Coagadex

Coagadex 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. ludzkiego X czynnika krzepnięcia krwi. Produkt Coagadex zawiera około 100 j.m./ml ludzkiego X czynnika krzepnięcia krwi po rekonstytucji w 2,5 ml jałowej wody do wstrzykiwań.

Coagadex 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. ludzkiego X czynnika krzepnięcia krwi. Produkt Coagadex zawiera około 100 j.m./ml ludzkiego X czynnika krzepnięcia krwi po rekonstytucji w 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań.

Produkt leczniczy wytworzony z osocza ludzkich dawców.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Coagadex zawiera do 0,4 mmol/ml (9,2 mg/ml) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Fiolka zawierająca biały lub białawy proszek.

Fiolka z rozpuszczalnikiem zawierająca przejrzysty bezbarwny płyn.

Produkt Coagadex jest wskazany w leczeniu i profilaktyce epizodów krwawienia oraz w postępowaniu okołooperacyjnym u pacjentów z dziedzicznym niedoborem czynnika X.

Produkt Coagadex jest wskazany we wszystkich grupach wiekowych.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu rzadkich zaburzeń krzepnięcia.

Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania leczenia zależą od ciężkości niedoboru czynnika X (tj. wyjściowego poziomu czynnika X u pacjenta), lokalizacji i stopnia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Ścisłe kontrolowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadkach poważnych zabiegów chirurgicznych lub epizodów krwawienia zagrażających życiu.

Nie należy podawać dawki większej niż 60 j.m./kg na dobę w żadnej grupie wiekowej.

U dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej oczekiwany szczytowy wzrost poziomu czynnika X in vivo wyrażony w j.m./dl (lub % normy) można oszacować za pomocą następującego wzoru:

Dawka (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost poziomu czynnika X (j.m.) (j.m./dl lub % normy) x 0,5

LUB

Zwiększenie poziomu czynnika X (j.m./dl lub % normy) = [dawka całkowita (j.m.)/masa ciała (kg)] x 2

W poniższych przykładach przyjęto, że wyjściowy poziom czynnika X pacjenta wynosi <1 j.m./dl:

1. Dawka 2000 j.m. produktu leczniczego Coagadex podana pacjentowi o masie 70 kg powinna

prowadzić do szczytowego wzrostu poziomu czynnika X po wlewie 2000 x {[2 j.m./dl]/[j.m./kg]}/[70 kg] = 57 j.m./dl (tj. 57% normy)

2. U pacjenta o masie 70 kg wymagany jest szczytowy poziom czynnika X wynoszący 90% normy.

W takiej sytuacji właściwa dawka wyniesie: 70 kg x 90 j.m./dl/{[2 j.m./dl]/[j.m./kg]} = 3150 j.m.

Dawkę i częstość podawania należy uzależnić od indywidualnej odpowiedzi klinicznej. U pacjentów mogą występować różne odpowiedzi farmakokinetyczne (np. okres półtrwania, odzysk in vivo) oraz kliniczne na produkt leczniczy Coagadex. Choć dawkę można oszacować za pomocą obliczeń zamieszczonych powyżej, gdy tylko jest to możliwe, należy wykonywać odpowiednie badania laboratoryjne, takie jak seryjne oznaczenia czynnika X, jako podstawę do regulacji dawki.

Kontrola epizodów krwawienia Leczenie epizodów krwawienia u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej: należy wstrzyknąć 25 j.m./kg produktu leczniczego Coagadex przy wystąpieniu pierwszej oznaki krwawienia lub tuż przed oczekiwanym początkiem krwawienia miesiączkowego. Powtarzać w odstępach dobowych do czasu ustąpienia krwawienia. Każde krwawienie należy indywidualnie ocenić pod kątem ciężkości.

Dla wtórnej profilaktyki przeciwko ponownym krwawieniom lub krótkoterminowej profilaktyki przed przewidywaną aktywnością fizyczną lub wizytami dentystycznymi: należy wstrzyknąć 25 j.m./kg produktu leczniczego Coagadex i powtarzać, jeśli wymagane.

Rutynowa profilaktyka epizodów krwawienia

Ze względu na zmienność między- i wewnątrzosobniczą zaleca się okresowe monitorowanie minimalnego poziomu czynnika X, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia lub po zmianie dawki. Dawkowanie należy dostosować w zależności od odpowiedzi i przy minimalnym stężeniu czynnika X wynoszącym co najmniej 5 j.m./dl.

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Coagadex u dorosłych pacjentów przez długie okresy profilaktyki są ograniczone. Brak danych dotyczących rutynowej profilaktyki u dzieci i młodzieży w wieku 12-18 lat. Proponowana dawka początkowa w profilaktyce u pacjentów w wieku 12 lat i powyżej wynosi 25 j.m./kg dwa razy w tygodniu, przy czym wielkość dawki i częstość podawania należy dostosowywać według wskazań klinicznych. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej, odpowiednie mogą być dłuższe przerwy, np. dawkowanie raz w tygodniu (patrz punkt 5.1).

Postępowanie okołooperacyjne (dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 12 lat i powyżej) Przed zabiegiem: wyliczyć dawkę produktu leczniczego Coagadex tak, by podnieść poziom czynnika X w osoczu do 70–90 j.m./dl. Staranne kontrolowanie dawki i czasu trwania leczenia jest szczególnie ważne w przypadkach poważnych zabiegów chirurgicznych.

Wymagana dawka (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost poziomu czynnika X (j.m./dl) x 0,5

Wymagany wzrost poziomu czynnika X to różnica między poziomem czynnika X w osoczu pacjenta a pożądanym poziomem, na podstawie obserwowanego odzysku wynoszącego 2 j.m./dl na j.m./kg.

Przykład: aby podnieść poziom czynnika X w osoczu z 15 j.m./dl do 90 j.m./dl u pacjenta o masie 70 kg, właściwa dawka wyniesie: 70 x (90–15) x 0,5 = 2625 j.m.

Po zabiegu: dawka wymagana do utrzymania stężenia czynnika X w osoczu na minimalnym poziomie 50 j.m./dl do czasu, aż pacjentowi przestanie zagrażać ryzyko krwawienia w związku z zabiegiem chirurgicznym.

Zaleca się mierzenie poziomu czynnika X w osoczu po wlewie u każdego pacjenta przed i po zabiegu chirurgicznym w celu upewnienia się, że poziom hemostazy został osiągnięty i utrzymany.

Osoby starsze Dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Upośledzenie czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Upośledzenie czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież Leczenie doraźne w przypadku krwawienia u dzieci w wieku poniżej 12 lat: w momencie wystąpienia pierwszych objawów krwawienia należy wstrzyknąć 30 j.m./kg produktu leczniczego Coagadex. Powtarzać w odstępach dobowych do czasu ustąpienia krwawienia. Każde krwawienie należy indywidualnie ocenić pod kątem ciężkości.

We wtórnej profilaktyce przeciwko ponownym krwawieniom lub w krótkoterminowej profilaktyce przed przewidywaną aktywnością fizyczną lub wizytami dentystycznymi: należy wstrzyknąć 30 j.m./kg produktu leczniczego Coagadex i powtarzać, jeśli wymagane.

Rutynowa profilaktyka epizodów krwawienia u dzieci w wieku poniżej 12 lat: 40 j.m./kg dwa razy w tygodniu. Ze względu na zmienność między- i wewnątrzosobniczą zaleca się okresowe monitorowanie minimalnego poziomu czynnika X, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia lub po zmianie dawki. Dawkowanie należy dostosować w zależności od odpowiedzi i przy minimalnym stężeniu czynnika X wynoszącym co najmniej 5 j.m./dl. U niektórych pacjentów żądany poziom minimalny czynnika X może zostać osiągnięty przy podawaniu raz w tygodniu (patrz punkt 5.1).

Postępowanie okołooperacyjne u dzieci w wieku poniżej 12 lat: Przed zabiegiem: wyliczyć dawkę produktu leczniczego Coagadex tak, by podnieść poziom czynnika X w osoczu do 70-90 j.m./dl. Staranne kontrolowanie dawki i czasu trwania leczenia jest szczególnie ważne w przypadkach poważnych zabiegów chirurgicznych.

Oczekiwany szczytowy wzrost poziomu czynnika X in vivo wyrażony w j.m./dl (lub % normy) można oszacować za pomocą następującego wzoru:

Dawka (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost poziomu czynnika X (j.m.) (j.m./dl lub % normy) x 0,6

LUB

Zwiększenie poziomu czynnika X (j.m./dl lub % normy) = [dawka całkowita (j.m.)/masa ciała (kg)] x 1,7

Po zabiegu: dawka wymagana do utrzymania stężenia czynnika X w osoczu na minimalnym poziomie 50 j.m./dl do czasu, aż pacjentowi przestanie zagrażać ryzyko krwawienia w związku z zabiegiem chirurgicznym.

Zaleca się mierzenie poziomu czynnika X w osoczu po wlewie u każdego pacjenta przed zabiegiem i po zabiegu chirurgicznym w celu upewnienia się, że poziom hemostazy został osiągnięty i utrzymany.

Sposób podawania Podanie dożylne.

Po rekonstytucji produkt należy podać dożylnie z sugerowaną prędkością 10 ml/min, ale nie szybciej niż 20 ml/min.

W wypadku terapii domowej pacjent powinien być odpowiednio przeszkolony i okresowo kontrolowany.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nadwrażliwość Możliwe jest występowanie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego, włącznie ze wstrząsem anafilaktycznym. Produkt leczniczy Coagadex zawiera śladowe ilości białek ludzkich innych niż czynnik X. Pacjentów należy poinformować o wczesnych oznakach reakcji nadwrażliwości, takich jak obrzęk naczynioworuchowy, stan zapalny w miejscu podania wlewu (np. pieczenie, kłucie, rumień), dreszcze, kaszel, zawroty głowy, gorączka, zaczerwienienie, uogólniona pokrzywka, ból głowy, pokrzywka, spadek ciśnienia, apatia, bóle mięśniowo-szkieletowe, nudności, świąd, wysypka, niepokój, tachykardia, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech. Pacjentów należy poinstruować, by w przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów natychmiast przerwali stosowanie produktu i skontaktowali się z lekarzem. W razie wstrząsu należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych w zakresie leczenia wstrząsów.

Inhibitory Powstawanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) czynnik X jest możliwym powikłaniem w leczeniu osób z niedoborem czynnika X.

Zasadniczo wszyscy pacjenci leczeni ludzkim X czynnikiem krzepnięcia krwi powinni być ściśle monitorowani pod kątem powstawania inhibitorów przez stosowanie właściwej obserwacji klinicznej i testów laboratoryjnych. Jeśli nie uzyskuje się oczekiwanego poziomu aktywności czynnika X lub jeśli krwawienia nie udaje się kontrolować oczekiwaną dawką należy przeprowadzić oznaczenie stężenia inhibitora czynnika X.

Inhibitory czynnika Xa Produkt leczniczy Coagadex może być hamowany przez inhibitory czynnika Xa, bezpośrednie lub pośrednie. Te środki przeciwzakrzepowe nie powinny być stosowane u pacjentów z niedoborem czynnika X. Coagadex nie powinien być stosowany jako antidotum na działanie bezpośrednich doustnych antykoagulantów (ang. direct oral anticoagulants, DOAC) u pacjentów, u których nie występuje niedobór czynnika X.

Czynniki zakaźne Standardowe środki zapobiegające zakażeniom w wyniku stosowania produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują dobór dawców, kontrolę poszczególnych partii i pul osocza pobranych od dawców w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz włączenie skutecznych kroków mających na celu dezaktywację/usunięcie wirusów. Pomimo tych działań przy podawaniu leków wytworzonych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć możliwości przekazania czynników zakaźnych. Dotyczy to również wszelkich nieznanych lub nowo powstających wirusów i innych patogenów.

Podjęte środki uznaje się za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus HIV, HBV i HCV, oraz dla wirusów bezotoczkowych HAV i parwowirusa B19.

Uzasadnione może być szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B pacjentów, którzy regularnie lub w powtarzanych cyklach otrzymują produkty z czynnikiem X pochodzącym z ludzkiego osocza.

Zawartość sodu Produkt leczniczy Coagadex zawiera maksymalnie 9,2 mg sodu na ml roztworu po rekonstytucji, co odpowiada 0,0046% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy Coagadex może być hamowany przez inhibitory czynnika Xa, bezpośrednie lub pośrednie (patrz punkt 4.4).

Ciąża Z powodu rzadkości występowania dziedzicznego niedoboru czynnika X nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Coagadex w okresie ciąży i karmienia piersią. Coagadex powinien zatem być stosowany w okresie ciąży tylko, gdy są ku temu wyraźne wskazania.

Karmienie piersią Z powodu rzadkości występowania dziedzicznego niedoboru czynnika X, nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Coagadex podczas ciąży i laktacji. W związku z tym produkt leczniczy Coagadex powinien być stosowany w okresie karmienia piersią tylko, gdy są ku temu wyraźne wskazania.

Płodność Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu na reprodukcję dla produktu leczniczego Coagadex.

Produkt leczniczy Coagadex nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działaniami niepożądanymi (ang. adverse reactions, ADR), które występowały z największą częstotliwością, były rumień w miejscu podania wlewu, ból w miejscu podania wlewu, zmęczenie i ból pleców.

Reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioworuchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania wlewu, dreszcze, zaczerwienienie, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, spadek ciśnienia, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwowano rzadko przy leczeniu hemofilii innego typu, lecz mogą one w pewnych przypadkach rozwinąć się w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W badaniach klinicznych dotyczących produktu Coagadex nie zgłoszono reakcji nadwrażliwości, reakcji alergicznych ani anafilaktycznych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 27 pacjentów leczonych produktem Coagadex zgłoszono następujące działania niepożądane. Częstość ich występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10 pacjentów), często (≥1/100 do <1/10). Na podstawie dostępnych danych nie można oszacować częstości występowania zdarzeń określanych jako : niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100), rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000) albo bardzo rzadkie (<1/10 000).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia mięśniowoJszkieletowe i tkanki łącznej=	Ból pleców=	Często=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania=	Rumień w miejscu infuzji Ból w miejscu infuzji Zmęczenie=	Często=

Dzieci i młodzież Oczekuje się, że częstotliwość, typ i ciężkość działań niepożądanych u dzieci będzie taka sama, jak u dorosłych (patrz punkt 5.1).

Informacje dotyczące bezpieczeństwa w zakresie czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym uczestnik otrzymał około 80 j.m./kg produktu Coagadex w leczeniu krwawienia. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych związanych z tym przedawkowaniem. W przypadku przedawkowania istnieje jednak ryzyko zakrzepu z zatorami, który może się wiązać ze skróceniem czasu protrombinowego poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Zalecana jest wnikliwa ocena kliniczna przeprowadzona przez doświadczonego lekarza, w której można wykorzystać skalę Wells, kliniczne testy laboratoryjne hemostazy i odpowiednie obrazowanie ultrasonograficzne. Stwierdzoną lub podejrzewaną zakrzepicę żył głębokich należy leczyć z zastosowaniem standardowych procedur, lecz w połączeniu z monitorowaniem aktywności czynnika krzepnięcia X.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, witamina K i inne leki hemostatyczne, czynnik krzepnięcia X, kod ATC: B02BD13.

Mechanizm działania Czynnik X to nieaktywny proenzym, który może zostać aktywowany przez czynnik IXa (przez szlak wewnątrzpochodny) lub przez czynnik VIIa (przez szlak zewnątrzpochodny). Czynnik X ulega konwersji z formy nieczynnej do czynnej (czynnika Xa) przez odcięcie 52-aminokwasowego peptydu od łańcucha ciężkiego. Czynnik Xa wiąże się z czynnikiem Va na powierzchni fosfolipidowej tworząc kompleks protrombinazy, aktywujący protrombinę do trombiny w obecności jonów wapnia. Następnie trombina działa na rozpuszczalny fibrynogen i czynnik XIII, tworząc usieciowany skrzep fibrynowy.

Działanie farmakodynamiczne Produkt Coagadex został wyekstrahowany z ludzkiego osocza i zastosowany jako zastępstwo dla naturalnie występującego czynnika krzepnięcia X u pacjentów z dziedzicznym niedoborem czynnika X.

Skuteczność kliniczna

W wieloośrodkowym, nierandomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym mającym na celu ocenę właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa i skuteczności produktu Coagadex 16 uczestników (w wieku 12 lat i starszych) z dziedzicznym niedoborem czynnika X o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (FX:C < 5 j.m./dl) otrzymywało dawkę 25 j.m./kg produktu Coagadex w celu leczenia spontanicznych, pourazowych i miesiączkowych epizodów krwawienia.

Skuteczność produktu Coagadex w leczeniu epizodów krwawienia była oceniania przez uczestnika i/lub badacza dla każdego nowego epizodu krwawienia przy użyciu określonej wstępnie, dotyczącej krwawienia porządkowej skali oceniającej z podziałem na ocenę doskonałą, dobrą, słabą i na brak możliwości oceny. Spośród 208 epizodów krwawienia leczonych za pomocą produktu Coagadex 187 epizodów u 15 uczestników zostało ocenionych pod kątem skuteczności. Dziewięćdziesiąt osiem (53%) stanowiły poważne epizody krwawienia, a 88 (47%) stanowiły drobne epizody krwawienia (jedno krwawienie nie zostało ocenione). Produkt Coagadex został uznany za dobry (7%) lub doskonały (91%) w leczeniu 98% epizodów krwawienia. Spośród 187 epizodów krwawienia w analizie skuteczności 155 krwawień (83%) zostało wyleczonych za pomocą jednego wlewu, 28 krwawień (15%) za pomocą dwóch wlewów, 3 krwawienia (2%) za pomocą trzech wlewów, a 1 krwawienie (0,5%) za pomocą czterech wlewów. Średnia wielkość dawki na wlew i dawka całkowita produktu Coagadex wyniosły odpowiednio 25,4 j.m./kg i 30,4 j.m./kg. Cztery epizody krwawienia u dwóch uczestników uznane zostały za niepowodzenie leczenia. Zalecana dawka 25 j.m./kg produktu Coagadex w celu leczenia krwawienia była utrzymywana w trakcie badania dla 14 z 16 uczestników. Dwaj pozostali uczestnicy otrzymywali dawki do 30 j.m./kg i 33 j.m./kg.

W ramach postępowania prewencyjnego podano w sumie 184 wlewy produktu Coagadex. Dwóch uczestników otrzymywało rutynową profilaktykę. Jeden uczestnik, w wieku 58 lat, otrzymywał dawkę 28 j.m./kg raz w tygodniu przez 8 tygodni, a następnie 25 j.m./kg co 2 tygodnie przez ponad 5 miesięcy. Drugi uczestnik, w wieku 22 lat, otrzymywał dawkę 24,6 j.m./kg raz w tygodniu przez 8,5 miesiąca. Żaden z uczestników nie miał żadnych krwawień w tych okresach.

Profilaktyka epizodów krwawienia

W trzecim badaniu oceniano stosowanie produktu leczniczego Coagadex w rutynowej profilaktyce epizodów krwawienia u dziewięciorga dzieci w wieku poniżej 12 lat. Średnia wieku wynosiła 7,3 roku (zakres 2,6 do 11,9). U ośmiorga dzieci występował ciężki niedobór czynnika X, a u dziewiątego uczestnika występował niedobór umiarkowany. Czworo dzieci było w wieku od 0 do 5 lat, a pięcioro w wieku od 6 do 11 lat. Rutynową profilaktykę rozpoczęto od dawek 40-50 j.m. /kg i podczas pierwszych 6 miesięcy mierzono minimalny poziom czynnika X celem dostosowania dawkowania tak, aby utrzymać minimalny poziom wynoszący 5 j.m./dl. Łącznie podano 537 profilaktycznych wlewów (średnia 59,7 na pacjenta). Mediana dawki profilaktycznej na pacjenta wynosiła 39,60 j.m./kg (średnia 38,76 j.m./kg), a zakres od 18.0 do 47,3 j.m./kg. Mediana dawki i średnia dawka u czworga dzieci w wieku poniżej 6 lat wynosiły 40,1 j.m./kg ((95% CI 30,70; 49,57), a u pięciorga dzieci w wieku od 6 do 11 lat mediana dawki wynosiła 39,6 j.m./kg, a średnia dawka – 37,7 j.m./kg (95% CI: 23,42; 51,91). Mediana odstępów między dawkowaniem u wszystkich dzieci wynosiła 3 dni (zakres od 2 do 8 dni). W trakcie profilaktyki u sześciorga dzieci (66,7%) nie wystąpiły krwawienia. U trojga dzieci (33,3%) - u jednego w grupie wiekowej od 0 do 5 lat i dwojga w grupie wiekowej od 6 do 11 lat - wystąpiło łącznie 10 krwawień z nosa lub pourazowych lub miesiączkowych epizodów krwawienia. Wszystkim dzieciom podano jeden wlew produktu Coagadex; średnia dawka i mediana dawki wynosiły 31,7 j.m./kg (zakres od 24,6 do 38,8 j.m./kg), a wszystkie odnotowane oceny skuteczności skategoryzowano jako doskonałe. U dzieci w wieku poniżej 12 lat nie wystąpiły żadne działania niepożądane związane z lekiem.

Postępowanie okołooperacyjne Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Coagadex w postępowaniu okołooperacyjnym było oceniane u pięciu uczestników w wieku od 14 do 59 lat, u których występowała choroba o natężeniu łagodnym (n=2), umiarkowanym (n=1) i ciężkim (n=2) i którzy zostali poddani łącznie siedmiu zabiegom chirurgicznym.

W odniesieniu do wszystkich zabiegów chirurgicznych produkt Coagadex został oceniony jako doskonały (brak krwawienia pooperacyjnego, brak konieczności transfuzji krwi i utrata krwi na poziomie nie większym niż oczekiwany) w kontroli utraty krwi w trakcie operacji i po niej. W wypadku poważnej operacji do utrzymania hemostazy konieczna była mediana 13 wlewów (zakres od 2 do 15 wlewów) i mediana dawki kumulacyjnej 181 j.m./kg (zakres od 45 do 210 j.m./kg). W wypadku drobnego zabiegu chirurgicznego w celu utrzymania hemostazy zastosowana została mediana 2,5 wlewów (zakres od 1 do 4 wlewów) i mediana dawki kumulacyjnej 89 j.m./kg (zakres od 51 do 127 j.m./kg).

5.2 Farmakokinetyka

W badaniu klinicznym produktu Coagadex u uczestników z ciężkim lub umiarkowanym niedoborem czynnika X (wyjściowa wartość FX:C <5 j.m./dl) farmakokinetykę produktu Coagadex oceniano u 16 uczestników po podaniu dawki nominalnej wynoszącej 25 j.m./kg. Parametry farmakokinetyczne (PK) wyliczono z pomiarów aktywności czynnika X:C (jednoetapowy test krzepnięcia) po odjęciu wartości sprzed podania dawki. Połączenie wartości odzysku przyrostowego (IR) FX:C podczas wizyty wyjściowej (n=16) i powtórnej oceny PK (n=15) pozwoliło na uzyskanie ogólnej średniej geometrycznej IR 2,07 j.m./kg na podaną j.m./kg (n=31). Podobnie, połączenie wartości t½ podczas wizyty wyjściowej i powtórnej oceny PK pozwoliło na uzyskanie ogólnej średniej geometrycznej t½ 29,36 godzin. Układowe narażenie na FX:C podczas powtórnej wizyty z oznaczeniem PK (co najmniej 6 miesięcy później) było równoważne wyjściowemu, ponieważ stosunki powtórzone/wyjściowe dla wszystkich parametrów PK mieściły się w zakresie od 90% do 110%.

Średnia (CV%) dla odzysku przyrostowego 2,08 (18,1). Średnie (CV%) maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wyniosło 0,504 (17,2) j.m./ml. Średnia (CV%) dla obszaru pod krzywą (AUC 0-144h) wyniosła 17,1 (21,0) j.m.h/ml. Ludzki czynnik krzepnięcia X jest w znacznej mierze zatrzymywany w przedziale naczyniowym: średnia objętość dystrybucji (Vss) wyniosła 56,3 (24,0) ml/kg. Średni (CV%) okres półtrwania ludzkiego czynnika krzepnięcia X wyniósł 30,3 (22,8) godz., a klirens 1,35 (21,7) ml/kg/h.

Upośledzenie czynności nerek Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetycznych, ale nie przewiduje się wpływu płci lub czynności nerek na profil farmakokinetyczny produktu Coagadex.

Upośledzenie czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetycznych, ale nie przewiduje się wpływu płci lub czynności wątroby na profil farmakokinetyczny produktu Coagadex.

Osoby starsze Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetycznych, ale nie przewiduje się wpływu wieku na profil farmakokinetyczny produktu Coagadex.

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci poniżej 12. roku życia. W badaniu z udziałem dzieci (patrz punkt 5.1) mierzono odzysk przyrostowy po 30 minutach (IR30min) od pierwszej dawki i po ostatniej dawce w badaniu (około 6 miesięcy później). Połączenie wartości IR30min dla FX:C podczas wizyty wyjściowej (n=9) i powtórnej oceny PK (n=9) pozwoliło na uzyskanie ogólnej średniej geometrycznej IR wynoszącej 1,74 (zakres 1,3 – 2,2) j.m./dl na podaną j.m./kg (n=9). W podgrupie w wieku 6 do 11 lat (n=5) ogólna średnia geometryczna IR30min wynosiła 1,91 (zakres 1,6-2,2) j.m./ml na j.m./kg, a w przypadku najmłodszej grupy 0-5 lat (n=4) wynosiła 1,53 (zakres 1,3-1,8) j.m./ml na j.m./kg. Poziomy minimalne FX:C mierzono podczas pierwszych 6 tygodni badania celem indywidualnego dostosowania dawkowania i utrzymania poziomu minimalnego wynoszącego 5 j.m./dl. Podczas fazy dostosowywania dawki stwierdzono dwa poziomy minimalne poniżej 5 j.m./dl, ale następnie takie poziomy już nie występowały.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, trombogenności i tolerancji miejscowej nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono żadnych badań w zakresie genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, ponieważ pochodzący z ludzkiego osocza czynnik krzepnięcia X (zawarty w produkcie Coagadex) jest białkiem endogennym.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek Kwas cytrynowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Sodu wodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Sacharoza

Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Wykonywać rekonstytucję produktu tylko za pomocą systemu Mix2Vial dołączonego do opakowania (patrz punkt 6.6).

6.3 Okres ważności

3 lata.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy zużyć produkt niezwłocznie po rekonstytycji. Wykazano jednak stabilność chemiczną i fizyczną przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej (do 25°C +/-2°C).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Nie zamrażać.

Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowania bezpośrednie Fiolka z proszkiem: 250 j.m. lub 500 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia X w fiolce ze szkła typu I z korkiem z gumy halobutylowej zabezpieczonej zrywanym kapslem polipropylenowym i osłoną z emaliowanego aluminium. Fiolka z rozpuszczalnikiem: 2,5 ml lub 5 ml rozpuszczalnika w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem z gumy halobutylowej i kapslem. System do transferu (Mix2Vial).

Wielkości opakowań Coagadex 250 j.m. 1 fiolka 250 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia X, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka 2,5 ml wody do wstrzykiwań 1 system do transferu (Mix2Vial)

Coagadex 500 j.m. 1 fiolka 500 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia X, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka 5 ml wody do wstrzykiwań 1 system do transferu (Mix2Vial)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Proszek powinien być odtwarzany wyłącznie wodą do wstrzykiwań dostarczaną w opakowaniu. Wielkości opakowań 250 j.m. i 500 j.m. powinny być odtwarzane odpowiednio za pomocą 2,5 ml i 5 ml wody do wstrzykiwań.

Nie używać wody do wstrzykiwań, jeżeli widoczne są cząsteczki.

Fiolki należy doprowadzić do temperatury pokojowej (nieprzekraczającej 30°C) przed zdjęciem zrywanego kapsla z fiolki z proszkiem.

Krok 1: Zdjąć wieczko z fiolki z proszkiem i przetrzeć wierzch korka wacikiem zwilżonym alkoholem. Powtórzyć ten krok dla fiolki z rozpuszczalnikiem. Zerwać wierzch opakowania systemu transferowego, ale pozostawić urządzenie w opakowaniu.

Krok 2: Umieścić niebieską końcówkę systemu transferowego na fiolce z rozpuszczalnikiem i wcisnąć pionowo w dół do przebicia gumowego korka przez kolec, który zaskoczy na miejscu. Zdjąć zewnętrzne plastikowe opakowanie z systemu transferowego i je wyrzucić, uważając, by nie dotknąć odsłoniętego końca urządzenia.

Krok 3: Odwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem do góry dnem przy wciąż podłączonym systemem transferowym. Umieścić przezroczystą końcówkę systemu transferowego na fiolce z proszkiem i wcisnąć pionowo w dół do przebicia gumowego korka przez kolec, który zaskoczy na miejscu.

Krok 4: Rozpuszczalnik zostanie wciągnięty do fiolki z proszkiem dzięki panującemu w niej podciśnieniu. Delikatnie obracać fiolkę, aby się upewnić, że proszek został dobrze wymieszany. Nie potrząsać fiolką. Bezbarwny, przejrzysty lub lekko opalizujący roztwór powinno się uzyskać zazwyczaj w czasie krótszym niż 1 minuta (maksimum 5 minut).

Krok 5: Oddzielić pustą fiolkę po rozpuszczalniku i niebieską część systemu transferowego od jego przezroczystej części przez odkręcenie w lewo. Wziąć pustą strzykawkę (niezawarta w opakowaniu produktu leczniczego Coagadex) i wciągnąć do niej powietrze przez odciągnięcie tłoczka do objętości równej objętości wody dodanej w kroku 4. Podłączyć strzykawkę do przezroczystej części systemu transferowego i wcisnąć powietrze do fiolki.

Krok 6: Natychmiast odwrócić fiolkę z roztworem, który zostanie wypchnięty do strzykawki. Odłączyć napełnioną strzykawkę od urządzenia. Postępować zgodnie ze standardowymi zasadami bezpieczeństwa przy podawaniu produktu leczniczego.

Uwaga: Jeśli do przygotowania dawki wymagana jest więcej niż jedna fiolka, powtórzyć kroki od 1 do 6, pobierając roztwór z fiolek do tej samej strzykawki.

Dostarczony do produktu system transferowy jest jałowy i nie może być używany więcej niż jeden raz. Po zakończeniu procesu rekonstytucji należy wyrzucić zużyty system transferowy do pojemnika na odpady medyczne.

Przy podawaniu roztwór powinien być bezbarwny, przejrzysty lub lekko opalizujący. Nie używać roztworów mętnych lub z osadami. Odtworzone produkty należy przed podaniem obejrzeć pod kątem cząstek i zmiany zabarwienia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Kedrion S.p.A. - Loc. Ai Conti, 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca), Włochy.

8. Numer pozwolenia

EU/1/16/1087/001 EU/1/16/1087/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 marzec 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 marzec 2021

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.