworzony częściowo w okrężnicy, a także w wątrobie, z przekształceniem do kwasu chenodeoksycholowego i kwasu ursodeoksycholowego (kwas 3α-, 7ß-di-hydroksycholanowy), kwas litocholowy wchłania się jedynie w niewielkim stopniu, a tym samym jest w dużej mierze wydalany z kałem.

Biologiczny okres półtrwania kwasu chenodeoksycholowego wynosi około 4 dni.

Poziom ponownego wchłaniania kwasu chenodeoksycholowego jest zmienny (29%–84%). Po przeprowadzeniu leczenia kwasem chenodeoksycholowym endogenna synteza pierwotnych kwasów żółciowych, kwasu cholowego i kwasu chenodeoksycholowego jest hamowana.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono formalnych badań przedklinicznych bezpieczeństwa, jednak dane literaturowe nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności pojedynczej dawki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności ani potencjalnego działania rakotwórczego.

Odnośnie toksyczności, gryzonie i gatunki naczelnych są pozbawione wystarczającej aktywności siarczanowania do celów sprzęgania kwasu litocholowego, i w konsekwencji występowały u nich uszkodzenia wątroby. Kontrastowo, sprzęganie siarczanu kwasu litocholowego u ludzi zapobiega jawnej hepatotoksyczności, jak widać w testach toksyczności u zwierząt po podawaniu wielokrotnym.

Toksyczny wpływ na rozród

Badania toksykologiczne na szczurach, chomikach i naczelnych wykazały brak działania teratogennego. W badaniach prowadzonych na małpach rezus i pawianach wykazano, że dawka kwasu chenodeoksycholowego podana zwierzętom ciężarnym (na poziomie 5–120 mg/kg mc. na dobę u małp rezus i 18–38 mg/kg mc. na dobę u pawianów) powoduje wystąpienie stanu patogennego wątroby rozwijającego się płodu. Obserwowano również patologiczne skutki w odniesieniu do nadnerczy i nerek u płodów małp rezus. Zmiany obserwowane w odniesieniu do małp rezus, lecz nie u pawianów, to: biegunka, wymioty, utrata masy ciała i zmniejszenie spożycia pokarmów.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka kapsułki

Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żółcień chinolinowa (E 104) Erytrozyna (E 127)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Kapsułki są pakowane w blistry z polichlorku winylu (PVC), uszczelnione folią aluminiową i pakowane w pudełka tekturowe. Wielkość opakowania: 100 kapsułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki

W przypadku dzieci (w wieku od 1 roku do 11 lat), młodzieży (w wieku od 12 do 18 lat) oraz osób dorosłych mających trudności z połykaniem kapsułek i (lub) takich, które muszą przyjąć dawkę mniejszą niż 250 mg, kapsułkę można otworzyć, a jej zawartość dodać do 25 ml roztworu wodorowęglanu sodowego 8,4% (1 mmol/ml) i zmieszać, w celu uzyskania zawiesiny zawierającej kwas chenodeoksycholowy o stężeniu 10 mg/ml.

W przypadku niemowląt (w wieku od 1 do 11 miesięcy) kapsułkę można otworzyć, a jej zawartość dodać do 50 ml roztworu wodorowęglanu sodowego 8,4% (1 mmol/ml) i zmieszać, w celu uzyskania zawiesiny zawierającej kwas chenodeoksycholowy o stężeniu 5 mg/ml.

Sama substancja czynna rozpuszcza się w roztworze wodorowęglanu sodu i przyjmuje postać zawiesiny, ponieważ nie wszystkie składniki zawartości kapsułki zostaną rozpuszczone. Zawiesina tworzy się względnie łatwo i jest gotowa, gdy nie pozostały już żadne pozostałości proszku lub nie ma widocznych grudek.

Przygotowana zawiesina zawiera 22,9 mg sodu na ml, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Zaleca się przygotowanie tej zawiesiny w aptece oraz przekazanie instrukcji rodzicowi na temat tego, jak podawać zawiesinę.

Zawiesinę należy przechowywać w szklanej butelce. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Zawiesina jest stabilna przez okres do 7 dni.

Apteka powinna zapewnić strzykawki do podawania dawek doustnie, o odpowiedniej objętości, do podawania zawiesiny. Prawidłowe objętości powinny być odpowiednio zaznaczone na strzykawce do podawania doustnego.

Lekarz powinien dostarczyć informacje o przyjmowanej dawce w zależności od masy ciała dziecka. Zakres dawek u dzieci i młodzieży (w wieku od 1. miesiąca do 18 lat) wynosi 5–15 mg/kg masy ciała na dobę (patrz punkt 4.2).

Dodatkowe informacje znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania w punkcie „Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego”.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z obowiązującymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Leadiant GmbH Liebherrstr. 22

80538 Monachium

Niemcy Nr telefonu: +49 (0) 89 4111 595 00 faks: +49 (0) 89 4111 595 25 e-mail: [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/16/1110/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 kwietnia 2017 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 9 grudnia 2021 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.