5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, linkozamidy.
Kod ATC: J01FF01.
Klindamycyna jest półsyntetyczną pochodną linkomycyny. Należy do grupy linkozamidów, które są pochodnymi piranozydu i nie są podobne do innych znanych obecnie antybiotyków. Klindamycyna działa przede wszystkim bakteriostatycznie, a także bakteriobójczo w stopniu zależnym od stężenia w miejscu zakażenia i od wrażliwości drobnoustrojów.
Drobnoustroje wrażliwe na działanie klindamycyny in vitro:
Ziarenkowce tlenowe Gram-dodatnie:
penicylinazy). W warunkach badania in vitro niektóre szczepy pierwotnie oporne na erytromycynę szybko nabywają oporność na klindamycynę,
- Streptococcus spp. (zwłaszcza Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes grupa A).
Pałeczki beztlenowe Gram-ujemne:
- Bacteroides spp., w tym Bacteroides melaninogenicus oraz Bacteroides fragilis,
- Fusobacterium spp.
Pałeczki beztlenowe Gram-dodatnie, niezarodnikujące:
- Propionibacterium spp.,
- Eubacterium spp.,
- Actinomyces spp.
Ziarenkowce beztlenowe i mikroaerofilne Gram-dodatnie:
- Peptococcus spp.,
- Peptostreptococcus spp.,
- paciorkowce mikroaerofilne,
- laseczki rodzaju Clostridium są bardziej oporne na klindamycynę niż większość innych bakterii
beztlenowych. Większość szczepów Clostridium perfringens jest wrażliwa, ale inne gatunki, np.
Clostridium sporogenes i Clostridium tertium są często oporne na klindamycynę; należy wykonać oznaczenie wrażliwości na antybiotyki.
Inne drobnoustroje:
- Mobiluncus spp.,
- Gardnerella vaginalis,
- Mycoplasma hominis.
Drobnoustroje zwykle oporne na klindamycynę:
- Enterococcus spp.,
- pałeczki tlenowe Gram-ujemne,
- rodzaj Nocardia,
- Neisseria meningitidis,
- metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus i szczepy Haemophilus influenzae
(w zależności od tego, z jakich ośrodków pochodzą dane).
Klindamycyna działa antagonistycznie w stosunku do erytromycyny i innych antybiotyków makrolidowych. Bakterie oporne na klindamycynę nie wykazują oporności krzyżowej na penicyliny.
Drobnoustroje oporne na linkomycynę są również oporne na klindamycynę (całkowita oporność krzyżowa), a drobnoustroje oporne na erytromycynę są częściowo oporne na klindamycynę
(częściowa oporność krzyżowa).
Klindamycyna jest wykrywana we krwi pępowinowej w stężeniu wynoszącym około 50% stężenia w surowicy krwi matki. Pozwala to przypuszczać, że produkt może osiągać stężenie terapeutyczne w organizmie płodu. Stwierdzono, że produkt przenika do mleka matki: jego stężenie w mleku wynosi do 4 μg/ml podczas podawania w maksymalnej dawce 600 mg oraz do 2 μg/ml po podaniu w dawce 300 mg. Z wyjątkiem pojedynczego doniesienia, nie zaobserwowano do tej pory działań niepożądanych produktu u niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące produkt.
5.2 Farmakokinetyka
Stosowane pochodne klindamycyny różnią się tylko do momentu wchłonięcia i rozszczepienia estru. Później klindamycyna występuje w organizmie w postaci zasady (postać czynna). Estry należy uważać za prekursory czynnej postaci leku (pro-lek).
Po podaniu doustnym klindamycyny chlorowodorek jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Jednocześnie spożyty pokarm nieznacznie wydłuża okres wchłaniania.
Po podaniu produktu na czczo substancja czynna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po ok. 45-60 minutach, a gdy podaje się go po posiłku – po ok. 2 godzinach. Maksymalne stężenie w osoczu po jednorazowym podaniu 150 mg i 300 mg klindamycyny wynosi odpowiednio od 1,9 do 3,9 μg/ml (po posiłku) i od 2,8 do 3,4 μg/ml (na czczo).
Stopień wiązania się klindamycyny z białkami osocza zależy od jej stężenia. W zakresie stężeń terapeutycznych wynosi od 80% do 94%.
Klindamycyna dobrze przenika do tkanek, przenika przez łożysko i do mleka matki. Dyfuzja do przestrzeni płynowych, nawet w stanie zapalnym opon mózgowo-rdzeniowych, jest niewystarczająca. Klindamycyna osiąga duże stężenie w tkance kostnej.
Klindamycyna jest wydalana przede wszystkim z żółcią, po przejściu przez wątrobę. Niektóre metabolity są czynne mikrobiologicznie. Substancje indukujące enzymy wątrobowe skracają średni okres działania klindamycyny w organizmie.
Klindamycyna jest wydalana w około 2/3 z kałem i w 1/3 z moczem.
Okres półtrwania produktu w osoczu wynosi około 3 godzin u dorosłych i około 2 godzin u dzieci. U osób z zaburzeniami czynności nerek oraz niewydolnością wątroby stopnia średniego do ciężkiego, dochodzi do wydłużenia tego okresu.
Klindamycyna nie jest eliminowana z organizmu podczas hemodializy.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po podaniu jednorazowym
W przeprowadzanych na różnych gatunkach zwierząt badaniach toksyczności ostrej klindamycyny i jej soli stwierdzono, że LD50 tego produktu zawiera się w przedziale od 1800 do 2620 mg/kg mc.
po podaniu per os oraz od 245 do 820 mg/kg mc. po podaniu dożylnym. W tych badaniach stwierdzano u zwierząt wyraźnie zmniejszoną aktywność i drgawki.
Toksyczność po podaniu wielokrotnym
U szczurów i psów, które codziennie przez okres maksymalnie jednego roku otrzymywały per os klindamycyny chlorowodorek, maksymalna tolerowana dawka dobowa zawierała się w przedziale od 300 do 600 mg/kg mc. U psów po codziennej dawce 300 mg/kg mc. stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz w osoczu, przy czym inne parametry kliniczno-biochemiczne pozostawały bez zmian. Po codziennej dawce 600 mg/kg mc. u psów dochodziło do zmian w obrębie błony śluzowej żołądka oraz pęcherzyka żółciowego.
Genotoksyczność
Badania na zwierzętach nad mutagennością klindamycyny nie wskazywały na to, aby produkt ten wykazywał potencjał mutagenny.
Rakotwórczość
Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach dotyczących rakotwórczego oddziaływania produktu.
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa.
Badania dotyczące zdolności do rozrodu przeprowadzane na szczurach, którym podawano dawkę do 300 mg/kg mc. na dobę (około 1,1 największej dawki podawanej dorosłym pacjentom w przeliczeniu na mg/m2 pc.) nie wykazały wpływu na zdolności rozrodcze lub kojarzenia w pary.
Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzone na szczurach otrzymujących klindamycynę per os oraz na szczurach i na królikach otrzymujących klindamycynę podskórnie nie wykazały szkodliwego wpływu klindamycyny na rozwój z wyjątkiem dawek powodujących toksyczny wpływ na organizm matki.