5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania wewnętrznego; linkozamidy, kod ATC: J01FF01
Mechanizm działania
Klindamycyna wiąże podjednostkę 50S rybosomu bakteryjnego i hamuje syntezę białek. Klindamycyna wykazuje głównie działanie bakteriostatyczne.
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność zależy przede wszystkim od okresu, w którym stężenie leku przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) patogen.
Mechanizm(y) oporności
Poniżej wymieniono możliwe mechanizmy oporności na klindamycynę.
Oporność na gronkowce i paciorkowce często wynika ze zwiększonego wiązania grup metylowych do 23S rRNA (tzw. oporność konstytutywna typu MLSB), co znacząco zmniejsza powinowactwo wiązania klindamycyny do rybosomów.
Większość metycylinoopornych szczepów S. aureus (MRSA) wykazuje oporność konstytutywną typu MLSB i jest tym samym oporna na klindamycynę. Nie należy stosować klindamycyny w zakażeniach gronkowcami opornymi na makrolidy, nawet po potwierdzeniu wrażliwości w teście in vitro, ponieważ takie leczenie może doprowadzić do selekcji mutantów o konstytutywnej oporności typu MLSB. Szczepy o konstytutywnej oporności typu MLSB wykazują pełną oporność krzyżową na klindamycynę, wraz z linkomycyną, makrolidami (np. azytromycyną, klarytromycyną, erytromycyną, roksytromycyną, spiramycyną), jak również streptograminą B.
Wartości graniczne
Podczas badań klindamycyny stosowano serie typowych rozcieńczeń. Stwierdzone wartości minimalnego stężenia hamującego wzrost wrażliwych i opornych bakterii podano poniżej.
EUCAST (wersja 13.0, obowiązująca od 01.01.2023)
Kliniczne wartości graniczne
| Patogen |
Wrażliwość |
Oporność |
| Staphylococcus spp.¹ |
≤ 0,25 mg/l |
> 0,25 mg/l |
| Streptococcus (grupy A, B, C, G)¹, ² |
≤ 0,5 mg/l |
> 0,5 mg/l |
| Streptococcus pneumoniae³ |
≤ 0,5 mg/l |
> 0,5 mg/l |
| Streptococci z grupy viridans⁴ |
≤ 0,5 mg/l |
> 0,5 mg/l |
| Bacteroides spp. |
(≤ 4 mg/l) |
(> 4 mg/l) |
| Prevotella spp. |
≤ 0,25 mg/l |
> 0,25 mg/l |
| Fusobacterium necrophorum |
≤ 0,25 mg/l |
> 0,25 mg/l |
| Clostridium perfringens |
≤ 0,25 mg/l |
> 0,25 mg/l |
| Cutibacterium acnes |
≤ 0,25 mg/l |
> 0,25 mg/l |
| Corynebacterium spp.⁵ |
≤ 0,5 mg/l |
> 0,5 mg/l |
¹Indukcyjny mechanizm oporności na klindamycynę można wykryć na podstawie antagonizmu
aktywności klindamycyny wobec leku z grupy makrolidów. Jeśli nie zostanie wykryta, zgłosić
wrażliwość. Jeśli zostanie wykryta, zgłosić oporność i rozważyć dodanie do raportu następującego
komentarza: „Można mimo to zastosować klindamycynę w krótkotrwałej terapii mniej poważnych
zakażeń skóry i tkanek miękkich, jako że istnieje niewielkie ryzyko wytworzenia się oporności
konstytutywnej podczas takiego leczenia.”
²Istotność kliniczna indukcyjnego mechanizmu oporności na klindamycynę w skojarzonym leczeniu
ciężkich zakażeń S. pyogenes jest nieznana.
³Indukcyjny mechanizm oporności na klindamycynę można wykryć na podstawie antagonizmu
aktywności klindamycyny wobec leku z grupy makrolidów. Jeśli nie zostanie wykryta, zgłosić
wrażliwość. Jeśli zostanie wykryta, zgłosić oporność. |
⁴Indukcyjny mechanizm oporności na klindamycynę można wykryć na podstawie antagonizmu
aktywności klindamycyny wobec leku z grupy makrolidów. Jeśli nie zostanie wykryta, zgłosić
oznaczenie na podstawie klinicznych wartości granicznych. Jeśli zostanie wykryta, zgłosić
oporność.
⁵U Corynebacteria może wystąpić indukcyjny mechanizm oporności na klindamycynę. Można ją
wykryć na podstawie antagonizmu aktywności klindamycyny wobec leku z grupy makrolidów.
Istotność kliniczna jest nieznana. Nie ma obecnie rekomendacji dotyczących oznaczeń. |
|
|
Częstość występowania nabytej oporności
Częstość występowania nabytej oporności u poszczególnych gatunków zależy od położenia geograficznego i jest zmienna w czasie, dlatego należy korzystać z lokalnych informacji o oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć porady specjalisty, jeśli oporność na danym obszarze powoduje, że zasadność użycia danego środka, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń, jest wątpliwa. Zaleca się zweryfikowanie rozpoznania mikrobiologicznego oraz wrażliwości drobnoustroju szczególnie w ciężkich zakażeniach oraz przy nieskuteczności leczenia.
| Gatunki typowo wrażliwe |
| Tlenowe bakterie Gram-dodatnie |
| Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę) |
| Streptococcus pneumoniae |
| Streptococcus pyogenes |
| Streptococci z grupy „viridans”^ |
| Bakterie beztlenowe |
| Actinomyces israelii° |
| Bacteroides spp.° (oprócz B. fragilis) |
| Clostridium perfringens° |
| Fusobacterium spp.° |
| Peptoniphilus spp.° |
| Peptostreptococcus spp.° |
| Prevotella spp. |
| Propionibacterium spp.° |
| Veillonella spp.° |
| Inne mikroorganizmy |
| Chlamydia trachomatis° |
| Chlamydia pneumoniae° |
| Gardnerella vaginalis° |
| Mycoplasma hominis° |
| Pneumocystis jirovecii |
| Toxoplasma gondii |
| Gatunki, u których może występować problem nabytej oporności |
| Tlenowe bakterie Gram-dodatnie |
| Staphylococcus aureus |
| Staphylococcus aureus (metycylinooporny)⁺ |
| Staphylococcus epidermidis⁺ |
| Staphylococcus haemolyticus |
| Staphylococcus hominis |
| Streptococcus agalactiae |
| Tlenowe bakterie Gram-ujemne |
| Moraxella catarrhalis$ |
| Bakterie beztlenowe |
| Bacteroides fragilis |
| Mikroorganizmy pierwotnie oporne |
| Tlenowe bakterie Gram-dodatnie |
| Enterococcus spp. |
| Listeria monocytogenes |
| Tlenowe bakterie Gram-ujemne |
| Escherichia coli |
| Haemophilus influenzae |
| Klebsiella spp. |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Bakterie beztlenowe |
| Clostridioides difficile |
| Inne mikroorganizmy |
| Mycoplasma pneumoniae |
| Ureaplasma urealyticum |
°W momencie wydania tabeli nie były dostępne żadne aktualizacje danych. Powiązana literatura, literatura dotycząca standardów naukowych i wytyczne dotyczące terapii zakładają wrażliwość. $Większość izolatów naturalnie wrażliwych wykazuje umiarkowaną oporność.
+Co najmniej w jednym regionie stwierdza się ponad 50% szczepów opornych.
^Łączna nazwa obejmująca heterogenną grupę paciorkowców. Odsetek szczepów opornych zależy od gatunku paciorkowca.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Różnice między pochodnymi klindamycyny występują tylko do wchłonięcia produktu i rozpadu wiązań estrowych. Następnie klindamycyna występuje w organizmie jako wolna zasada (postać czynna). Estry należy traktować jako proleki. Fosforan klindamycyny jest rozpuszczalnym w wodzie estrem do podawania drogą pozajelitową. Po wstrzyknięciu dawki 300 mg domięśniowo maksymalne stężenie w surowicy wynosi około 6 µg/mL i jest osiągane po 3 godzinach, natomiast po podaniu dawki 300 mg dożylnie średnie stężenie klindamycyny w surowicy po jednej godzinie wynosi około 4 do 6 µg/mL.
Dystrybucja
Stopień wiązania klindamycyny z białkami osocza zależy od jej stężenia i w przedziale terapeutycznym wynosi od 40% do 94%.
Klindamycyna łatwo przenika do tkanek, przechodzi przez barierę krew-łożysko oraz jest wydzielana z mlekiem matki. Stopień dyfuzji do przestrzeni podpajęczynówkowej jest niedostateczny nawet w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Duże stężenia obserwowano w tkance kostnej, mazi stawowej, płynie otrzewnowym, płynie opłucnowym, plwocinie i ropie. Stwierdzono następujące stężenia substancji czynnej względem stężenia w surowicy: w tkance kostnej 40% (20%-75%), mazi stawowej 50%, płynie otrzewnowym 50%, płynie opłucnowym 50%-90%, plwocinie 30%-75% i w ropie 30%.
Metabolizm
Klindamycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie.
Badania in vitro na ludzkiej wątrobie i mikrosomach jelitowych wykazały, że klindamycyna ulega utlenianiu głównie z udziałem CYP3A4 i w niewielkim stopniu z udziałem CYP3A5, tworząc sulfotlenek klindamycyny i pomniejszy metabolit, N-demetyloklindamycynę.
Okres półtrwania klindamycyny w surowicy wynosi około 3 godzin u dorosłych i około 2 godzin u dzieci. U pacjentów z niewydolnością nerek oraz umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby okres półtrwania jest dłuższy.
Niektóre metabolity są aktywne mikrobiologicznie (pochodna N-demetylowa i sulfotlenek). Produkty lecznicze będące induktorami enzymów wątrobowych skracają średni czas utrzymywania się klindamycyny w organizmie.
Eliminacja
Dawka klindamycyny jest wydalana w 2/3 z kałem i w 1/3 z moczem. Mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.
Klindamycyna nie może zostać usunięta z organizmu podczas hemodializy.
Pacjenci otyli – dzieci od 2 do 18 lat wyłącznie i dorośli od 18 do 20 lat:
Analiza danych farmakokinetycznych u pacjentów otyłych – dzieci w wieku od 2 do poniżej18 lat i dorosłych w wieku od 18 do 20 lat – wykazała, że klirens klindamycyny oraz objętość dystrybucji znormalizowana względem całkowitej masy ciała były porównywalne z osobami o prawidłowej masie ciała.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Objawami zatrucia u zwierząt była zmniejszona aktywność oraz drgawki.
Po wielokrotnym podaniu domięśniowym (i.m.) klindamycyny psom obserwowano zwiększenie wartości wyników oznaczeń enzymów AspAT i AlAT oraz nieznaczne zwiększenie masy wątroby bez udokumentowanych zmian morfologicznych. Długotrwałe podawanie klindamycyny psom powodowało uszkodzenia błony śluzowej żołądka oraz pęcherzyka żółciowego.
Po podaniu domięśniowym i podskórnym obserwowano lokalny odczyn w miejscu wstrzyknięcia (stan zapalny, wylew podskórny oraz uszkodzenie tkanki), jednak stężenie podawanego roztworu było znacznie wyższe niż maksymalne stężenie terapeutyczne.
Rakotwórczość
Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny rakotwórczości klindamycyny.
Genotoksyczność
Przeprowadzone badania genotoksyczności objęły test mikrojądrowy na szczurach i test Amesa na pałeczkach Salmonelli. W obu przypadkach wyniki były ujemne.
Toksyczny wpływ na rozród
Podczas badań nad rozwojem zarodka i płodu u szczurów po podaniu doustnym klindamycyny oraz u szczurów i królików po podaniu podskórnym klindamycyny toksyczny wpływ na rozwój obserwowano wyłącznie w dawkach, które były toksyczne dla matki.
Przeprowadzone na szczurach i królikach badania nad podawaną doustnie (tylko szczury) i podskórnie klindamycyną nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność ani uszkodzeń zarodka lub płodu, chyba że dawka była toksyczna dla matki.