Cinqaero

Każdy ml koncentratu zawiera 10 mg reslizumabu (10 mg/ml).

Każda fiolka o pojemności 2,5 ml zawiera 25 mg reslizumabu. Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 100 mg reslizumabu.

Reslizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w technologii rekombinacji DNA z linii komórek szpiczaka mysiego (NS0).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka o pojemności 2,5 ml zawiera 0,05 mmol (1,15 mg) sodu. Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 0,20 mmol (4,6 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy)

Przejrzysty do lekko mętnie opalizującego, bezbarwny do bladożółtego roztwór, wartość pH 5,5. Roztwór może zawierać cząstki białkowe.

Produkt leczniczy CINQAERO jest wskazany do stosowania w leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z ciężką astmą eozynofilową niewystarczająco kontrolowaną kortykosteroidami wziewnymi w dużych dawkach z innym produktem leczniczym do leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1).

Produkt CINQAERO powinni przepisywać lekarze doświadczeni w rozpoznawaniu i leczeniu powyżej wspomnianego wskazania (patrz punkt 4.1).

Dawkowanie

Produkt leczniczy CINQAERO jest podawany w infuzji dożylnej raz na cztery tygodnie.

Pacjenci o masie ciała poniżej 35 kg lub powyżej 199 kg Zalecana dawka to 3 mg/kg masy ciała. Objętość (w ml) do pobrania z fiolki (fiolek) należy obliczyć w następujący sposób: 0,3 x masa ciała pacjenta (w kg).

Pacjenci o masie ciała od 35 kg do 199 kg Zalecana dawka jest osiągana z wykorzystaniem schematu dawkowania fiolek na podstawie przedstawionej poniżej Tabeli 1. Zalecana dawka zależy od masy ciała pacjenta i należy ją modyfikować wyłącznie w przypadku znaczących zmian masy ciała.

Tabela 1: Schemat dawkowania fiolek* dla pacjentów o masie ciała od 35 kg do 199 kg
Masa ciała (kg)	Całkowita dawka reslizumabu (mg)	iiczbafioelk⨪
		Fiolki zawierające 10 ml koncentratu (100 mg reslázumuaF b	Fiolki zawierające 2,5 ml koncentratu (25 mg reslázumuaF b
35-41	100	1	0
42-49	125	1	1
50-58	150	1	2
59-66	175	1	3
67-74	200	2	0
75-83	225	2	1
84-91	250	2	2
92-99	275	2	3
100-108	300	3	0
109-116	325	3	1
117-124	350	3	2
125-133	375	3	3
134-141	400	4	0
142-149	425	4	1
150-158	450	4	2
159-166	475	4	3
167-174	500	5	0
175-183	525	5	1
184-191***	550	5	2
192-199***	575	5	3
* Schemat dawkowania jest oparty na maksymalnej dawce 3 mg/kg. ** Należy zastosować nominalną objętość fiolek (10 ml lub 2,5 ml dla każdej fiolki). *** Nie prowadzono badań u pacjentów o masie ciała powyżej=188=kg.=

Czas trwania leczenia Produkt leczniczy CINQAERO jest przeznaczony do długotrwałego leczenia.

Decyzja o kontynuowaniu leczenia powinna być podejmowana co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby i poziomu kontroli zaostrzeń.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia infuzji reslizumabu w zaplanowanym terminie należy jak najszybciej podać wskazaną dawkę według odpowiedniego schematu. Nie wolno podawać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania reslizumabu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Ze względu na podobną ekspozycję na reslizumab, obserwowaną u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i pacjentów w wieku od 18 do <65 lat, nie jest zalecane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego CINQAERO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 17 lat. Dane nie są dostępne dla dzieci w wieku poniżej 11 lat. Aktualne dane dotyczące młodzieży w wieku od 12 do 17 lat przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnej. Nie wolno go podawać podskórnie, doustnie ani domięśniowo.

Odpowiednią objętość koncentratu należy dodać do worka infuzyjnego zawierającego 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji.

Tego produktu leczniczego nie wolno podawać w postaci wstrzyknięcia (bolusa) ani nierozcieńczonego koncentratu.

Infuzję należy natychmiast przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja nadwrażliwości na reslizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 4.4).

Instrukcja podawania

1. Produkt leczniczy CINQAERO powinien być podawany przez osobę z fachowego personelu

medycznego przygotowaną do leczenia reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji (patrz punkt 4.4). Pacjenta należy obserwować w trakcie infuzji i przez odpowiedni czas po jej zakończeniu. Pacjentów należy poinformować, w jaki sposób rozpoznawać objawy poważnych reakcji alergicznych.

2. W przypadku przechowywania roztworu do infuzji w lodówce należy odczekać, aż osiągnie

temperaturę pokojową (15°C-25°C).

3. Roztwór do infuzji należy podawać w postaci infuzji dożylnej przez 20 – 50 minut. Czas infuzji

może się różnić w zależności od całkowitej objętości do infuzji.

4. Roztworu do infuzji nie należy podawać przez tą samą linię dożylną jednocześnie z innymi

produktami leczniczymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności fizycznej lub biochemicznej w celu oceny możliwości jednoczesnego podawania reslizumabu z innymi produktami leczniczymi.

5. Do infuzji należy stosować zestaw infuzyjny z wewnętrznym, jałowym, niepirogennym,

jednorazowym filtrem o niskiej zdolności wiązania białek (wielkość porów 0,2 µm). Produkt leczniczy CINQAERO można stosować z wewnętrznymi filtrami infuzyjnymi o niskiej zdolności wiązania białek, wykonanymi z polieterosulfonu (PES), polifluorku winylidenu (PVDF), nylonu, acetylocelulozy (CA).

6. Po zakończeniu infuzji należy przepłukać zestaw do infuzji sterylnym roztworem chlorku sodu

9 mg/ml (0,9%) do infuzji w celu upewnienia się, że podano całość roztworu do infuzji CINQAERO.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Reslizumabu nie należy stosować w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy.

Podczas leczenia mogą wystąpić objawy związane z astmą lub zaostrzenia astmy. Należy poinformować pacjentów, że jeśli po rozpoczęciu leczenia objawy astmy nie będą prawidłowo kontrolowane lub nasilą się, to należy zasięgnąć porady lekarskiej.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nadwrażliwść i rekacje związane z podaniem

Zgłaszano występowanie ostrych reakcji ogólnoustrojowych, w tym reakcji anafilaktycznych w związku z leczeniem reslizumabem (patrz punkt 4.8). Takie działania niepożądane obserwowano w czasie infuzji oraz w ciągu 20 minut od zakończenia infuzji. Pacjentów należy monitorować w czasie podawania reslizumabu oraz przez odpowiedni czas po podaniu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast przerwać podawanie reslizumabu i zapewnić odpowiednie leczenie; leczenie reslizumabem należy przerwać na stałe (patrz punkt 4.3).

Zakażenia pasożytnicze (jelitowe)

Eozynofile mogą uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zakażenia pasożytami jelitowymi. U pacjentów z uprzednio występującymi zakażeniami pasożytami jelitowymi należy zastosować leczenie przeciwpasożytnicze przed rozpoczęciem terapii reslizumabem. Jeśli zakażenie wystąpi u pacjentów podczas otrzymywania leczenia reslizumabem i pacjenci nie będą reagować na leczenie przeciwpasożytnicze, należy rozważyć tymczasowe przerwanie terapii.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera 4,6 mg sodu na fiolkę o pojemności 10 ml (1,15 mg sodu na fiolkę o pojemności 2,5 ml), co odpowiada 0,23% (0,06%) zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji reslizumabu. Dane in vitro wskazują, że jest mało prawdopodobne, aby IL-5 i reslizumab wpływały na aktywność CYP1A2, 3A4 lub 2B6. Na podstawie charakterystyki reslizumabu nie są oczekiwane interakcje. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej potwierdzają, że jednoczesne stosowanie antagonistów leukotrienów lub kortykosteroidów działających ogólnoustrojowo nie ma wpływu na farmakokinetykę reslizumabu (patrz punkt 5.2).

Reslizumabu nie badano u pacjentów przyjmujących jednocześnie immunosupresyjne produkty lecznicze inne niż kortykosteroidy doustne; z tego powodu profil bezpieczeństwa stosowania i skuteczności reslizumabu u tych pacjentów jest nieznany.

Reslizumabu nie badano u pacjentów otrzymujących żywe szczepionki. Nie ma dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia zakażenia z osób otrzymujących żywe szczepionki na pacjentów otrzymujących reslizumab lub odpowiedzi na nowe immunizacje u pacjentów otrzymujących reslizumab.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania reslizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu CINQAERO w okresie ciąży. Reslizumab ma długi okres półtrwania (patrz punkt 5.2). Należy wziąć to pod uwagę.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy reslizumab przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie reslizumabu do mleka. U ludzi podczas pierwszych kilku dni po porodzie przeciwciała mogą przedostać się do krwioobiegu noworodków wraz z mlekiem. W tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią noworodka. Następnie, produkt CINQAERO można stosować w okresie karmienia piersią, jeśli zajdzie taka potrzeba.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu na płodność.

CINQAERO nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to podwyższone stężenie kinazy kreatynowej we krwi (u około 2% pacjentów) i reakcja anafilaktyczna (patrz punkt 4.4) (u mniej niż 1% pacjentów).

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, odsetek pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu dowolnego działania niepożądanego, wynosił 1% zarówno dla grupy otrzymującej 3 mg/kg reslizumabu, jak i placebo.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane zgłaszano dla reslizumabu podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych astmy przez okres do 52 tygodni leczenia w dawce 3 mg/kg, podawanej dożylnie. Działania niepożądane zawarte w Tabeli 2 poniżej wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości (częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często=	oeakcja anafilaktóc=zna*
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często=	Ból mięśni*=
Badania diagnostyczne	Często=	Zwiększenie aktywności = kinazykreatónowej we⨠k=r
*Patrz podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej=

wi

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcja anafilaktyczna Podczas kontrolowanych placebo i otwartych badań astmy poważne działanie niepożądane w postaci reakcji anafilaktycznej zgłoszono i uznano za powiązane z reslizumabem u 3 pacjentów (0,19%). Reakcje takie obserwowano w czasie lub w ciągu 20 minut od zakończenia infuzji reslizumabu i zgłaszano je już po podaniu drugiej dawki reslizumabu. Reakcje ustąpiły całkowicie po standardowym leczeniu, bez żadnych skutków. Objawy obejmowały zajęcie skóry lub błon śluzowych, duszność, świszczący oddech, objawy jelitowo-żołądkowe i dreszcze. Przypadki te prowadziły do przerwania leczenia. Z powodu nakładania się objawów przedmiotowych i podmiotowych nie było możliwe rozróżnienie we wszystkich przypadkach między reakcją anafilaktyczną, inną reakcją nadwrażliwości i reakcją związaną z infuzją (patrz punkt 4.4).

Ból mięśni Ból mięśni zgłaszano u 0,97% pacjentów (10 z 1 028) w grupie przyjmującej 3 mg/kg reslizumabu w kontrolowanych placebo badaniach astmy w porównaniu z 0,55% pacjentów (4 z 730) w grupie otrzymującej placebo.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Podwyższone stężenie kinazy kreatynowej we krwi miało charakter przejściowy i bezobjawowy oraz nie prowadziło do przerwania leczenia.

Nowotwory złośliwe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u 6 z 1 028 pacjentów (0,6%) otrzymujących 3 mg/kg reslizumabu odnotowano co najmniej jeden nowotwór złośliwy w porównaniu do 2 z 730 pacjentów (0,3%) w grupie placebo. Nowotwory złośliwe obserwowane w grupie pacjentów leczonych reslizumabem miały zróżnicowany charakter i nie odnotowano zgrupowania nowotworów z określonego typu tkanki.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest ograniczone (patrz punkt 5.1). Dane nie wskazują na różnicę w zakresie profilu bezpieczeństwa reslizumabu u dzieci i młodzieży w porównaniu z profilem bezpieczeństwa stosowania u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Największą dawką pojedynczą, podawaną dożylnie, było 12,1 mg/kg i nie miało to konsekwencji klinicznych dla pacjenta. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, inne leki stosowane ogólnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, kod ATC: R03DX08

Mechanizm działania

Reslizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG4, κ) przeciwko ludzkiej interleukinie 5 (IL-5). Reslizumab wiąże się swoiście z IL-5 i zakłóca wiązanie się IL-5 z receptorem na powierzchni komórki. IL-5 jest główną cytokiną odpowiedzialną za różnicowanie, dojrzewanie, rekrutowanie i aktywację ludzkich eozynofili. Reslizumab wiąże się z ludzką IL-5 z powinowactwem przy stężeniach pikomolarnych, blokując jej funkcje biologiczne, co prowadzi do zmniejszenia przeżywalności i aktywności eozynofili.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na eozynofile w plwocinie Wpływ reslizumabu u pacjentów z astmą i zwiększoną liczbą eozynofili w plwocinie (co najmniej 3%) oceniano w 15-tygodniowym, randomizowanym, przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy II z reslizumabem w dawce 3 mg/kg. Eozynofile w plwocinie zmierzono w podgrupie 38 dorosłych pacjentów na koniec leczenia. W tym badaniu odsetek eozynofili w plwocinie zmniejszył się od średniej wartości w punkcie początkowym wynoszącej 17,4% (odchylenie standardowe: 15,9%) do końca leczenia o 82% w grupie otrzymującej reslizumab.

Wpływ na eozynofile we krwi W badaniach klinicznych I i II reslizumabu w dawce 3 mg/kg obserwowano zmniejszenie liczby eozynofili we krwi po podaniu pierwszej dawki, które utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia, bez objawów tachyfilaksji. W danych zbiorczych średnia liczba eozynofili wynosiła dla grupy otrzymującej placebo i grupy otrzymującej reslizumab w punkcie początkowym 655 µl-1 (n=476) i 654 µl-1 (n=477), a w tygodniu 52: 514 µl-1 (n=405) i 61 µl-1 (n=407). Liczba eozynofili zaczęła wracać do liczby z punktu początkowego u pacjentów otrzymujących reslizumab, którzy byli poddani ocenie kontrolnej po 90 dniach (394 µl-1, n=36). Zmniejszenie liczby eozynofili we krwi było powiązane ze stężeniem reslizumabu.

Zmniejszenie liczby eozynofili we krwi powodowane reslizumabem u pacjentów z dodatnim oznaczeniem przeciwciał przeciwko reslizumabowi nie różniło się od pacjentów z ujemnym oznaczeniem przeciwciał przeciwko reslizumabowi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przegląd skuteczności klinicznej Skuteczność reslizumabu w astmie eozynofilowej (liczba eozynofili we krwi ≥400 µl-1) oceniano w trzech randomizowanych, przeprowadzanych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach (badania I-III), trwających od 16 do 52 tygodni, z udziałem 1 268 pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą, niewystarczająco kontrolowaną kortykosteroidami wziewnymi (co najmniej 440 µg propionianu flutykazonu na dobę lub jego równowartość) w średnich lub dużych dawkach z innymi lekami kontrolującymi lub bez takich leków. Wcześniejsza stabilna immunoterapia alergenami była dopuszczalna.

Badania I i II były 52-tygodniowymi, randomizowanymi, kontrolowanymi placebo badaniami z udziałem pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zaostrzenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowego kortykosteroidu w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Dopuszczalne było leczenie podtrzymujące kortykosteroidami doustnymi (do 10 mg na dobę równowartości prednizolonu). Pacjenci otrzymali 13 dawek placebo lub reslizumabu w dawce 3 mg/kg, podawane raz na 4 tygodnie.

Badanie III było 16-tygodniowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo. W tym badaniu nie było wymogu wystąpienia wcześniejszych zaostrzeń astmy. Leczenie podtrzymujące doustnymi kortykosteroidami było niedopuszczalne. Pacjenci otrzymali cztery dawki placebo lub reslizumabu w dawce 0,3 mg/kg lub 3 mg/kg, podawane raz na 4 tygodnie.

W Tabeli 3 przedstawiono charakterystykę demograficzną i początkową badań I, II i III.

Tabela 3: Charakterystyka demograficzna i początkowa badań astmy IJIII
Charakterystyka demograficzna lub początkowa	Badanife (n=489)	BadaniIeI (n=464)	BadaniIeII (n=315)
Demografáa
Wiek, średnia w latach	46,65	46,97	43,89
Czas trwania astmy, średnia w latach	19,28	18,41	20,35
Testy czynności płuc
Wartość FEV a 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, średni % przewidywany	64,31	69,21	70,14
Liczba eozynofili
Początkowa średnia liczba eozynofili we krwi, µl-1	660	649	614
Historia zaostrzeń
Średnia liczba zaostrzeń w ostatnim roku	1,99	1,94	2,03
Odsetek pacjentów na etapie 4 i 5 GINAc
GINA 4, %	68	70	79
GINA 5, %	13	9	<1
Pacjenci z astmą oporną na leczenied
%	34	31	n.d.b
a FEV1=natężona objętość wydechowa w=ciągu 1=seku=ndy b n.d.=niedostępne c Klasyfikacja GINA jest oparta na definicji Global Initiative for Asthma (GINA): Pacjenci na etapie 4 GINA otrzymywali wziewne kortykosteroidy w średnich lub dużych dawkach i inny lek kontrolujący. Pacjenci na etapie 5 GINA otrzymywali dodatkowo leczenie podtrzymujące doustnymi kortykosteroidami jako leczenie uzupełniające. d Odsetek pacjentów z astmą oporną na leczenie (na podstawie definicji astmy opornej na leczenie sformułowanej przez American Thoracic Society [ATS]/European Respiratory Society [ERS] 2000) z badań=f⁩⁉f analizowano⁰o=st⁨oc.

Badania I i II Głównym parametrem skuteczności w badaniach I i II była częstość występowania zaostrzeń astmy dla każdego pacjenta w czasie 52-tygodniowego okresu leczenia. W obu badaniach zaostrzenie astmy było zdefiniowane jako pogorszenie astmy wymagające następującej interwencji medycznej: 1) stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub zwiększenie stosowania leczenia wziewnymi kortykosteroidami przez 3 dni lub dłużej i (lub) 2) leczenie w nagłym wypadku, związane z astmą, w tym co najmniej jedno z następujących: nieplanowa wizyta u lekarza w celu otrzymania leczenia nebulizatorem lub innego leczenia doraźnego w celu zapobiegnięcia pogorszeniu objawów astmy; wizyta na oddziale ratunkowym w celu leczenia związanego z astmą lub hospitalizacja związana z astmą.

Ogólna populacja W badaniach I i II u pacjentów, którzy otrzymywali reslizumab w dawce 3 mg/kg, wystąpiła znaczna redukcja zaostrzeń astmy (odpowiednio o 50% i 59%) w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4). Ogólna redukcja wynosiła 54%.

Tabela 4: Częstość występowania zaostrzeń astmy w czasie 52-tygodniowego okresu leczenia – badania I i II, zintegrowane dane (badania I i II) dla ogólnej populacji i podgrup GINA 4 i 5
	Grupy leczonych pacjentów (n)	Częstość zaostrzeń astmya	B redukcjá
aane⁷g badania
Badanife	Reslizumab 3 mg/kg (n=245)	0,90	50% (p<0,0001)
	Placebo (n=244)	1,80
Badanie II	Reslizumab 3mg/kg (n=232)	0,86	59% (p<0,0001)
	Placebo (n=232)	2,12
Zintegrowane badania I i II
Ogólna populacja	Reslizumab 3mg/kg (n=477)	0,84	54% (p<0,0001)
	Placebo (n=476)	1,81
Podgrupa GINA 4 i 5	Reslizumab 3 mg/kg (n=383) 95% CIb	0,85 (0,64; 1,12)	56%
	Placebo (n=380) 95% CI	1,95 (1,50; 2,53)
a Częstość skorygowana dla czynników stratyfikacji (stosowanie doustnych kortykosteroidów = w punkcie początkowym i region geograficzny). b CI = przedział ufności=

W podgrupie pacjentów wymagających cykli terapii doustnymi kortykosteroidami do leczenia zaostrzenia astmy wykazano, że reslizumab zmniejsza częstość występowania zaostrzeń astmy o 56% (p<0,0001) i 60% (p<0,0001) odpowiednio w badaniu I i badaniu II. Redukcję zaostrzeń astmy prowadzących do hospitalizacji lub wizyty na oddziale ratunkowym zaobserwowano dla reslizumabu w dawce 3 mg/kg, co nie było istotne statystycznie (34% [p=0,2572] i 31% [p=0,4020] odpowiednio w badaniu I i badaniu II).

Odsetek pacjentów, u których nie wystąpiło zaostrzenie astmy w czasie 52-tygodniowego okresu leczenia, był większy w grupie otrzymującej reslizumab w dawce 3 mg/kg (62% i 75%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (46% i 55%) odpowiednio w badaniu I i badaniu II.

Pacjenci z ciężką astmą eozynofilową W badaniach I i II ciężka astma eozynofilowa jest zdefiniowana jako pacjenci na etapie 4 i 5 GINA (wziewne kortykosteroidy w średnich lub dużych dawkach [≥ 440 µg propionianu flutykazonu] i inny lek kontrolujący, z leczeniem podtrzymującym doustnymi kortykosteroidami lub bez takiego leczenia) z liczbą eozynofilii we krwi ≥ 400 µl-1 na początku leczenia. Kohorta 763 pacjentów w badaniach I i II spełniała to kryterium. Pierwszorzędowy wynik skuteczności przedstawiono w Tabeli 4. W zintegrowanych badaniach I i II u pacjentów, którzy otrzymywali reslizumab w dawce 3 mg/kg, wystąpiła znaczna redukcja zaostrzeń astmy (56% dla podgrupy GINA 4 i 5) w porównaniu z placebo.

Wpływ reslizumabu w dawce 3 mg/kg, podawanego raz na 4 tygodnie, na drugorzędowe punkty końcowe, w tym FEV 1, kwestionariusz jakości życia chorych na astmę (Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ), kwestionariusz kontroli astmy (Asthma Control Questionnaire, ACQ) i wskaźnik użyteczności kontroli objawów astmy (Asthma Symptom Utility Index, ASUI), stanowi dalsze potwierdzenie skuteczności reslizumabu w dawce 3 mg/kg w porównaniu z placebo. Poprawę obserwowano już w 4 tygodniu po podaniu pierwszej dawki reslizumabu (AQLQ w 16 tygodniu) i utrzymywała się do tygodnia 52.

Wyniki dla FEV1, ACQ i AQLQ przedstawiono w Tabeli 5 poniżej dla ogólnej populacji i podgrupy GINA 4 i 5.

Tabela 5: Różnica w leczeniu w oparciu o średnią zmianę od punktu początkowego dla wybranych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności – zintegrowane dane (badania I i II) dla ogólnej populacji i podgrupy GINA 4 i 5
	Ogólna populacja		Podgrupa GINA 4 i 5
Punkt końcowy skutecznościa	Powyżej 16 tygodni	Powyżej 52 tygodni	Powyżej 16 tygodni	Powyżej 52 tygodni
FEV1 (ml)
Średnia różnica= (95% CIb) (wartość=p)=	117= (73,160) Ep<0,0001)=	110= (66, 154) Ep<0,0001)=	143= (94, 192)	129= (80, 179)
ACn =	=	=	=	=
Średnia różnica= (95% CI) (wartość=p)=	J0,232= (-0,325; -0,139) =	J0,250= (-0,343; -0,156) =	J0,321= (-0,424; -0,218)	J0,330= (0,433; -0,226)
AQLn =	=	=	=	=
Średnia różnica= (95% CI) (wartość=p)=	0,22S= (0,094; 0,359) ⡰Y0,0001)=	0,27O= (0,155; 0,388) ⡰Y0,0001)=	0,29R= (0,151; 0,438)	0,34S= (0,219; 0,473)
a=Wartości przedstawiają różnice w leczeniu między placebo a reslizumabem 3=mg/kg w oparciu o skorygowane średnie przez określony okres czasu dla każdej leczonej grupy, z wyjątkiem zmiany do tygodnia 16 dla AQLQ, który był pierwszym punktem czasowym oceny AQLQ. b CI = przedział ufności.=

Pacjenci z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową Reslizumab powodował istotną redukcję zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo w populacji opornej na leczenie (59%) i nieopornej na leczenie (49%). Wyniki potwierdziły drugorzędowe punkty końcowe skuteczności i były zgodne z wynikami dla ogólnej populacji.

Badanie III Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana od punktu początkowego przez 16 tygodni w zakresie FEV1. W badaniu III u pacjentów, którzy otrzymywali reslizumab w dawce 3 mg/kg, wystąpiło znaczne zwiększenie FEV 1 od punktu początkowego w porównaniu z placebo (różnica w leczeniu: 160 ml, p=0,0018). Poprawę odnotowano w zakresie FEV1 po 4 tygodniach od podania pierwszej dawki reslizumabu.

Immunogenność W kontrolowanych placebo badaniach fazy III, trwających od 16 do 52 tygodni, u 53 z 983 pacjentów z astmą (5%), otrzymujących reslizumab w dawce 3 mg/kg, wykryto przeciwciała przeciwko reslizumabowi o niskim mianie, często przejściowe. W otwartym badaniu rozszerzającym fazy III przeciwciała przeciwko reslizumabowi o niskim mianie, często przejściowe, wykryto u 49 z 1 014 pacjentów z astmą (5%), którzy otrzymywali reslizumab w dawce 3 mg/kg przez okres do 36 miesięcy. Wydaje się, że przeciwciała przeciwko reslizumabowi nie mają wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na reslizumab. Przeciwciała nie miały wpływu na kliniczną farmakodynamikę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania.

Pochodzenie etniczne Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka reslizumabu różni się nieznacznie między grupami etnicznymi (rasa biała, czarna i azjatycka). Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa w grupach osób nienależących do rasy białej.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego CINQAERO w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w astmie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

39 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z astmą, w wieku od 12 do 17 lat, przydzielono losowo do otrzymywania reslizumabu w dawce 0,3 mg/kg, reslizumabu w dawce 3 mg/kg lub placebo jako część dwóch 52-tygodniowych badań zaostrzeń (badania I i II) i jednego 16-tygodniowego badania czynności płuc (badanie III). Tylko w badaniach I i II wymagane było, aby u pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zaostrzenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowego kortykosteroidu w ciągu roku przed włączeniem do badania. Zaostrzenia astmy oceniano tylko w badaniach zaostrzeń (badania I i II: reslizumab w dawce 3 mg/kg [n=14] i placebo [n=11]). Dla tej grupy wiekowej nie zaobserwowano wpływu leczenia na zaostrzenia astmy (wskaźnik częstości zaostrzeń astmy [reslizumab/placebo] wynoszący 2,09). Biorąc pod uwagę małą wielkość próby i dysproporcję w punkcie początkowym wynikającą z analizy podgrupy, nie udało się wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących skuteczności w leczeniu astmy w populacji dzieci i młodzieży.

5.2 Farmakokinetyka

Szczytowe stężenie w surowicy wynoszące około 80 µg/ml jest zazwyczaj obserwowane pod koniec infuzji. Stężenie reslizumabu w surowicy zwykle zmniejsza się od szczytowego w sposób dwufazowy. Po wielokrotnym podaniu dawki stężenie reslizumabu w surowicy akumuluje się około 1,5- do 1,9-krotnie. W zakresie dawek od 0,3 mg/kg do 3,0 mg/kg nie odnotowano widocznego odchylenia od farmakokinetyki reslizumabu proporcjonalnej do dawki. Zmienność międzyosobnicza ekspozycji szczytowej i ogólnej wynosi około 20-30%.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wydaje się, że krążące we krwi przeciwciała przeciwko reslizumabowi nie mają wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na reslizumab.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji reslizumabu wynosi około 5 l, co wskazuje na minimalną dystrybucję do tkanek pozanaczyniowych.

Metabolizm

Podobnie jak w przypadku innych przeciwciał monoklonalnych, uważa się, że reslizumab ulega rozkładowi przez proteolizę enzymatyczną na małe peptydy i aminokwasy. Ponieważ reslizumab wiąże się z rozpuszczalnymi komórkami docelowymi, oczekiwany jest klirens liniowy bez udziału komórek docelowych.

Eliminacja

Klirens reslizumabu wynosi około 7 ml/godzinę. Okres półtrwania reslizumabu wynosi około 24 dni.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetyka reslizumabu była podobna u dorosłych (18-65 lat; n=759) i pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat; n=30).

Dzieci i młodzież Zakres ekspozycji ogólnoustrojowych u pacjentów w wieku od 12 do poniżej 18 lat (n=15) był zbliżony do zakresu innych grup, chociaż mediana była nieznacznie mniejsza niż u dorosłych pacjentów (w wieku 18-65 lat; n=759) i pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat; n=30).

Płeć Farmakokinetyka reslizumabu nie różniła się znacznie między mężczyznami a kobietami.

Pochodzenie etniczne Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka reslizumabu różni się nieznacznie między grupami etnicznymi (rasa biała, czarna i azjatycka).

Zaburzenia czynności wątroby Reslizumabu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się bezpośredniego wpływu czynności wątroby na farmakokinetykę reslizumabu, ponieważ przeciwciała są głównie usuwane przez katabolizm. W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów sklasyfikowano według początkowych poziomów czynności wątroby. Większość pacjentów miała prawidłową czynność wątroby (n=766, około 95%) lub łagodnie podwyższone wyniki badań czynności wątroby (w pierwszym przypadku, stężenie całkowitej bilirubiny powyżej górnej granicy normy [GGN], ale mniejsze lub równe 1,5-krotności GGN lub, w drugim przypadku, aminotransferaza asparaginianowa większa niż GGN i stężenie całkowitej bilirubiny mniejsze lub równe GGN; n=35, około 4%). Wśród tych grup nie obserwowano znacznej różnicy farmakokinetyki reslizumabu.

Zaburzenia czynności nerek Reslizumab jest przeciwciałem o masie cząsteczkowej 147 kDaltonów i dlatego nie oczekuje się jego wydalania z moczem. Większość pacjentów w analizie farmakokinetyki populacyjnej miała prawidłową czynność nerek (szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego [eGFR]) większa lub równa 90 ml/min/1,73 m2; n=294, około 37%), łagodne zaburzenia czynności nerek (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2; n=446, około 56%) lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2; n=63, około 8%). Wśród tych grup czynności nerek nie obserwowano znaczącej różnicy farmakokinetyki reslizumabu. Reslizumabu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty Sacharoza Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

4 lata

Rozcieńczony produkt leczniczy.

Stabilność chemiczną i fizyczną po przygotowaniu wykazano przez 16 godzin w temperaturze 2°C-8 °C i w temperaturze 25°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji w przypadku ochrony przed światłem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie był podany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem, które nie mogą przekraczać 16 godzin w temperaturze 2°C-8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

2,5 ml koncentratu w przezroczystej fiolce ze szkła typu I, zamkniętej korkiem pokrytym kopolimerem etylenu z politetrafluoroetylenem z gumy butylowej z owiniętym pierścieniem aluminiowym i plastikowym zdejmowanym białym wieczkiem.

10 ml koncentratu w przezroczystej fiolce ze szkła typu I, zamkniętej korkiem pokrytym kopolimerem etylenu z politetrafluoroetylenem z gumy butylowej z owiniętym pierścieniem aluminiowym i plastikowym zdejmowanym niebieskim wieczkiem.

Opakowania zawierają: 1 fiolkę o pojemności 2,5 ml 2 fiolki o pojemności 2,5 ml 1 fiolkę o pojemności 10 ml 2 fiolki o pojemności 10 ml

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy CINQAERO jest dostarczany w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w jednorazowej fiolce. Roztwór do infuzji jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego po rozcieńczeniu. Należy go przygotować w następujący sposób, przestrzegając zasad aseptyki:

Przygotowanie roztworu do infuzji

1. Wyjąć produkt leczniczy CINQAERO z lodówki. Nie wstrząsać fiolki.

2. Produkt leczniczy należy ocenić wzrokowo przed użyciem. Koncentrat jest przezroczysty do

lekko mętnie opalizującego, bezbarwny do bladożółtego. Koncentrat może zawierać cząstki białkowe, które wyglądają jak półprzezroczyste lub białe, amorficzne cząstki, niektóre z nich mogą mieć wygląd włóknisty. Nie jest to niezwykłe w przypadku roztworów białkowych. Koncentratu nie wolno używać, jeśli występują w nim zabarwione (z wyjątkiem bladożółtych) lub obce cząstki.

3. Należy użyć odpowiedniej strzykawki do wstrzykiwań w celu pobrania potrzebnej ilości

koncentratu z fiolki (fiolek) (patrz punkt 4.2).

4. Powoli wstrzyknąć zawartość strzykawki (strzykawek) do worka do infuzji zawierającego 50 ml

roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji. Delikatnie odwrócić worek w celu wymieszania roztworu. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji.

5. Wszelkie resztki koncentratu w fiolce należy usunąć.

6. Zalecane jest podanie roztworu do infuzji niezwłocznie po przygotowaniu. Roztwory produktu

leczniczego CINQAERO w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji można przechowywać przez 16 godzin w lodówce w temperaturze 2°C-8°C (lub poniżej 25°C, jeśli rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych), chroniąc przed światłem.

7. Produkt leczniczy CINQAERO można stosować z workami do infuzji wykonanymi

z polichlorku winylu (PCV) lub poliolefinu (PO).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Teva B.V. Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/16/1125/001 - 1 fiolka o pojemności 10 ml EU/1/16/1125/002 - 1 fiolka o pojemności 2,5 ml EU/1/16/1125/003 - 2 fiolki o pojemności 10 ml EU/1/16/1125/004 - 2 fiolki o pojemności 2,5 ml

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 sierpnia 2016 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 1 czerwca 2021 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.