5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego; Linkozamidy
Kod ATC J01FF01
Mechanizm działania Klindamycyna wiąże się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego i hamuje syntezę białek. Działanie klindamycyny jest w głównej mierze bakteriostatyczne.
Działanie farmakodynamiczne Skuteczność działania zależy głównie od przedziału czasu, w którym stężenie produktu leczniczego w osoczu przewyższa wartość minimalnego stężenia hamującego wzrost patogenu (ang. minimum inhibitory concentration, MIC).
Mechanizmy oporności Oporność na klindamycynę może rozwinąć się w wyniku zaistnienia opisanych niżej mechanizmów. Oporność gronkowców i paciorkowców często polega na zwiększonym stopniu wiązania grup metylowych z podjednostką 23S rRNA (tzw. oporność naturalna typu MLSB), co powoduje znaczne zmniejszenie powinowactwa klindamycyny do rybosomu. Większość szczepów S. aureus opornych na metycylinę (MRSA) przejawia oporność naturalną typu MLSB, a co za tym idzie jest oporna na klindamycynę. W leczeniu zakażeń wywołanych przez gronkowce oporne na makrolidy nie należy stosować klindamycyny, nawet wtedy, gdy wykazano in vitro wrażliwość szczepu, ponieważ leczenie może doprowadzić do wyselekcjonowania drobnoustrojów o naturalnej oporności typu MLS . B Szczepy o oporności naturalnej typu MLSB wykazują całkowitą oporność krzyżową na działanie klindamycyny, linkomycyny, makrolidów (np. azytromycyny, klarytromycyny, erytromycyny, roksytromycyny, spiramycyny), a także streptograminy B.
Wartości graniczne Klindamycynę badano stosując serie typowych rozcieńczeń. Określono następujące wartości minimalnego stężenia hamującego wzrost wrażliwych i opornych bakterii.
Kliniczne wartości graniczne EUCAST (wersja 6.0, 2016-01-01) Patogen Wrażliwy Oporny Staphylococcus1 ≤0,25 mg/l >0,5 mg/l Streptococcus A, B, C, G 1,2 ≤0,5 mg/l >0,5 mg/l S. pneumoniae3 ≤0,5 mg/l >0,5 mg/l Streptococcus spp. grupa viridans3 ≤0.5 mg/l >0.5 mg/l Bakterie beztlenowe Gram-ujemne ≤4 mg/l >4 mg/l Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie ≤4 mg/l >4 mg/l
1 Indukcyjny mechanizm oporności na klindamycynę może zostać wykryty w teście badającym
antagonizm klindamycyny i antybiotyku z grupy markolidów. Jeśli nie stwierdza się antagonizmu, gatunek należy raportować jako wrażliwy. Jeśli stwierdza się antagonizm, gatunek należy raportować jako oporny i rozważyć dodanie do wyniku komentarza: „Klindamycyna może być stosowana w krótkotrwałym leczeniu lżejszych zakażeń skóry i tkanki podskórnej, ponieważ w trakcie takiego leczenia jest małe prawdopodobieństwo rozwoju oporności konstytutywnej.”
2 Nie jest znane kliniczne znaczenie indukcyjnego mechanizmu oporności na klindamycynę
w skojarzonym leczeniu ciężkich zakażeń S. pyogenes.
3 Indukcyjny mechanizm oporności na klindamycynę może zostać wykryty w teście badającym
antagonizm klindamycyny i antybiotyku z grupy markolidów. Jeśli nie stwierdza się antagonizmu, gatunek należy raportować jako wrażliwy. Jeśli stwierdza się antagonizm, gatunek należy raportować jako oporny.
Częstość występowania oporności nabytej Występowanie nabytej oporności poszczególnych gatunków może różnić się pod względem położenia geograficznego oraz zmieniać się w czasie. Szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń należy korzystać z lokalnej informacji o oporności. Jeżeli jest to konieczne, należy zasięgnąć porady specjalisty w sytuacji, gdy lokalna oporność powoduje, że zasadność użycia danego środka w przynajmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa. Szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń lub nieskuteczności leczenia, należy dokonać weryfikacji diagnozy mikrobiologicznej oraz wrażliwości drobnoustroju.
Gatunki zwykle wrażliwe Drobnoustroje tlenowe Gram-dodatnie Actinomyces israelii° Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus spp. grupa viridans°^ Drobnoustroje beztlenowe Bacteroides spp.° (z wyjątkiem B. fragilis) Clostridium perfringens ° Peptoniphilus spp. ° Fusobacterium spp.° Peptostreptococcus spp. ° Prevotella spp. Propionibacterium spp. ° Veillonella spp.° Inne drobnoustroje Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Gardnerella vaginalis° Mycoplasma hominis°
Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej Drobnoustroje tlenowe Gram-dodatnie Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus (oporny na metycylinę)+ Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactia
Drobnoustroje tlenowe Gram-ujemne Moraxella catarrhalis$ Drobnoustroje beztlenowe Bacteroides fragilis
Drobnoustroje o oporności wrodzonej Drobnoustroje tlenowe Gram-dodatnie Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Drobnoustroje tlenowe Gram-ujemne Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Drobnoustroje beztlenowe Clostridium difficile Inne drobnoustroje Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum ° Brak uaktualnionych danych w momencie opublikowania tabel. Pierwotne publikacje, artykuły dotyczące standardów naukowych i wytyczne terapeutyczne zakładają wrażliwość patogenu. $ Większość gatunków naturalnie wrażliwych wykazuje umiarkowaną oporność. + Co najmniej w jednym regionie stwierdza się odsetek szczepów opornych przekraczający 50%. ^ Łączna nazwa obejmująca heterogenną grupę paciorkowców. Odsetek szczepów opornych może być różny w zależności od gatunku paciorkowców.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Pochodne klindamycyny różnią się jedynie do czasu rozpadu wiązań estrowych, następującego po wchłonięciu produktu leczniczego. Potem klindamycyna występuje w organizmie jako wolna zasada (postać czynna). Estry należy uważać za proleki. Klindamycyny fosforan jest rozpuszczalnym w wodzie estrem do stosowania pozajelitowego. Po wstrzyknięciu domięśniowym 300 mg najwyższe stężenie w surowicy osiągane po 3 godzinach wynosi w przybliżeniu 6 µg/ml, po dożylnym podaniu 300 mg średnie stężenie klindamycyny w surowicy w przybliżeniu po jednej godzinie wynosi około 4 do 6 µg/ml.
Dystrybucja Stopień wiązania klindamycyny z białkami osocza zależy od jej stężenia i osiąga w przedziale terapeutycznym wartość pomiędzy 40% a 94%.
Klindamycyna łatwo przenika do tkanek, przez barierę krew-łożysko oraz do mleka matki. Stopień dyfuzji do przestrzeni podpajęczynówkowej jest niewystarczający nawet w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Produkt leczniczy osiąga duże stężenie w tkance kostnej, mazi stawowej, płynie otrzewnowym, płynie opłucnowym, plwocinach i ropie. Jednocześnie w surowicy notowano następujące stężenia substancji czynnej: w tkance kostnej 40% (20%-75%), mazi stawowej 50%, płynie otrzewnowym 50%, płynie opłucnowym 50%-90%, plwocinach 30%-75% i w ropie 30%.
Metabolizm Metabolizm klindamycyny zachodzi głównie w wątrobie. Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiej wątroby i mikrosomów jelitowych wykazały, że klindamycyna jest głównie utleniana przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP3A5, z wytworzeniem klindamycyny sulfotlenku i drugorzędnego metabolitu, N-demetyloklindamycyny. Okres półtrwania klindamycyny w surowicy wynosi w przybliżeniu 3 godziny u dorosłych pacjentów i około 2 godziny u dzieci. Okres półtrwania wydłuża się u pacjentów z niewydolnością nerek oraz umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.
Niektóre metabolity wykazują działanie mikrobiologiczne (pochodna N-demetylowa i sulfotlenek). Produkty lecznicze nasilające działanie enzymów wątrobowych skracają średni czas utrzymywania się klindamycyny w organizmie.
Eliminacja Z kałem wydalane jest 2/3, a z moczem 1/3 dawki klindamycyny. Mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klindamycyna nie może być dializowana.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Objawami zatrucia u zwierząt jest zmniejszona aktywność oraz drgawki. Po wielokrotnym podawaniu domięśniowym (im.) klindamycyny psom donoszono o zwiększeniu aktywności AspAT i AlAT oraz potwierdzono nieznaczne zwiększenie masy wątroby bez udokumentowanych zmian morfologicznych. Długotrwałe podawanie klindamycyny psom spowodowało uszkodzenie błony śluzowej żołądka oraz pęcherza moczowego.
Po podaniu produktu leczniczego domięśniowo oraz podskórnie obserwowano odczyny w miejscu wkłucia (stan zapalny, wylew podskórny oraz uszkodzenie tkanki), jednak stężenie podawanego roztworu znacznie przewyższało maksymalne stężenie terapeutyczne.
Genotoksyczność i rakotwórczość Badania in vitro oraz in vivo nie wykazały genotoksyczności klindamycyny. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach oceniających rakotwórczość klindamycyny.
Toksyczny wpływ na reprodukcję Przeprowadzone u szczurów i myszy badania z zastosowaniem klindamycyny nie ujawniły wystarczających danych dotyczących występowania jakichkolwiek zaburzeń płodności lub toksycznego wpływu na zarodek i płód.