Podmiot odpowiedzialny: Viatris ltd

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris

Tabletki powlekane

Klopidogrel Kwas acetylosalicylowy

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Dorośli

Dorośli: 1 tabletka (75 mg klopidogrelu/75 mg lub 100 mg ASA) doustnie raz na dobę, niezależnie od posiłku.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris 75 mg/75 mg tabletki powlekane Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg/75 mg.

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris 75 mg/100 mg tabletki powlekane Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg/100 mg.

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris, produkt złożony o ustalonej dawce, stosuje się po rozpoczęciu leczenia za pomocą klopidogrelu i ASA podawanych oddzielnie oraz zastępuje on poszczególne produkty klopidogrelu i ASA.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka -Q-): Nie określono jednoznacznie optymalnego czasu trwania leczenia. Dane pochodzące z badań klinicznych potwierdzają zasadność stosowania przez okres do 12 miesięcy, a najkorzystniejsze działanie obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1). W przypadku zaprzestania stosowania produktu Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris podawanie jednego z produktów leczniczych o działaniu przeciwpłytkowym może być korzystne dla pacjentów.
U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.1). W przypadku zaprzestania stosowania produktu Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris podawanie jednego z produktów leczniczych o działaniu przeciwpłytkowym może być korzystne dla pacjentów.

W przypadku pominięcia dawki leku:

Jeżeli minęło mniej niż 12 godzin od wyznaczonej pory przyjęcia produktu leczniczego: należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę o wyznaczonej porze zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem.
Jeżeli minęło więcej niż 12 godzin: należy przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem i nie należy stosować dawki podwójnej.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klopidogrelu/kwasu acetylosalicylowego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris w tej populacji.

Zaburzenia czynności nerek Produktu leczniczego Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Z tego względu należy zachować ostrożność, stosując Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris w tej populacji pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Z tego względu należy zachować ostrożność, stosując Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris w tej populacji pacjentów.

Sposób podawania Podanie doustne. Produkt można przyjmować z posiłkiem lub bez.

Krwawienie i schorzenia hematologiczne Podczas stosowania klopidogrelu istnieje ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych. Dlatego, jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące krwawienie, należy niezwłocznie wykonać badania morfologii krwi i (lub) inne właściwe badania (patrz punkt 4.8). Ponieważ Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwpłytkowym, należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia w wyniku urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, a także u pacjentów leczonych przy użyciu innych NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, heparyny, inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), silnych induktorów cytochromu CYP2C19, leków trombolitycznych lub innych produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia, takich jak pentoksyfilina (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie produktu Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5).

Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu produktu Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego. Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, należy rozważyć potrzebę stosowania dwóch substancji czynnych o działaniu przeciwpłytkowym i ocenić możliwość użycia produktu leczniczego zawierającego tylko jedną substancję czynną. W przypadku konieczności czasowego przerwania leczenia przeciwpłytkowego należy zaprzestać stosowania produktu Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza żołądkowo jelitowych i wewnątrzgałkowych).

Pacjentów należy poinformować, że hamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj, jeśli przyjmują produkt Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris, i że należy informować lekarza o każdym nietypowym krwawieniu (miejsce lub czas trwania krwawienia).

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP) Bardzo rzadko po podaniu klopidogrelu opisywano przypadki zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), niekiedy po krótkim okresie stosowania. Choroba charakteryzuje się występowaniem małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, której towarzyszyć mogą zmiany neurologiczne, zaburzenia czynności nerek lub też gorączka. TTP jest schorzeniem mogącym potencjalnie prowadzić do zgonu i wymaga pilnego leczenia, w tym plazmaferezy.

Hemofilia nabyta (ang. Acquired Haemophilia, AH) Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. Activated Partial Thromboplastin Time, APTT) z krwawieniem lub bez krwawienia należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać.

Przebyty niedawno epizod przemijającego niedokrwienia mózgu lub udar Jednoczesne stosowanie ASA i klopidogrelu zwiększało częstość występowania dużych krwawień u pacjentów, którzy przebyli niedawno epizod przemijającego niedokrwienia mózgu lub udar i byli obarczeni wysokim ryzykiem nawrotu epizodu niedokrwienia. Z tego względu należy zachować ostrożność, stosując razem obie substancje czynne, poza sytuacjami, w których potwierdzono korzyści kliniczne płynące z ich skojarzenia.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu przy współudziale CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5 — wykaz inhibitorów CYP2C19, patrz również punkt 5.2).

Stosowanie produktów leczniczych, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

Substraty CYP2C8 Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8 (patrz punkt 4.5).

Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na inne tienopirydyny (takie jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie alergicznych reakcji krzyżowych wśród tienopirydyn (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy, lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takie jak trombocytopenia lub neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn, mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny.

Środki ostrożności wymagane w związku z ASA

Pacjenci, u których rozpoznano astmę lub schorzenia alergiczne, obarczeni są zwiększonym ryzykiem reakcji nadwrażliwości.
Pacjenci z dną, ponieważ małe dawki ASA zwiększają stężenia kwasu moczowego.
U dzieci poniżej 18 lat istnieje prawdopodobny związek między ASA i zespołem Reye’a. Zespół Reye’a jest bardzo rzadką chorobą, która może prowadzić do zgonu.
U pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (ang. glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD) ten produkt leczniczy powinien być podawany pod ścisłą kontrolą lekarza ze względu na ryzyko hemolizy (patrz punkt 4.8).
Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i możliwości wystąpienia krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu z ASA oraz alkoholu, szczególnie gdy pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. (patrz punkt 4.5).

Przewód pokarmowy (ang. Gastrointestinal, GI) Należy zachować ostrożność, stosując produkt Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzano owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienie do żołądka lub dwunastnicy bądź objawy ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego o niewielkim nasileniu, ponieważ mogą być one związane z owrzodzeniem żołądka potencjalnie zagrażającym krwawieniem. Mogą występować działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym ból żołądka, zgaga, nudności, wymioty oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego. Objawy ze strony przewodu pokarmowego o niewielkim nasileniu, takie jak niestrawność, występują często i mogą pojawić się w dowolnym okresie leczenia. Lekarze powinni być wyczuleni na pojawienie się objawów owrzodzeń i krwawień w obrębie przewodu pokarmowego, nawet jeżeli wcześniej nie występowały objawy ze strony przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz postępowaniu, jakie należy wdrożyć w razie ich wystąpienia. (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi chorobami dziedzicznymi związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris 75 mg/100 mg tabletki powlekane zawierają czerwień allura AC, która może powodować reakcje alergiczne.

Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia Ryzyko krwawienia zwiększa się z powodu potencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4).

Doustne leki przeciwzakrzepowe Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (ang. International Normalised Ratio, INR) u pacjentów leczonych długookresowo warfaryną, jednoczesne podawanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę.

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa Należy zachować ostrożność, stosując produkt Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Heparyna W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między produktem Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris a heparyną, prowadzącej do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne ich stosowanie wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8). Ponieważ nie określono jednoznacznie bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania klopidogrelu/kwasu acetylosalicylowego z innymi lekami trombolitycznymi, należy zachować ostrożność w takich przypadkach (patrz punkt 4.4).

NLPZ W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ, w tym inhibitorów Cox-2 (patrz punkt 4.4).

Dane doświadczalne sugerują możliwość hamowania przez ibuprofen wpływu małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi w przypadku jednoczesnego podawania obu leków. Jednak z uwagi na ograniczenia wspomnianych badań oraz wątpliwości związane z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a kliniczne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.1).

Metamizol Metamizol stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym może zmniejszać wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania metamizolu u pacjentów otrzymujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony mięśnia sercowego.

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel.

Inne sposoby leczenia stosowane jednocześnie z klopidogrelem Induktory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających aktywność tego enzymu, może zwiększyć stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu.

Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu przy współudziale CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Do produktów leczniczych, które są silnymi bądź umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19, zaliczane są na przykład: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (ang. Proton Pump Inhibitors, PPI) Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem albo w odstępie 12 godzin prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi. Podobnych interakcji z klopidogrelem należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu.

W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące klinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub farmakodynamicznych (PD) w odniesieniu do poważnych powikłań ze strony układu krążenia. Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu (patrz punkt 4.4).

Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejsze odpowiednio o 20% i 14%. Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość równoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Brak jest danych wskazujących na to, że inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptory H 2- lub leki zobojętniające sok żołądkowy, wpływają na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Terapie przeciwretrowirusowe (ang. Anti-retroviral therapies, ART) U pacjentów zakażonych wirusem HIV poddawanych leczeniu przeciwretrowirusowemu (ART) wzmocnionemu rytonawirem lub kobicystatem wykazano znacznie niższą ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu i zmniejszone hamowanie agregacji płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników nie jest potwierdzone, odnotowano spontaniczne doniesienia dotyczące pacjentów zakażonych wirusem HIV poddawanych wzmocnionemu leczeniu antyretrowirusowemu (ART), u których wystąpiły zdarzenia ponownego zamknięcia naczyń po ich udrożnieniu lub zdarzenia zakrzepowe w przypadku schematu leczenia z zastosowaniem dawki nasycającej klopidogrelu. Jednoczesne stosowanie rytonawiru może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na klopidogrel oraz zmniejszenia średniego hamowania agregacji płytek krwi. Dlatego należy odradzać jednoczesne stosowanie klopidogrelu i wzmocnioną terapię przeciwretrowirusową (ART).

Inne produkty lecznicze Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami: atenololem i nifedypiną. Ponadto na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się podczas jednoczesnego podawania klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.

Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9, mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost ekspozycji na repaglinid związany jest z hamowaniem cytochromu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel) (patrz punkt 4.4).

Inne sposoby leczenia stosowane jednocześnie z ASA Opisywano występowanie interakcji ASA z następującymi produktami leczniczymi:

Leki zwiększające wydalanie z moczem kwasu moczowego (benzbromaron, probenecyd, sulfinpirazon) Należy zachować ostrożność, ponieważ ASA może hamować działanie leków zwiększających wydalanie z moczem kwasu moczowego przez konkurencyjny wpływ na eliminację kwasu moczowego.

Metotreksat Należy zachować ostrożność, stosując metotreksat w dawkach przekraczających 20 mg/tydzień, ponieważ ASA obecny w produkcie Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris może hamować klirens nerkowy metotreksatu, prowadząc do działania toksycznego na szpik kostny.

Tenofowir Jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z NLPZ może zwiększać ryzyko niewydolności nerek.

Kwas walproinowy Jednoczesne stosowanie salicylanów i kwasu walproinowego może prowadzić do zmniejszonego wiązania kwasu walproinowego z białkami oraz zahamowania jego metabolizmu skutkującego zwiększonym stężeniem frakcji wolnej oraz całkowitej kwasu walproinowego w surowicy.

Szczepionka przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca Zaleca się, aby pacjenci nie przyjmowali salicylanów przez okres sześciu tygodni od otrzymania szczepionki przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca. Obserwowano przypadki występowania zespołu Reye’a w następstwie zastosowania salicylanów podczas zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca (patrz punkt 4.4).

Acetazolamid Zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania salicylanów z acetazolamidem z uwagi na podwyższone ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Nikorandil U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich powikłań, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje z ASA Zgłaszano również interakcje z następującymi produktami leczniczymi z wyższymi dawkami ASA (o działaniu przeciwzapalnym): inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ang. ACE), fenytoina, leki beta-adrenolityczne, diuretyki oraz doustne leki hipoglikemizujące.

Alkohol Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i możliwości wystąpienia krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu z ASA oraz alkoholu, szczególnie gdy pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje klopidogrelu i ASA W badaniach klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w dawkach podtrzymujących mniejszych lub równych 325 mg uczestniczyło ponad 30 000 pacjentów, którym podawano jednocześnie wiele innych produktów leczniczych, nie stwierdzając znaczących klinicznie niepożądanych interakcji, włączając leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory ACE, antagonistów wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe i antagonistów GPIIb/IIIa.

Poza informacjami dotyczącymi opisanych powyżej interakcji z określonymi produktami leczniczymi nie prowadzono badań interakcji produktu Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris z innymi produktami często stosowanymi u pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi miażdżycy naczyń krwionośnych.

Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidów może opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne nie jest znane. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych należy rozważyć zastosowanie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego.

Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu/kwasu acetylosalicylowego w czasie ciąży. Nie należy stosować produktu Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris w trakcie pierwszych dwóch trymestrów ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia klopidogrelem/ASA.

Ze względu na zawartość ASA Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży.

Klopidogrel: Ponieważ dane kliniczne na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, ze względów ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

ASA: Małe dawki (do 100 mg/dobę włącznie): Badania kliniczne wskazują na bezpieczeństwo dawek do 100 mg/dobę, o ile stosowane są w wybranych sytuacjach u kobiet w ciąży i wymagają specjalistycznego nadzoru.

Dawki powyżej 100 mg/dobę do 500 mg/dobę: Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania dawek od 100 mg/dobę do 500 mg/dobę. Z tego względu w przypadku wymienionego zakresu dawkowania należy stosować poniższe zalecenia odnoszące się do dawek 500 mg/dobę i większych.

Dawki 500 mg/dobę i większe: Zahamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększenie ryzyka poronienia oraz wrodzonych wad serca i wytrzewienia wrodzonego po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko wrodzonych wad układu sercowo naczyniowego zwiększyło się z poziomu poniżej 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko wzrasta wraz z wielkością dawki i czasem trwania leczenia. U zwierząt wykazano, że podanie inhibitora syntezy prostaglandyn wywiera toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Począwszy od 20. tygodnia ciąży stosowanie kwasu acetylosalicylowego może powodować małowodzie wynikające z zaburzeń czynności nerek płodu. Może ono wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po jego przerwaniu. Ponadto istnieją doniesienia o zwężeniu przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze ciąży, które w większości przypadków ustępuje po zaprzestaniu leczenia. W związku z tym podczas pierwszego i drugiego trymestru ciąży nie należy stosować kwasu acetylosalicylowego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stosowania kwasu acetylosalicylowego u kobiet planujących ciążę lub podczas pierwszego i drugiego trymestru ciąży należy zastosować minimalną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Po ekspozycji na kwas acetylosalicylowy przez kilka dni, począwszy od 20. tygodnia ciąży, należy rozważyć monitorowanie przedporodowe pod kątem małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego. W przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego należy przerwać stosowanie kwasu acetylosalicylowego.

Podczas trzeciego trymestru ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą powodować następujące działania:

płód:
toksyczny wpływ na serce i płuca (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);
zaburzenie czynności nerek (patrz powyżej);
matka i noworodek, pod koniec ciąży:
możliwość wydłużenia czasu krwawienia, działanie przeciwagregacyjne, nawet po bardzo niewielkich dawkach;
hamowanie aktywności skurczowej macicy prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu.

W związku z tym kwas acetylosalicylowy w dawkach większych niż 100 mg/dobę jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Dawki do 100 mg/dobę włącznie mogą być stosowane wyłącznie pod ścisłym nadzorem położniczym.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. Niewielkie ilości ASA przenikają do mleka kobiecego karmiących piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris.

Płodność Brak danych dotyczących wpływu klopidogrelu/kwasu acetylosalicylowego na płodność. Klopidogrel nie wpływał na płodność zwierząt w badaniach doświadczalnych. Nie wiadomo, czy zawarta w produkcie leczniczym Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris dawka ASA wpływa na płodność.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo klopidogrelu oceniano w populacji ponad 42 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, w tym ponad 30 000 pacjentów otrzymujących klopidogrel w skojarzeniu z ASA, oraz ponad 9000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. Działania niepożądane istotne z klinicznego punktu widzenia w czterech głównych badaniach, tj. CAPRIE (porównanie klopidogrelu w monoterapii do ASA) oraz CURE, CLARITY i COMMIT (porównanie klopidogrelu w skojarzeniu z ASA do ASA w monoterapii), omówiono poniżej. Ogólna tolerancja klopidogrelu 75 mg/dobę w badaniu CAPRIE była podobna do ASA 325 mg/dobę niezależnie od wieku, płci i rasy. W uzupełnieniu doświadczeń z badań klinicznych niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie.

Krwawienie jest najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszanym przeważnie podczas pierwszego miesiąca leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów leczonych albo klopidogrelem, albo ASA całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania przypadków ciężkiego krwawienia była porównywalna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia liczby poważnych krwawień w ciągu 7 dni od pomostowania aortalno-wieńcowego u pacjentów, którzy przerwali stosowanie klopidogrelu plus ASA ponad 5 dni przed zabiegiem. Częstość występowania krwawień u pacjentów, którzy stosowali leczenie w ciągu 5 dni od pomostowania aortalno-wieńcowego, wynosiła 9,6% w grupie otrzymującej klopidogrel plus ASA oraz 6,3% w grupie otrzymującej placebo i ASA.

W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie otrzymującej klopidogrel plus ASA w porównaniu do grupy otrzymującej ASA w monoterapii. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Podobne wyniki uzyskano, porównując częstość występowania w podgrupach pacjentów w zależności od charakterystyki wyjściowej oraz rodzaju stosowanych leków fibrynolitycznych lub heparyny.

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane występujące w czasie stosowania tylko klopidogrelu, tylko ASA lub klopidogrelu w połączeniu z ASA podczas badań klinicznych lub zgłaszane spontanicznie. Częstość ich występowania zdefiniowano następująco: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane dla poszczególnych układów i narządów wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko, częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Małopłytkowość, leukopenia, eozynofilia	Neutropenia, w tym ciężka neutropenia	Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. Thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) (patrz punkt 4.4), niewydolność szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, cytopenia dwuliniowa, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A, granulocytopenia, niedokrwistość, niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforano wej (G6PD)* (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia serca				Zespół Kounisa (alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych/alergi czny zawał mięśnia sercowego) jako reakcja nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy* lub klopidogrel**
Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko, częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego				Wstrząs anafilaktyczny, choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilakty czne, reakcje krzyżowe nadwrażliwości na lek wśród tienopirydyn (takich jak tyklopidyna, prasugrel) (patrz punkt 4.4), autoimmunologiczny zespół insulinowy, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypem HLA DRA4 (występującym częściej w populacji japońskiej), nasilenie objawów alergicznych alergii pokarmowej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania				Hipoglikemia, dna moczanowa (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia psychiczne				Omamy, stan dezorientacji
Zaburzenia układu nerwowego		Krwawienie wewnątrzczaszkowe (opisywano przypadki śmiertelne, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku), bóle głowy, parestezje, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego		Zaburzenia smaku, utrata smaku
Zaburzenia oka		hrwawáenáa do⁯ (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)	ka
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego	Utrata słuchuG lub szumy uszne*
Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko, częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Krwiak			Ciężki krwotok, krwotok z rany operacyjnej, zapalenie naczyń (w tym plamica Schönleina Henocha*), niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienia z nosa			Krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, niekardiogenny obrzęk płuc w przypadku przewlekłego stosowania oraz w związku z reakcją nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy*, eozynofilowe zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka Krwotok Owrzodzenie Krwawienie Krwotok z przewodu i jelit z przewodu żołądka pozaotrzewnowe pokarmowego pokarmowego, i dwunastnicy, i pozaotrzewnowy biegunka, bóle zapalenie błony prowadzący do brzucha, śluzowej żołądka, zgonu, zapalenie niestrawność wymioty, nudności, trzustki. Zaburzenia zaparcia, wzdęcie górnego odcinka z oddawaniem przewodu gazów pokarmowego (zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku, perforacja, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej dwunastnicy; wrzód i (lub) perforacje żołądka i (lub) dwunastnicy); zaburzenia dolnego odcinka przewodu pokarmowego (wrzody jelita cienkiego [czczego i krętego] oraz grubego [okrężnicy i odbytnicy], zapalenie jelita grubego oraz perforacje jelit); objawy ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego*, takie jak ból żołądka (patrz punkt 4.4); wspomniane działania ze strony przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem ASA mogą (lub nie) wiązać się z występowaniem krwotoku oraz mogą występować u pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy w dowolnej dawce oraz u pacjentów z objawami ostrzegawczymi lub

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko, częstość nieznana
				występującymi wcześniej ciężkimi zaburzeniami przewodu pokarmowego lub bez. Zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące lub limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ostre zapalenie trzustki jako reakcja nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Ostra niewydolność wątroby, uszkodzenie wątroby, głównie komórek wątrobowych, zapalenie wątroby, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby*
Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko, częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Siniaki	Wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica)		Pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP)), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości wywołany lekami, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS), wysypka rumieniowa lub złuszczająca, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski, wysypka*
Zaburzenia układu rozrodczego i éáer	si		dinekomast	ia
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej				Krwawienia w obrębie układu mięśniowo szkieletowego (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe
Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko, częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Krwiomocz		Niewydolność nerek, ostre zaburzenia czynności nerek (szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, dekompensacją serca, zespołem nerczycowym lub po równoczesnym stosowaniu diuretyków), kłębuszkowe zapalenie nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Krwawienie w miejscu wkłucia			Gorączka, obrzęk*
Badania diagnostyczne		Wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek krwi

Informacje opisywane w doniesieniach dotyczących ASA z częstością występowania „nieznana”. ** Informacje odnoszące się do klopidogrelu z częstością występowania „nieznana”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Klopidogrel Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Nie znaleziono antidotum na farmakologiczne działanie klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybka korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działanie klopidogrelu.

ASA Umiarkowane zatrucie prowadzi do pojawienia się następujących objawów: zawroty głowy, bóle głowy, szumy uszne, stan dezorientacji oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i ból żołądka).

Ciężkie zatrucie prowadzi do powstania poważnych zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Hiperwentylacja w początkowym okresie prowadzi do zasadowicy oddechowej. Następnie rozwija się kwasica oddechowa w wyniku zahamowania aktywności ośrodka oddechowego. Obecność salicylanów prowadzi również do kwasicy metabolicznej. Ponieważ dzieci i niemowlęta często zgłaszają się dopiero w późnej fazie zatrucia, zwykle stwierdza się u nich rozwiniętą kwasicę.

Mogą pojawić się również następujące objawy: hipertermia i pocenie się prowadzące do odwodnienia, niepokój psychoruchowy, drgawki, omamy i hipoglikemia. Depresyjny wpływ na układ nerwowy może prowadzić do śpiączki, zapaści sercowo-naczyniowej i zatrzymania oddychania. Śmiertelna dawka kwasu acetylosalicylowego wynosi 25–30 g. Stężenia salicylanu w osoczu przekraczające 300 mg/l (1,67 mmol/l) sugerują zatrucie.

Ze względu na aktywność farmakologiczną klopidogrelu i ASA przedawkowanie skojarzonego produktu leczniczego, który zawiera ASA i klopidogrel, może być związane z nasileniem krwawienia i w następstwie powikłaniami krwotocznymi.

Niekardiogenny obrzęk płuc może wystąpić w związku z ostrym lub przewlekłym przedawkowaniem kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.8).

W przypadku przyjęcia toksycznej dawki konieczna jest hospitalizacja. W razie zatrucia o umiarkowanym nasileniu można podjąć próbę wywołania wymiotów, a w razie jej niepowodzenia wskazane jest płukanie żołądka. Podaje się wówczas węgiel aktywowany (substancja adsorbująca) i siarczan sodu (środek przeczyszczający). Wskazana jest alkalizacja moczu (250 mmol wodorowęglanu sodu przez 3 godziny) przy jednoczesnym monitorowaniu pH moczu. Preferowanym sposobem leczenia ciężkiego zatrucia jest hemodializa. Pozostałe objawy działania toksycznego należy leczyć objawowo.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: grupa: kod ATC: leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC30.

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek. W celu powstania czynnego metabolitu hamującego agregację płytek krwi klopidogrel musi ulec przemianom metabolicznym przy udziale enzymów CYP450. Powstały czynny metabolit wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y 12, dzięki czemu zahamowana jest dalsza aktywacja kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa za pośrednictwem ADP, co hamuje agregację płytek krwi. Opisane działanie jest nieodwracalne; w konsekwencji płytki poddane działaniu czynnego metabolitu klopidogrelu pozostają unieczynnione przez resztę swojego życia (około 7–10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z obrotem płytek w ustroju. Klopidogrel hamuje również agregację płytek indukowaną przez agonistów innych niż ADP, blokując wzmożenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP.

Ponieważ czynny metabolit powstaje przy udziale enzymów CYP450, wykazujących polimorfizm lub ulegających zahamowaniu przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów udaje się osiągnąć odpowiednie zahamowanie aktywności płytek krwi.

Działanie farmakodynamiczne

Klopidogrel podawany w powtarzanych dawkach 75 mg na dobę powoduje od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości początkowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.

Kwas acetylosalicylowy hamuje agregację płytek krwi przez nieodwracalne zahamowanie cyklooksygenazy prostaglandyn, a w wyniku tego hamuje powstawanie tromboksanu A 2 indukującego agregację płytek i skurcz naczyń krwionośnych. Działanie to utrzymuje się przez cały okres życia płytki krwi.

Dane doświadczalne sugerują możliwość hamowania przez ibuprofen wpływu małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi w przypadku jednoczesnego podawania obu leków. W jednym z badań po podaniu pojedynczej dawki ibuprofenu 400 mg w ciągu 8 godzin przed lub w ciągu 30 minut po podaniu ASA w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu (81 mg) odnotowano osłabienie wpływu ASA na powstawanie tromboksanu lub agregację płytek. Jednak z uwagi na ograniczenia wspomnianych badań oraz wątpliwości związane z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a kliniczne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu są mało prawdopodobne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność jednoczesnego podawania klopidogrelu i ASA oceniano w trzech badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem ponad 61 900 pacjentów, tj. badania CURE, CLARITY i COMMIT, porównujące klopidogrel w skojarzeniu z ASA do ASA w monoterapii. Oba rodzaje terapii podawano w skojarzeniu z innymi standardowymi rodzajami leczenia.

W badaniu CURE uczestniczyło 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka -Q-), którzy zgłosili się w ciągu 24 godzin od początku ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie mięśnia sercowego. Wymaganym kryterium była obecność zmian w EKG odpowiadających świeżemu niedokrwieniu albo podwyższenie aktywności enzymów wskaźnikowych serca lub stężenia troponiny I bądź T przewyższające co najmniej dwa razy górną granicę normy. Pacjentów losowo przydzielano do grup otrzymujących klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, N = 6259) w skojarzeniu z ASA (75–325 mg raz na dobę) lub ASA w monoterapii (75–325 mg raz na dobę, N = 6303), w obu przypadkach w połączeniu z innymi standardowymi sposobami leczenia. Czas trwania leczenia wynosił do jednego roku. W badaniu CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało równocześnie antagonistów receptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u ponad 90% pacjentów, a jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na względną częstość występowania krwawień między grupą otrzymującą klopidogrel z ASA a grupą otrzymującą ASA w monoterapii.

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [zgon z przyczyn sercowo naczyniowych (ang. Cadiovascular, CV), zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarction, MI) lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA i 719 (11,4%) w grupie leczonej ASA w monoterapii, co odpowiadało względnemu zmniejszeniu ryzyka (ang. Relative Risk Reduction, RRR) dla grupy leczonej klopidogrelem i ASA o 20% (95% CI: 10%–28%; p = 0,00009) [względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 17% w przypadku pacjentów leczonych zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (ang. Precutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, PTCA) z zastosowaniem stentu lub bez oraz 10% u pacjentów poddanych zabiegom pomostowania aortalno-wieńcowego (ang. Coronary Artery Bypass Graft, CABG)]. Leczenie zapobiegało występowaniu nowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy), a względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: −26,9, 26,7), 6% (CI: −33,5, 34,3) i 14% (CI: −31,6, 44,2) odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 i 9–12. Z tego względu po 3 miesiącach leczenia nie obserwowano dalszego zwiększania się korzyści wynikających ze stosowania klopidogrelu z ASA, podczas gdy utrzymywało się ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE wiązało się z mniejszą potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon z przyczyn CV, MI, udar lub niedokrwienie oporne na leczenie) wynosiła 1035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i ASA oraz 1187 (18,8%) w grupie ASA, co odpowiadało względnemu zmniejszeniu ryzyka dla grupy leczenia skojarzonego o 14% (95% CI: 6%–21%, p = 0,0005). Opisane korzystne działanie spowodowane było głównie statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania MI [287 (4,6%) w grupie otrzymującej klopidogrel w skojarzeniu z ASA i 363 (5,8%) w grupie ASA]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka -Q-, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie w analizie post-hoc obejmującej 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn CV, MI, udar), a także stwierdzono znamienne RRR o 23,9% w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn CV, MI, udar lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu.

U pacjentów z ostrym MI z uniesieniem odcinka ST bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu oceniano w 2 badaniach randomizowanych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo, tj. CLARITY i COMMIT.

W badaniu CLARITY uczestniczyło 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił MI z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Uczestnicy badania otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, n = 1752) z ASA lub ASA w monoterapii (n = 1739) (dawka nasycająca 150 do 325 mg, a następnie 75 do 162 mg/dobę), lek fibrynolityczny i, jeżeli wskazane, heparynę. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie łącznego zdarzenia w postaci zamknięcia światła tętnicy związanej z zawałem w angiogramie uzyskanym przed wypisem ze szpitala, zgonu lub powtórnego zawału mięśnia sercowego przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów w wieku ≥65 lat. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE, a 63% statyny.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło piętnaście procent (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA i 21,7% w grupie otrzymującej ASA w monoterapii, co odpowiadało bezwzględnemu zmniejszeniu ryzyka o 6,7% i zmniejszeniu o 36% ilorazu szans wystąpienia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), wywołane głównie zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.

W badaniu COMMIT o modelu czynnikowym 2×2 grupy uczestniczyło 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy sugerujące MI z potwierdzającymi je zmianami w EKG (tzn. uniesienie odcinka ST, obniżenie odcinka ST lub blok lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n = 22 961) w skojarzeniu z ASA (162 mg/dobę) lub ASA w monoterapii (162 mg/dobę, n = 22 891) przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Równorzędnym punktem końcowym był zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie ponownego zawału, udaru mózgu lub zgon. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów w wieku ≥60 lat (26% ≥70 lat) i 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.

Klopidogrel w skojarzeniu z ASA znamiennie zmniejszał ryzyko względne zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p = 0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p = 0,002), co odpowiadało bezwzględnemu zmniejszeniu odsetka odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te obserwowano już w ciągu 24 godzin i występowały one bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie lub niestosowanie leków fibrynolitycznych.

Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y12 w ostrym zespole wieńcowym

Na podstawie danych klinicznych uzyskanych w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) — TOPIC i TROPICAL-ACS — oceniano przejście z silniejszego inhibitora receptora P2Y 12 na klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (ang. Acute Coronary Syndrome, ACS).

W kluczowych badaniach klinicznych nad silniejszymi inhibitorami receptora P2Y 12 kliniczne korzyści tikagreloru i prasugrelu są związane ze znacznym zmniejszeniem nawracających incydentów niedokrwiennych (w tym ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego, pilnej rewaskularyzacji). Chociaż korzystne działanie związane z incydentami niedokrwiennymi było stałe przez cały pierwszy rok, większe zmniejszenie występowania nawrotu incydentu niedokrwiennego po ACS obserwowano w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. Z kolei analizy post-hoc wykazały statystycznie istotny wzrost ryzyka krwawienia związanego z przyjmowaniem silniejszych inhibitorów receptora P2Y 12, występującego głównie w fazie podtrzymującej, po pierwszym miesiącu stosowania po wystąpieniu ACS. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaprojektowane, aby zbadać, jak ograniczyć przypadki krwawienia przy zachowaniu skuteczności.

TOPIC (ang. Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) Randomizowane badanie otwarte obejmowało pacjentów po ostrym zespole wieńcowym wymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci przyjmujący aspirynę i silniejszy inhibitor receptora P2Y 12, u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca, zostali przydzieleni do przejścia na ustaloną dawkę aspiryny z klopidogrelem (deeskalacja podwójnego leczenia przeciwpłytkowego — DAPT, ang. dual antiplatelet therapy) lub kontynuowali dotychczasowy schemat dawkowania leków (niezmienione leczenie DAPT).

Łącznie 645 z 646 pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową zostało poddanych analizie (deeskalacja DAPT (n = 322); niezmienione DAPT (n = 323)). 316 pacjentów (98,1%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i 318 pacjentów (98,5%) w grupie stosującej niezmienione DAPT zostało objętych rocznym okresem obserwacji. Mediana okresu obserwacji dla obydwu grup wynosiła 359 dni. Charakterystyki badanych kohort były podobne w obydwu grupach.

U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację leczenia DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmienione leczenie DAPT (p < 0,01) wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy, który obejmował wystąpienie łącznego zdarzenia w postaci zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru, pilnej rewaskularyzacji i wystąpienia w ciągu roku po ACS krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC (Akademickie Konsorcjum Badawcze ds. krwawienia; ang. Bleeding Academic Research Consortium). Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p = 0,36), natomiast krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%) w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p < 0,01). Przypadki krwawienia zdefiniowane jako krwawienia wszystkich stopni według kryteriów BARC wystąpiły u 30 pacjentów (9,3%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie niezmienionego DAPT (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni albo do grupy otrzymującej przez pierwsze 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n = 1306), albo do grupy otrzymującej przez pierwsze 7 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę, w której następnie zastosowano deeskalację leczenia, podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n = 1306) w skojarzeniu z ASA (<100 mg na dobę). W 14 dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca.

Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii, zostali poddani badaniu oceniającemu wysoką reaktywność płytek (ang. high platelet reactivity testing, HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło <46 jednostek, pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę przez 11,5 miesiąca. W związku z tym w grupie z przeprowadzoną deeskalacją leczenia znajdowali się pacjenci przyjmujący albo prasugrel (40%), albo klopidogrel (60%). Wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli obserwowani przez okres jednego roku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z powodu przyczyn sercowo naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i wystąpienia krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty, co potwierdziło równoważność leczenia. U 95 pacjentów (7%) w grupie, w której przeprowadzono deeskalację leczenia, oraz u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej (p równoważności = 0,0004) wystąpił punkt końcowy. Przeprowadzona deeskalacja leczenia nie skutkowała zwiększonym całkowitym ryzykiem wystąpienia incydentów niedokrwiennych (2,5% w grupie z deeskalacją leczenia w porównaniu z 3,2% w grupie kontrolnej; p równoważności = 0,0115) ani wystąpieniem kluczowego drugorzędowego punktu końcowego, którym było krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC (5% w grupie z deeskalacją leczenia w porównaniu z 6% w grupie kontrolnej; p = 0,23). Skumulowana częstość występowania wszystkich przypadków krwawienia (stopnia od 1 do 5 według kryteriów BARC) wynosiła 9% (114 przypadków) w grupie z deeskalacją leczenia w porównaniu z 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p = 0,14).

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego klopidogrel/kwas acetylosalicylowy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku leczenia miażdżycy tętnic wieńcowych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Klopidogrel: Wchłanianie Klopidogrel jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek 75 mg na dobę. Maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu, (wynoszące średnio około 2,2–2,5 ng/ml, po podaniu pojedynczej dawki doustnej 75 mg) osiągnięto około 45 minut po podaniu. Na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu stwierdzono, że co najmniej 50% dawki ulega wchłonięciu.

Dystrybucja Klopidogrel oraz jego główny krążący (nieaktywny) metabolit wiążą się odwracalnie w warunkach in vitro z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Proces wiązania in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm Klopidogrel ulega nasilonym przemianom metabolicznym w wątrobie. W warunkach in vitro oraz in vivo klopidogrel jest metabolizowany zgodnie z dwoma głównymi szlakami metabolicznymi: w pierwszym udział biorą esterazy, hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (85% metabolitów krążących we krwi), a w drugim szlaku przemian uczestniczą liczne cytochromy P450. W pierwszym etapie klopidogrel ulega przemianie do metabolitu przejściowego, tj. 2-okso-klopidogrelu. Dalsze przemiany metaboliczne polegają na przekształceniu 2-okso-klopidogrelu do czynnego metabolitu będącego pochodną tiolową klopidogrelu. Czynny metabolit jest tworzony głównie przez CYP2C19 przy udziale kilku innych enzymów CYP, takich jak: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy, który wyizolowano w warunkach in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując w ten sposób agregację płytek.

Wartość C maks czynnego metabolitu jest dwukrotnie większa po pojedynczej dawce nasycającej 300 mg klopidogrelu niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. Wartość C maks występuje po około 30–60 minutach od przyjęcia dawki.

Eliminacja Przez okres 120 godzin po doustnym podaniu klopidogrelu znakowanego izotopem węgla 14C u ludzi, około 50% zostało wydalone z moczem, a około 46% z kałem. Okres półtrwania klopidogrelu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji dla głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu wynosił 8 godzin po podaniu pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych.

Farmakogenetyka CYP2C19 uczestniczy w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego, tj. 2-okso-klopidogrelu. Farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe czynnego metabolitu klopidogrelu, oceniane na podstawie badań agregacji płytek ex vivo, wykazują zmienność uwarunkowaną genotypem CYP2C19.

Allel CYP2C191 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allele CYP2C192 i CYP2C193 są nieczynne. Allele CYP2C192 i CYP2C193 odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej (85%) i osób rasy żółtej (99%). Inne allele związane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej i obejmują CYP2C194, *5, *6, *7 i *8. Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej wymienionych alleli związanych z utratą funkcji. Opublikowane dane dotyczące częstości występowania słabego metabolizmu CYP2C19 wskazują na około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie żółtej. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników, po 10 z każdej z czterech grup typu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby), oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy użyciu schematu 300 mg, a następnie 75 mg/dobę oraz 600 mg, a następnie 150 mg/dobę, każdy podawany w sumie przez 5 dni (stan równowagi). Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniego zahamowania agregacji płytek (IPA) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, intensywnym i pośrednim metabolizmem. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 63–71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Przy stosowaniu schematu 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średnią IPA (5 µM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5) w porównaniu do IPA 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5) u osób z pośrednim metabolizmem. Przy podawaniu osobom ze słabym metabolizmem schematu 600 mg/150 mg ekspozycja na czynny metabolit była większa niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo wskaźnik IPA wynosił 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmu CYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75 mg. W badaniach klinicznych efektu leczenia nie ustalono optymalnego schematu dawkowania w tej populacji pacjentów.

Podobne do powyższych wyniki otrzymano w wyniku metaanalizy obejmującej 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi, która wykazała, że ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów z pośrednim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem, natomiast hamowanie agregacji płytek (5 µM ADP) było zmniejszone z różnicą w IPA wynoszącą, odpowiednio, 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych randomizowanych i kontrolowalnych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których znane były wyniki genotypowania: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) oraz ACTIVE-A (n = 601), jak również liczne opublikowane badania kohortowe.

W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie była odpowiednia, aby wykazać różnice w wynikach leczenia pacjentów ze słabym metabolizmem.

Szczególne grupy pacjentów

Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych grupach pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek Stopień zahamowania agregacji płytek indukowanej ADP po wielokrotnym podaniu klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę był niższy (25%) u pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny 5– 15 ml/min) niż u zdrowych ochotników, jednak wydłużenie czasu krwawienia było podobne do obserwowanego u zdrowych ochotników, którym podawano klopidogrel w dawce 75 mg na dobę. Wszyscy pacjenci wykazywali ponadto dobrą tolerancję kliniczną.

Zaburzenia czynności wątroby Stopień zahamowania agregacji płytek indukowanej ADP po 10 dniach doustnego stosowania klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby był podobny do wyników obserwowanych u osób zdrowych. Także stopień wydłużenia czasu krwawienia był podobny w obu grupach.

Rasa Częstość występowania alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm za pośrednictwem CYP2C19 wykazuje zmienność uwarunkowaną rasą/grupami etnicznymi (patrz Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne leczenia klopidogrelem w populacji azjatyckiej.

Kwas acetylosalicylowy (ASA):

Wchłanianie ASA obecny w produkcie Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris ulega po wchłonięciu hydrolizie do kwasu salicylowego. Stężenie w osoczu kwasu salicylowego osiąga wartości maksymalne w ciągu 1 godziny od podania, a po 1,5–3 godzinach stężenia w osoczu są praktycznie nieoznaczalne.

Dystrybucja ASA w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza, a pozorna objętość dystrybucji przyjmuje niskie wartości (10 l). Kwas salicylowy, będący metabolitem ASA, wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza, ale wiązanie zależne jest od stężenia metabolitu (nieliniowe). Przy małych stężeniach (<100 µg/ml) około 90% kwasu salicylowego związane jest z albuminami. Kwas salicylowy ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i płynów ustrojowych, włączając ośrodkowy układ nerwowy, mleko kobiet karmiących piersią i tkanki płodu.

Metabolizm i eliminacja ASA obecny w produkcie Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris ulega szybkiej hydrolizie w osoczu do kwasu salicylowego, a okres półtrwania dla ASA w dawkach od 75 do 100 mg wynosi 0,3– 0,4 godziny. Kwas salicylowy ulega głównie sprzęganiu w wątrobie z wytworzeniem kwasu salicylurowego, fenolowej i acylowej pochodnej kwasu glukuronowego oraz wielu innych metabolitów o mniejszym znaczeniu. Okres półtrwania kwasu salicylowego obecnego w produkcie Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Viatris wynosi około 2 godzin. Metabolizm kwasu salicylowego ma charakter wysycalny, a całkowity klirens zmniejsza się w dużych stężeniach w surowicy w wyniku ograniczonej zdolności wątroby do wytwarzania kwasu salicylurowego i fenylosalicylanu glukuronidu. Okres półtrwania w osoczu może zwiększyć się do 20 godzin po przyjęciu dawek toksycznych (10–20 g). Po podaniu dużych dawek ASA proces eliminacji kwasu salicylowego przyjmuje kinetykę reakcji zerowego rzędu (tzn. szybkość eliminacji przyjmuje wartości stałe w odniesieniu do stężeń w osoczu), a wartość pozornego okresu półtrwania wynosi 6 godzin lub więcej. Wydalanie niezmienionej substancji czynnej przez nerki zależy od pH moczu. W przypadku wzrostu pH powyżej 6,5 klirens nerkowy wolnego kwasu salicylowego zwiększa się z <5% do >80%. Po podaniu dawek terapeutycznych około 10% dawki wydalane jest z moczem w postaci kwasu salicylowego, 75% jako kwas salicylurowy, a odpowiednio 10% jako fenologlukuronid i 5% jako acyloglukuronid kwasu salicylowego.

Uwzględniając właściwości farmakokinetyczne i metabolizm obu substancji czynnych, istnienie interakcji farmakokinetycznych istotnych z klinicznego punktu widzenia jest mało prawdopodobne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Klopidogrel Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.

Po bardzo dużych dawkach odnotowano także u szczura i pawiana złą tolerancję klopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty).

Nie stwierdzono działania rakotwórczego klopidogrelu podawanego przez 78 tygodni myszom i przez 104 tygodni szczurom w dawkach do 77 mg/kg na dobę (co odpowiadało ekspozycji przekraczającej co najmniej 25-krotnie stopień ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę).

Klopidogrel poddany licznym badaniom genotoksyczności w warunkach in vitro oraz in vivo nie wykazywał działania genotoksycznego.

Klopidogrel nie wywierał wpływu na płodność samców i samic szczurów i nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity są wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć działania bezpośredniego (niewielkiej toksyczności) lub pośredniego (pogorszenie smaku).

Kwas acetylosalicylowy Badania toksyczności po podaniu pojedynczej dawki wykazały małą toksyczność ASA stosowanego doustnie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym stwierdzono dobrą tolerancję dawek dobowych do 200 mg/kg u szczurów. Psy wykazują większą podatność na działanie toksyczne ASA, prawdopodobnie ze względu na dużą podatność psowatych na indukcję owrzodzeń pod wpływem NLPZ. Nie stwierdzono danych wskazujących na działanie genotoksyczne lub klastogenne ASA. Jakkolwiek nie przeprowadzono formalnych badań rakotwórczości ASA, wykazano jednak, że nie indukuje on rozwoju nowotworów.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały działanie teratogenne ASA u kilku gatunków zwierząt laboratoryjnych.

W badaniach na zwierzętach podanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadziło do zwiększenia odsetka śmiertelności przed- i poimplantacyjnej oraz śmiertelności zarodków (płodów). U zwierząt, którym podawano inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, opisywano także wzrost częstości występowania różnych wad rozwojowych, w tym wad układu sercowo-naczyniowego.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty