5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: ginekologiczne leki przeciwzakaźne i antyseptyczne (z wyłączeniem skojarzeń z kortykosteroidami), antybiotyki, kod ATC: G 01 AA 10.
Mechanizm działania
Klindamycyna jest antybiotykiem z grupy linkozamidów, który hamuje syntezę białek bakteryjnych na poziomie rybosomów bakteryjnych. Antybiotyk wiąże się preferencyjnie do podjednostki 50S rybosomu oraz wpływa na proces translacji. Mimo że fosforan klindamycyny jest nieczynny in vitro, szybka hydroliza in vivo przekształca ten związek w klindamycynę o działaniu przeciwbakteryjnym.
Podobnie jak większość inhibitorów syntezy białek, klindamycyna wykazuje głównie działanie bakteriostatyczne, a jej skuteczność zależy od długości czasu, w którym stężenie substancji czynnej pozostaje powyżej wartości MIC dla zakażającego drobnoustroju.
Oporność na klindamycynę jest najczęściej spowodowana modyfikacją miejsca docelowego na rybosomie, zazwyczaj poprzez chemiczną modyfikację zasad RNA lub poprzez mutacje punktowe w RNA bądź sporadycznie w białkach. Dla niektórych drobnoustrojów wykazano oporność krzyżową in vitro między linkozamidami, makrolidami i streptograminami B. Wykazano występowanie oporności krzyżowej pomiędzy klindamycyną a linkomycyną.
Wrażliwość in vitro: Klindamycyna jest aktywna in vitro wobec większości szczepów poniższych drobnoustrojów związanych z występowaniem bakteryjnego zakażenia pochwy: Bacteroides spp. Gardnerella vaginalis Mobiluncus spp. Mycoplasma hominis Peptostreptococcus spp.
Nie ustalono standardowej metodologii badania wrażliwości potencjalnych bakteryjnych patogenów odpowiedzialnych za rozwój waginozy bakteryjnej: Gardnerella vaginalis oraz Mobiluncus spp.
Punkty graniczne wrażliwości na klindamycynę dla beztlenowców Gram-ujemnych oraz Gram dodatnich zostały opublikowane przez EUCAST. Izolaty kliniczne, które wykazują wrażliwość na klindamycynę oraz oporność na erytromycynę, należy również testować pod kątem indukowanej oporności na klindamycynę za pomocą testu D. Punkty graniczne mają jednak na celu ukierunkowanie systemowego, a nie miejscowego leczenia antybiotykami.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Wchłanianie do krążenia ogólnego ustalono po dopochwowym podaniu jednej globulki dopochwowej fosforanu klindamycyny (odpowiadającej dawce 100 mg klindamycyny), podawanej 11 zdrowym ochotnicznkom, raz na dobę przez 3 dni. Na podstawie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), około 30% (zakres 6% do 70%) podanej dawki zostało wchłonięte do krążenia ogólnego 3 dnia. Wchłanianie ogólnoustrojowe oszacowano przy użyciu subterapeutycznej dawki 100 mg fosforanu klindamycyny, podawanej dożylnie jako komparatora u tych samych ochotników, a także dawki 100 mg fosforanu klindamycyny podawanej dopochwowo. Średnie AUC po 3 dniach stosowania globulek dopochwowych wyniosło 3,2 µg • godz./ml (zakres 0,42 do 11 µg • godz./ml). C max, obserwowane 3 dnia stosowania globulki dopochwowej, wynosiło średnio 0,27 µg/ml (zakres 0,03 do 0,67 µg/ml) i było obserwowane około 5 godzin po podaniu (zakres od 1 do 10 godzin). Natomiast wartości AUC i C max po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosiły średnio 11 µg • godz./ml (zakres 5,1 do 26 µg • godz./ml) i 3,7 µg/ml (zakres 2,4 do 5,0 µg/ml). Średni pozorny okres półtrwania eliminacji po podaniu globulki dopochwowej wynosił 11 godzin (zakres 4 do 35 godzin) i uważa się, że jest ograniczony przez szybkość wchłaniania.
Wyniki tego badania pokazały, że ogólnoustrojowa ekspozycja na klindamycynę (w oparciu o AUC) po podaniu globulki dopochwowej była średnio trzykrotnie mniejsza niż w przypadku pojedynczej, subterapeutycznej dawki 100 mg klindamycyny podanej dożylnie. W porównaniu do podobnej dawki klindamycyny w kremie dopochwowym, ogólnoustrojowe wchłanianie klindamycyny po podaniu globulki dopochwowej było około 7-krotnie większe niż po podaniu kremu dopochwowego, ze średnimi wartościami AUC i C max 0,4 µg • godz./ml (zakres 0,13 do 1,16 µg • godz./ml) i 0,02 µg/ml (zakres od 0,01 do 0,07 µg/ml) odpowiednio dla kremu dopochwowego. Ponadto zalecane dobowe i całkowite dawki klindamycyny w postaci globulki dopochwowej są znacznie mniejsze niż dawki klindamycyny zwykle podawane w leczeniu doustnym lub pozajelitowym (100 mg klindamycyny na dobę w postaci globulki dopochwowej przez 3 dni, co odpowiada około 30 mg klindamycyny wchłanianej na dobę w porównaniu do 600 do 2700 mg klindamycyny na dobę podawanej doustnie lub pozajelitowo przez okres do 10 dni lub dłużej). Ekspozycja ogólnoustrojowa na klindamycynę w postaci globulek dopochwowych jest znacznie mniejsza niż ekspozycja ogólnoustrojowa na dawki terapeutyczne chlorowodorku klindamycyny podawanego doustnie (od 2 do 20 razy mniejsza) lub fosforanu klindamycyny podawanego pozajelitowo (od 40 do 50 razy mniejsza).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksykologia Fosforan klindamycyny (5 mg), zawieszony w tłuszczu twardym (baza do globulek dopochwowych, składająca się z mieszaniny glicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych), testowano na modelu szczura z usuniętymi jajnikami. Wyniki wskazują, że preparat powodował łagodne podrażnienie pochwy podczas leczenia, które szybko ustępowało po zaprzestaniu leczenia.
Rakotwórczość/Mutagenność Nie przeprowadzono długoterminowych badań klinicznych na zwierzętach dotyczących kancerogennego działania klindamycyny. Test mikrojądrowy u szczura i genotoksyczności Amesa były negatywne.
Szkodliwy wpływ na reprodukcję Badania dotyczące płodności, przeprowadzone na szczurach, którym podawano dawkę klindamycyny do 300 mg/kg mc. na dobę, nie wykazały wpływu na płodność lub zdolności reprodukcyjne. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność w odniesieniu do dopochwowej drogi podania.
W badaniach klindamycyny dotyczących rozwoju zarodka i płodu po podaniu doustnym przeprowadzonych na szczurach oraz rozwoju zarodka i płodu po podaniu podskórnym u szczurów i królików obserwowano szkodliwy wpływ na zarodek i płód po dawkach, które wykazywały toksyczny wpływ na organizm matki. U szczurów śmierć matki występowała przy marginesach narażenia około 400-krotnie większych niż narażenie pacjenta. U królików toksyczność dla matek, w tym poronienia, występowała przy marginesach ekspozycji 50-krotnie większych w stosunku do narażenia pacjenta. U królików, toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu, w tym utrata zdolności do implantacji i zmniejszona żywotność, występował przy 120-krotnych marginesach ekspozycji. Klindamycyna nie wykazywała działania teratogennego u szczurów i królików.