Podmiot odpowiedzialny: Roche registration gmbh

Columvi

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 2,5 mg

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 2,5 mg
Opakowanie
1 fiol. 2,5 ml	Pełna odpłatność

Dawka 10 mg

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 10 mg
Opakowanie
1 fiol. 10 ml	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: produkt podaje się w infuzji dożylnej według schematu stopniowego zwiększania dawki (po leczeniu wstępnym obinutuzumabem 1000 mg): 2,5 mg w dniu 8. cyklu 1., 10 mg w dniu 15. cyklu 1., następnie zalecana dawka 30 mg w dniu 1. każdego kolejnego cyklu 21-dniowego. Leczenie w monoterapii do maksymalnie 12 cykli lub do progresji choroby/nieakceptowalnej toksyczności.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt leczniczy Columvi musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi oraz posiadającego odpowiednie wsparcie medyczne w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) i zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

Przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi w cyklach 1. i 2. musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu w celu zastosowania w przypadku wystąpienia CRS. W ciągu 8 godzin od zastosowania poprzedniej dawki tocilizumabu należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu (patrz punkt 4.4).

Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu

W badaniu NP30179 oraz w badaniu GO41944 (STARGLO) wszyscy pacjenci otrzymywali pojedynczą dawkę 1000 mg obinutuzumabu jako leczenie wstępne w dniu 1. cyklu 1. (7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi) w celu zmniejszenia liczby limfocytów B krążących i znajdujących się w naczyniach limfatycznych (patrz tabela 2, punkt Opóźnienie lub pominięcie dawek i punkt 5.1).

Obinutuzumab podawano w infuzji dożylnej z szybkością 50 mg/godzinę. Szybkość infuzji zwiększano o 50 mg/godzinę co 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godzinę.

Pełne informacje dotyczące premedykacji, przygotowania, podawania i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych obinutuzumabu znajdują się w drukach informacjnych obinutuzumabu.

Premedykacja i profilaktyka

Profilaktyka zespołu uwalniania cytokin Produkt leczniczy Columvi należy podawać pacjentom właściwie nawodnionym. W tabeli 1 przedstawiono zalecenia na temat premedykacji dotyczącej CRS (patrz punkt 4.4).

Tabela 1. Premedykacja stosowana przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

Cykl (dzień) leczenia	Pacjenci wymagający zastosowania premedykacji	Premedykacja	Sposób podania
Cykl 1. (dzień 8., dzień 15.); Wszyscy pacjenci Doustne leki Cykl 2. (dzień 1.); przeciwbólowe / Co najmniej 30 minut przed Cykl 3. (dzień 1.) przeciwgorączkowe2= podaniem infuzji produktu Leki= leczniczego Columvi przeciwhistam3i= nowe		Deksametazon w dawce 20 mg dożylnie1	Zakończone co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

Doustne leki przeciwbólowe / Co najmniej 30 minut przed Wszystkie kolejne Wszyscy pacjenci przeciwgorączkowe2= podaniem infuzji produktu infuzje Leki= leczniczego Columvi przeciwhistam3i= nowe

Cykl (dzień) leczenia	Pacjenci wymagający zastosowania premedykacji	Premedykacja	Sposób podania
	Pacjenci, u których po podaniu poprzedniej dawki wystąpił CRS	Deksametazon w dawce 20 mg dożylnie1, 4	Zakończone co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

1 Jeżeli u pacjenta występuje nietolerancja deksametazonu lub gdy deksametazon jest niedostępny, należy podać

100 mg prednizonu/prednizolonu lub 80 mg metyloprednizolonu

2 Na przykład 1000 mg paracetamolu

3 Na przykład 50 mg difenhydraminy

4 Podawane dodatkowo do premedykacji wymaganej u wszystkich pacjentów

Profilaktyka zakażeń W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego przeciwko zakażeniom wywoływanym przez wirusa cytomegalii (CMV), wirusa opryszczki oraz przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jirovecii i innym zakażeniom oportunistycznym (patrz punkt 4.8).

Dawkowanie

Dawkowanie produktu leczniczego Columvi rozpoczyna się od schematu stopniowego zwiększania dawki (co ma na celu zmniejszenie ryzyka CRS), prowadząc do zalecanej dawki 30 mg.

Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi stosowanego w monoterapii Produkt leczniczy Columvi należy podawać w infuzji dożylnej zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, prowadzącym do zalecanej dawki 30 mg (jak przedstawiono w tabeli 2), po zakończeniu fazy leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1. Każdy cykl trwa 21 dni.

Tabela 2. Schemat leczenia produktem leczniczym Columvi w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL

Cykl leczenia, dzień		Dawka produktu leczniczego Columvi	Czas trwania infuzji
Cykl 1. (faza leczenia wstępnego i stopniowego zwiększania dawki)	Dzień 1.	Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzum=awbduawce‱=m00g01=
	Dzień 8.=	2,5 mg=	4 godziny2
	Dzień 15.=	10 mg=
Cykl 2.	Dzień 1.=	30 mg=
Cykle 3. do 12.	Dzień 1.=	30 mg=	2 godzinPy=

1 Patrz Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu opisane powyżej.

2 U pacjentów, u których wystąpił CRS po podaniu poprzedniej dawki produktu leczniczego Columvi, czas

trwania infuzji można wydłużyć do 8 godzin (patrz punkt 4.4).

3 Według uznania lekarza prowadzącego, jeśli poprzednia infuzja była dobrze tolerowana. Jeśli po podaniu

poprzedniej dawki u pacjenta wystąpił CRS, czas trwania infuzji powinien wynosić 4 godziny.

Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi podawanego w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną Produkt leczniczy Columvi należy podawać w infuzji dożylnej zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, prowadzącym do zalecanej dawki 30 mg (jak przedstawiono w tabeli 3), po zakończeniu fazy leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1.

Produkt leczniczy Columvi podaje się w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną w cyklach 1-8, jak również w monoterapii w cyklach 9-12. Każdy cykl trwa 21 dni.

Tabela 3. Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi podawanego w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL

Cykl leczenia, dzień		Dawka produktu leczniczego Columvi (czas trwania infuzji)	Dawka gemcytabiny	Dawka oksaliplatyny
Cykl 1. (Faza leczenia wstępnego i zwiększania dawki)	Dzień=1.=	Faza leczenia wstępnego z zastosowaniem⁯binut dawce 10=m0Mga=
	Dzień 2.	–	1000 mg/m2 pc.b	100 mg/m2 pc.b
	Dzień 8.	2,5 mg (4 godziny)c	–	–
	Dzień 15.	10 mg (4 godziny)c
Cykl 2.	Dzień 1.	30 mg (4 godziny)c,d	1000 mg/m2 pc.b, d	100 mg/m2 pc.b, d
Cykle 3. do 8.	Dzień 1.	30 mg (2 godziny)d,e	1000 mg/m2 pc.b, d	100 mg/m2 pc.b, d
Cykle 9. do 12.	Dzień 1.	30 mg (2 godziny)e	–	–

uzumabu⁷ a Patrz „Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu” opisane powyżej. b Cykle 1-8: Podanie gemcytabiny przed podaniem oksaliplatyny. c U pacjentów, u których wystąpił CRS po podaniu poprzedniej dawki produktu leczniczego Columvi, czas trwania infuzji można wydłużyć do 8 godzin (patrz punkt 4.4). d Cykle 2-8: Podanie produktu leczniczego Columvi przed podaniem gemcytabiny i oksaliplatyny. Gemcytabinę i oksaliplatynę można podać w dniu 1. lub 2. e Według uznania lekarza prowadzącego czas trwania infuzji można skrócić do 2 godzin, jeśli poprzednia infuzja była dobrze tolerowana. Jeśli po podaniu poprzedniej dawki u pacjenta wystąpił CRS, czas trwania infuzji powinien wynosić 4 godziny.

Monitorowanie pacjentów

W przypadku podawania produktu leczniczego Columvi w monoterapii, pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów potencjalnego CRS w czasie wszystkich infuzji produktu leczniczego Columvi i przez co najmniej 10 godzin po zakończeniu infuzji pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg w dniu 8. cyklu 1.) (patrz punkt 4.8).
W przypadku podawania produktu leczniczego Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną, pacjenci muszą być monitorowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów potencjalnego CRS w trakcie podawania wszystkich infuzji produktu leczniczego Columvi i przez 4 godziny po zakończeniu infuzji pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg w dniu 8. cyklu 1.) (patrz punkt 4.8).

Pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia ≥ 2. podczas poprzedniej infuzji, należy monitorować po zakończeniu infuzji (patrz tabela 4 w punkcie 4.2).

Po podaniu produktu leczniczego Columvi każdego pacjenta należy obserwować pod względem podmiotowych i przedmiotowych objawów zespołu CRS i zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS).

Wszystkich pacjentów należy poinformować o ryzyku, objawach podmiotowych i przedmiotowych CRS i ICANS oraz zalecić im, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS i (lub) ICANS (patrz punkt 4.4).

Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym Columvi w monoterapii jest zalecane przez maksymalnie 12 cykli lub do czasu wystąpienia progresji choroby lub pojawienia się niemożliwej do opanowania toksyczności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Każdy cykl trwa 21 dni.

Leczenie produktem leczniczym Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną jest zalecane przez 8 cykli, a następnie produkt leczniczy Columvi powinien być podawany w monoterapii przez 4 cykle, co daje łącznie maksymalnie 12 cykli leczenia tym produktem leczniczym, albo do momentu progresji choroby lub do wystąpienia toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenie, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Każdy cykl trwa 21 dni.

Opóźnienie lub pominięcie dawek Podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (podawanie w schemacie tygodniowym):

Jeśli po zakończeniu leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu podanie produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg jest opóźnione o ponad 1 tydzień, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu.
Jeśli po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg lub 10 mg przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi wynosi od 2 do 6 tygodni, należy powtórzyć podanie produktu leczniczego Columvi w dawce, która ostatnim razem była tolerowana i wznowić podawanie według schematu obowiązującego w fazie stopniowego zwiększania dawki.
Jeśli po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg lub 10 mg przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi jest dłuższa niż 6 tygodni, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i fazę stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi (patrz cykl 1. w tabeli 2 i tabeli 3).

Po zakończeniu cyklu 2. (podawanie dawki 30 mg):

Jeśli przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi pomiędzy cyklami jest dłuższa niż 6 tygodni, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i fazę stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi (patrz cykl 1. w tabeli 2 i tabeli 3), a następnie wznowić dawkowanie zgodnie z zaplanowanym cyklem (podawanie dawki 30 mg).

Modyfikacje dawki Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego Columvi.

Postępowanie w przypadku zespołu uwalniania cytokin Zespół uwalniania cytokin należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy ocenić pacjentów pod kątem występowania innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) dotyczącymi postępowania w CRS przedstawionymi w tabeli 4.

Tabela 4. Wytyczne dotyczące klasyfikacji CRS zgodnie z ASTCT i postępowania w CRS

Stopień1	Postępowanie w CRS	Dla kolejnej zaplanowanej dawki produktu leczniczego Columvi
Stopień 1. Gorączka ≥ 38℃	Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji: • Należy przerwać infuzję i leczyć objawy • Gdy objawy ustąpią, należy wznowić podawanie infuzji ze zmniejszoną szybkością • Gdy objawy powrócą, należy zakończyć podawanie infuzji Jeśli CRS wystąpi po podaniu infuzji: • Należy leczyć objawy Jeśli CRS utrzymuje się dłużej niż 48 godzin po wdrożeniu leczenia objawowego: • Należy rozważyć podanie kortykosteroidów3 • Należy rozważyć podanie tocilizumabu4 Dane dotyczące CRS z jednoczesnym ICANS przedstawiono w tabeli 5.	=• Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji • Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością2
Stopień 2. Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o niskim przepływie przez kaniulę nosową lub przedmuchiwanie	Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji: • Należy zakończyć podawanie infuzji i leczyć objawy • Należy podać kortykosteroidy3 • Należy rozważyć podanie tocilizumabu4 Jeśli CRS wystąpi po podaniu infuzji: • Należy leczyć objawy • Należy podać kortykosteroidy3 • Należy rozważyć podanie tocilizumabu4 Dane dotyczące CRS z jednoczesnym ICANS przedstawiono w tabeli 5.	• Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji • Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością2 • Należy monitorować pacjentów po podaniu infuzji5
Stopień1	Postępowanie w CRS	Dla kolejnej zaplanowanej dawki produktu leczniczego Columvi
Dotyczy stopnia 2.: stosowanie tocilizumabu Nie należy przekraczać 3 dawek tocilizumabu w okresie 6 tygodni. Jeśli tocilizumab nie był wcześniej stosowany lub jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano jedną dawkę tocilizumabu: • Należy podać pierwszą dawkę tocilizumabu4 • Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa, należy podać drugą dawkę tocilizumabu4 • Po podaniu 2 dawek tocilizumabu należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego Jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano 2 dawki tocilizumabu: • Należy podać tylko jedną dawkę tocilizumabu4 • Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego
Stopień 3. Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego=	Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji: • Należy zakończyć podawanie infuzji i leczyć objawy • Należy podać kortykosteroidy3 • Należy podać tocilizumab4 Jeśli CRS wystąpi po podaniu infuzji: • Należy leczyć objawy • Należy podać kortykosteroidy3 • Należy podać tocilizumab4 Dane dotyczące CRS z jednoczesnym ICANS przedstawiono w tabeli 5.	• Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji • Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością2 • Należy monitorować pacjentów po podaniu infuzji5 • Jeśli CRS stopnia ≥ 3. wystąpi ponownie przy podaniu kolejnej infuzji, należy natychmiast przerwać infuzję i trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Columvi
Stopień 4. Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP,	Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji lub po podaniu infuzji: • Należy trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Columvi i leczyć objawy • Należy podać kortykosteroidy3 • Należy podać tocilizumab4 Dane dotyczące CRS z jednoczesnym ICANS przedstawiono w tabeli 5.
Stopień1	Postępowanie w CRS	Dla kolejnej zaplanowanej dawki produktu leczniczego Columvi
intubacja i wentylacja mechaniczna)
Dotyczy stopnia 3. i stopnia 4.: stosowanie tocilizumabu Nie należy przekraczać 3 dawek tocilizumabu w okresie 6 tygodni. Jeśli tocilizumab nie był wcześniej stosowany lub jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano jedną dawkę tocilizumabu: • Należy podać pierwszą dawkę tocilizumabu4 • Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa lub objawy CRS będą szybko postępować, należy podać drugą dawkę tocilizumabu4 • Po podaniu 2 dawek tocilizumabu należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego Jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano 2 dawki tocilizumabu: • Należy podać tylko jedną dawkę tocilizumabu4 • Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa lub objawy CRS będą szybko postępować, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego

1 Uzgodnione kryteria klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych

(ASTCT) (Lee 2019).

2 Czas trwania infuzji można wydłużyć do 8 godzin w sposób właściwy dla cyklu (patrz tabela 2).

3 Kortykosteroidy (np. 10 mg deksametazonu podawanego dożylnie, 100 mg prednizolonu podawanego

dożylnie, 1-2 mg/kg mc. metyloprednizolonu podawanego dożylnie na dobę lub dawka równoważna odpowiednika).

4 Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawany dożylnie (nie przekraczając dawki 800 mg) zgodnie ze

sposobem podawania stosowanym w badaniu NP30179.

5 Częstość występowania oraz czas do wystąpienia CRS stopnia ≥ 2 po podaniu produktu leczniczego Columvi

w dawkach 10 mg i 30 mg przedstawiono w punkcie 4.8.

Postępowanie w przypadku zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) Przy pierwszych objawach ICANS, w zależności od ich rodzaju i nasilenia, należy rozważyć leczenie wspomagające, ocenę neurologiczną i wstrzymanie podawania produktu leczniczego Columvi (patrz tabela 5). Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. Jeśli podejrzewa się występowanie ICANS, należy postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 5.

Tabela 5. Wytyczne dotyczące klasyfikacji i postępowania w przypadku ICANS

StopieńN	Występujące objaówO	Postępowanie w przypadku ICANS
		Z jednoczesnym CRS	Bez jednoczesnego CRS
Stopień NK	Wynik ICE3 7-9 lub obniżony poziom świadomości4: budzi się spontanicznie	• Postępować z CRS zgodnie z tabelą 4. • Kontrolować objawy neurologiczne i rozważyć konsultację i ocenę neurologiczną, według uznania lekarza.	• Kontrolować objawy neurologiczne i rozważyć konsultację i ocenę neurologiczną, według uznania lekarza.
		Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Columvi do czasu ustąpienia objawów ICANS. Rozważyć zastosowanie produktów leczniczych przeciwdrgawkowych bez działania sedatywnego (np. lewetyracetam) w celu zapobiegania drgawkom.
Stopień 2.	tynik ICbP PJS lub obniżony poziom świadomości4: budzi się na wydawany głos	• W⁰rzypadku lec CRS podawać tocilizumab zgodnie z tabelą 4. • Jeśli po rozpoczęciu stosowania tocilizumabu nie nastąpiła poprawa, podać deksametazon5 w dawce 10 mg dożylnie co 6 godzin, jeżeli nie stosowano jeszcze innych kortykosteroidów. Kontynuować stosowanie deksametazonu do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego, następnie stopniowo zmniejszać dawkę.	z•ePonidaawać deksametazonR= w dawce 10 mg dożylnie co 6 godzin. • Kontynuować stosowanie deksametazonu do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego, następnie stopniowo zmniejszać dawkę.
		Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Colu czasu ustąpienia objawów ICANS. Rozważyć zastosowanie produktów leczniczych przeciwdrgawkowych bez działania sedatywnego (np. lewetyracetam) w celu zapobiegania drgawkom. W razie konieczności rozważyć konsultację neurologiczną oraz z innymi specjalistami w celu dalszej oceny.
Stopień 3.	tynik ICbP MJO lub obniżony poziom świadomości4: budzi się tylko na bodziec dotykowy lub drgawki4, albo: • dowolny napad	• W przypadku leczenia CRS podawać tocilizumab zgodnie z tabelą 4. • Dodatkowo podawać deksametazon5 w dawce 10 mg dożylnie z pierwszą dawką tocilizumabu i powtarzać	• Podawać deksametazon5 w dawce 10 mg dożylnie co 6 godzin. • Kontynuować stosowanie deksametazonu do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego, następnie stopniowo zmniejszać dawkę.=

mvi do

Stopień1	Występujące objawy2	Postępowanie w przypadku ICANS
		Z jednoczesnym CRS	Bez jednoczesnego CRS
	kliniczny, ogniskowy lub uogólniony, który szybko ustępuje lub • napady bezdrgawkowe w EEG, które ustępują po interwencji lub podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe: ogniskowy (miejscowy) obrzęk w badaniu neuroobrazowym4	dawkę co 6 godzin, jeżeli nie stosowano jeszcze innych kortykosteroidów. Kontynuować stosowanie deksametazonu do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego, następnie stopniowo zmniejszać dawkę.
		Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Columvi do czasu ustąpienia objawów ICANS. W przypadku zdarzeń ICANS stopnia 3., które nie uległy poprawie w ciągu 7 dni, rozważyć trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego Columvi. Należy rozważyć zastosowanie produktów leczniczych przeciwdrgawkowych bez działania sedatywnego (np. lewetyracetam) w celu zapobiegania drgawkom. W razie konieczności rozważyć konsultację neurologiczną oraz z innymi specjalistami w celu dalszej oceny.
Stopień 4.	tynik ICbP JM lub obniżony poziom świadomości4: • pacjent nie reaguje na pobudzenie lub wymaga energicznych lub powtarzających się bodźców dotykowych w celu pobudzenia lub • osłupienie lub śpiączka, lub drgawki4, albo: • zagrażający życiu, przedłużający się napad (>5 minut) lub	• W przypadku leczenia CRS podawać tocilizumab zgodnie z tabelą 4. • Tak jak powyżej lub rozważyć podanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę dożylnie wraz z pierwszą dawką tocilizumabu, a następnie kontynuować podawanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę dożylnie przez 2 lub więcej dni.	• Podawać deksametazon5 10 mg dożylnie co 6 godzin. • Kontynuować stosowanie deksametazonu do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego, następnie stopniowo zmniejszać dawkę. • Alternatywnie rozważyć podanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę dożylnie przez 3 dni; jeżeli objawy ulegną poprawie, postępować jak powyżej.

Stopień1	Występujące objawy2	Postępowanie w przypadku ICANS
		Z jednoczesnym CRS Bez jednoczesnego CRS
	• powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu początkowego pomiędzy nimi lub zaburzenia ruchowe4: • głębokie ogniskowe osłabienie ruchowe, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład poprzeczny lub wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego (obrzęk mózgu)4, z takimi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi jak: • rozproszony obrzęk mózgu w badaniach neuroobrazowych lub • postawa decerebralna lub dekortykalna lub • porażenie nerwu czaszkowego VI lub • obrzęk brodawkowaty lub • triada Cushinga	Trwale odstawić produkt⁬eczniczy⁃oK=lumvi Rozważyć zastosowanie produktów leczniczych przeciwdrgawkowych bez działania sedatywnego (np. lewetyracetam) w celu zapobiegania drgawkom. W razie konieczności rozważyć konsultację neurologiczną oraz z innymi specjalistami w celu dalszej oceny. W przypadku wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego (obrzęku mózgu) należy zapoznać się z wytycznymi dotyczącymi postępowania obowiązującymi w danej instytucji.

1 ASTCT consensus grading criteria for ICANS (Lee 2019).

2 Postępowanie określa się na podstawie najcięższego zdarzenia, którego nie można przypisać żadnej

innej przyczynie.

3 Jeśli pacjent jest pobudzony i zdolny do wykonania oceny encefalopatii związanej z komórkami

efektorowymi (ang. Immune Effector Cell-associated Encephalopathy, ICE), należy ocenić: Orientację: (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); Nazewnictwo: (potrafi nazwać 3 przedmioty, np. wskazać zegar, długopis, guzik = 3 punkty); Wykonywanie poleceń: (np. ,,pokaż mi 2 palce” lub ,,zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); Umiejętność pisania: (umiejętność pisania standardowego zdania = 1 punkt); Uwagę: (liczy wstecz od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent nie jest przytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4. ICANS) = 0 punktów.

4 Nie można przypisać żadnej innej przyczynie.

5 Wszystkie odniesienia do podawania deksametazonu dotyczą deksametazonu lub jego odpowiednika.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > górnej granicy normy (GGN) do ≤ 1,5 x GGN lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wartości CrCL od 30 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Columvi u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Columvi jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego.

Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy Columvi musi być rozcieńczony z użyciem techniki aseptycznej przez fachowy personel medyczny. Musi być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną.

Produktu leczniczego Columvi nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego Columvi przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Chłoniak z negatywną ekspresją CD20

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20 leczonych produktem leczniczym Columvi i jest możliwe, że pacjenci z tej grupy mogą odnosić mniejszą korzyść w porównaniu z pacjentami z DLBCL z pozytywną ekspresją CD20. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z leczeniem produktem leczniczym Columvi pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Columvi zgłaszano CRS, w tym reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8).

Najczęściej występującymi objawami CRS były: gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze i niedotlenienie. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów CRS.

Większość przypadków CRS wystąpiło po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi. Po zastosowaniu produktu leczniczego Columvi zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN) występujące jednocześnie z CRS (patrz punkt 4.8).

W badaniach NP30179 i GO41944 (STARGLO) na 7 dni przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Columvi pacjentów poddano leczeniu wstępnemu z zastosowaniem obinutuzumabu w celu zmniejszenia liczby krążących i limfoidalnych komórek B. Wszyscy pacjenci powinni otrzymać premedykację z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i glikokortykosteroidów (patrz tabela 1).

Przed podaniem produktu leczniczego Columvi w cyklach 1. i 2. należy zapewnić dostępność co najmniej 1 dawki tocilizumabu na wypadek użycia w przypadku wystąpienia CRS. Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od zastosowania poprzedniej dawki tocilizumabu.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Columvi w monoterapii pacjentów należy monitorować podczas wszystkich infuzji produktu leczniczego Columvi i przez co najmniej 10 godzin po zakończeniu pierwszej infuzji.

W przypadku podawania produktu leczniczego Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną pacjentów należy monitorować podczas wszystkich infuzji produktu leczniczego Columvi i przez co najmniej 4 godziny po zakończeniu pierwszej infuzji.

W celu poznania kompletnych informacji dotyczących monitorowania, patrz punkt 4.2. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS w dowolnym momencie (patrz poniżej Karta pacjenta).

Należy zbadać pacjentów pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. CRS należy leczyć na podstawie objawów klinicznych występujących u pacjenta i zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania w CRS przedstawionymi w tabeli 4 (punkt 4.2).

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego

Po podaniu produktu leczniczego Columvi występowały ciężkie przypadki zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.8).

Początek ICANS może przebiegać jednocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS lub przy braku CRS. Objawami klinicznymi ICANS mogą być między innymi: splątanie, obniżony poziom świadomości, dezorientacja, drgawki, afazja i dysgrafia.

Po podaniu produktu leczniczego Columvi należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe ICANS, a leczenie należy podejmować niezwłocznie. Należy pouczyć, aby pacjent natychmiast zgłosił się do lekarza, jeśli wystąpią u niego objawy przedmiotowe lub podmiotowe w dowolnym momencie (patrz Karta pacjenta poniżej).

W pierwszych objawach przedmiotowych lub podmiotowych ICANS należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi ICANS przedstawionymi w tabeli 5. Zgodnie z zaleceniami stosowanie produktu leczniczego Columvi należy wstrzymać lub trwale przerwać.

Karta pacjenta

Lekarz przepisujący produkt leczniczy musi poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia CRS i ICANS oraz o podmiotowych i przedmiotowych objawach CRS i ICANS. Należy poinstruować pacjenta o konieczności zasięgnięcia niezwłocznej pomocy lekarskiej w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS i ICANS. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. W tej karcie opisano objawy CRS i ICANS, których wystąpienie powinno skłonić pacjenta do poszukiwania natychmiastowej pomocy medycznej.

Interakcje z substratami CYP450

Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Columvi może hamować aktywność enzymów CYP450 i prowadzić do zmian stężenia jednocześnie stosowanych leków. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ zmiany stężeń jednocześnie stosowanych leków mogą prowadzić do toksyczności, utraty skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

Ciężkie zakażenia

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi wystąpiły ciężkie zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.8).

Nie należy podawać produktu leczniczego Columvi pacjentom z aktywnym zakażeniem. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Columvi u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia, z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu stosowano leczenie immunosupresyjne. W razie potrzeby należy profilaktycznie podać leki przeciwdrobnoustrojowe. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się ewentualnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, nowych lub nawracających zakażeń wirusowych i odpowiednio leczyć.

W przypadku wystąpienia objawów aktywnego zakażenia leczenie produktem leczniczym Columvi należy tymczasowo wstrzymać do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów sugerujących zakażenie zwrócili się po pomoc medyczną.

Podczas leczenia produktem leczniczym Columvi zgłaszano przypadki gorączki neutropenicznej. Pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, należy zbadać pod kątem zakażenia i niezwłocznie podjąć leczenie.

Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare) (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały miejscowy ból i obrzęk.

Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego Columvi, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu leczniczego Columvi, co może pozorować postęp choroby. Zaostrzenie objawów nowotworu nie jest równoznaczne z niepowodzeniem leczenia ani nie stanowi objawu progresji choroby.

Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych oraz postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W celu leczenia zaostrzenia objawów nowotworu należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów i leków przeciwbólowych.

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (TLS) (patrz punkt 4.8). Pacjenci z dużą masą guza, z guzami o szybkiej proliferacji, z osłabioną czynnością nerek lub odwodnieni są narażeni na większe ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza.

Pacjentów z grupy ryzyka należy ściśle monitorować poprzez wykonywanie odpowiedniej diagnostyki laboratoryjnej i klinicznej w zakresie stężenia elektrolitów, nawodnienia i czynności nerek. Przed leczeniem wstępnym z zastosowaniem obinutuzumabu i przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leczenia przeciw hiperurykemii (np. allopurynolu, rasburykazy) i właściwe nawodnienie.

Postępowanie w przypadku wystąpienia TLS może obejmować intensywne nawadnianie, wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie przeciw hiperurykemii oraz leczenie podtrzymujące.

Immunizacja

Nie badano bezpieczeństwa immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek podczas leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Columvi. Podczas leczenia produktem leczniczym Columvi nie zaleca się przeprowadzania immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek.

Polisorbaty

Ten produkt leczniczy zawiera 1,25 mg polisorbatu 20 w każdej 2,5 ml fiolce oraz 5 mg polisorbatu 20 w każdej 10 ml fiolce, co odpowiada 0,5 mg/ml.

Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Produkt leczniczy Columvi podawany w monoterapii Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: zespół uwalniania cytokin, neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia oraz wysypka.

Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: zespół uwalniania cytokin (22,1%), posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%), zaostrzenie objawów nowotworu (3,4%), zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%), gorączka neutropeniczna (2,1%), neutropenia (2,1%) i wysięk opłucnowy (2,1%).

Trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Columvi z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 5,5% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zakończenia leczenia produktem leczniczym Columvi były: COVID-19 (1,4%) i neutropenia (1,4%).

Produkt leczniczy Columvi podawany w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: małopłytkowość, zespół uwalniania cytokin, neutropenia, niedokrwistość, nudności, neuropatia obwodowa, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, wysypka, limfopenia, gorączka i wymioty.

Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: zespół uwalniania cytokin (20,3%), gorączka (6,4%), zapalenie płuc (5,8%), COVID-19 (5,8%), małopłytkowość (4,7%), zakażenie dróg oddechowych (3,5%), posocznica (2,3%), gorączka neutropeniczna (2,3%) i biegunka (2,3%).

Trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Columvi z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 20,9% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zakończenia leczenia produktem leczniczym Columvi były: COVID-19 (11,6%), posocznica (1,2%) i zapalenie płuc (1,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 6 zestawiono działania niepożądane występujące u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL leczonych produktem leczniczym Columvi w monoterapii w badaniu NP30179 (n=145). Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 5 (zakres: od 1 do 13 cykli).

W tabeli 7 zestawiono działania niepożądane występujące u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL, leczonych produktem leczniczym Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną w badaniu GO41944 (STARGLO) (n=172). Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 11 (zakres: od 1 do 13 cykli).

Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 6. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL leczonych produktem leczniczym Columvi w monoterapii

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia wirusowe1	Bardzo często	Często*
	Zakażenia bakteryjne2	Często	Często
	Zakażenia górnych dróg oddechowych3	Często	Bardzo rzadko**
	Posocznica4	Często=	CzęstoG=
	Zakażenia dolnych dróg oddechowóc5=h	Często	Bardzo rzadko**
Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
	Zapalenie płuc	Często	Niezbyt często
	Zakażenie dróg moczowych6	Często	Niezbyt często
	Zakażenia grzybiczeT=	Często=	Bardzo rz⨪a=dko
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia	Bardzo często	Bardzo często
	Niedokrwistość	Bardzo często	Często
	Trombocytopenia	Bardzo często	Często
	Limfopenia	Często	Często
	Gorączka neutropeniczna8	Często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Zespół uwalniania cytoki9=n	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipofosfatemia	Bardzo często	Często
	Hipomagnezemia	Bardzo często	Bardzo rzadko**
	Hipokalcemia	Bardzo często	Bardzo rzadko**
	Hipokaliemia	Bardzo często	Niezbyt często
	Hiponatremia	Często	Często
	Zespół rozpadu guza	Często	Często
Zaburzenia psychiczne	Stan splątania	Często	Bardzo rzadko**
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często	Bardzo rzadko**
	Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego10	Często	Niezbyt często*
	Senność=	Często=	Niezbyt często=
	Drżenie=	Często=	Bardzo rz⨪a=dko
	wapalenie rdzenia kręgowego11=	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie	Bardzo często	Bardzo rzadko**
	Biegunka	Bardzo często	Bardzo rzadko**
	Nudności	Bardzo często	Bardzo rzadko**
	Krwotok żołądkowo jelitowy12	Często	Często
	Wymioty	Często=	Bardzo rz⨪a=dko
	wapalenie jelita= grubeg=o	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka13	Bardzo często	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Często	Często
Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej	Często	Często
	Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej	Często	Często
	Zwiększona aktywność gamma glutamylotransferazy	Często	Często
	Zwiększone stężenie bilirubiny w=e kr	Często wi	Niezbyt często
	Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych	Często	Często

Zgłoszone działania stopnia 5. Patrz Opis wybranych działań niepożądanych. ** Nie zgłoszono żadnych zdarzeń stopnia 3.-4.

1 W tym COVID-19, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, półpasiec, grypa i półpasiec oczny.

2 W tym zakażenie narzędzi wprowadzanych do naczyń, zakażenie bakteryjne, zakażenie bakterią z

rodzaju Campylobacter, bakteryjne zakażenie dróg żółciowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie Clostridium difficile, zakażenie bakterią z rodzaju Escherichia i zapalenie otrzewnej.

3 W tym zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie nosogardzieli, przewlekłe

zapalenie zatok i zapalenie błony śluzowej nosa.

4 W tym posocznica i wstrząs septyczny.

5 W tym zakażenia dolnych dróg oddechowych i zapalenie oskrzeli.

6 W tym zakażenie dróg moczowych i zakażenie dróg moczowych wywołane bakterią z rodzaju

Escherichia.

7 W tym grzybicze zakażenie przełyku i grzybicze zapalenie jamy ustnej.

8 W tym gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią.

9 Na podstawie uzgodnionych kryteriów klasyfikacji ASTCT (Lee 2019).

10 ICANS na podstawie Lee 2019, obejmuje: senność, zaburzenia poznawcze, stan splątania,

majaczenie i dezorientację.

11 Zapalenie rdzenia kręgowego występowało jednocześnie z CRS.

12 W tym krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z jelita grubego i krwotok z żołądka.

13 W tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamisto-grudkowa, zapalenie skóry, trądzikowe

zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, rumień, rumień dłoni, świąd i wysypka rumieniowa.

Tabela 7. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL, leczonych produktem leczniczym Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	COVID-191	Bardzo często=	Często*=
	Zakażenia dróg oddechowychO==	Bardzo często=	Często*=
	Zapalenie płucP==	Bardzo często=	Często*=
	Zakażenia wirusem cytomegaliiQ==	Często=	Niezbyt często=
	Zakażenia wywołane wirusem opryszcz5==ki	Często	Niezbyt często
	Zakażenie dróg moczowychS==	Często=	Często=
	mosoczniT==ca	Często=	Często*=
	Zakażenia Candida8	Często=	Bardzo rza=d
	Zapalenie płuc wywołane przez zakażenie Pneumocystis jirovecii	Niezbyt często	Niezbyt często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)9	Często	Bardzo rzadko**
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Małopłytkowość=	Bardzo często=	Bardzo często=
	keutro=penia	Bardzo często=	Bardzo często=
	Niedokrwistość=	Bardzo często=	Bardzo często=
	iimfope=nia	Bardzo często=	Bardzo często=
	Gorączka neutropeniczna=	Często=	Często=
Zaburzenia układu immunologicznego	Zespół uwalniania cytokin10	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia	Bardzo często=	Często=
	eiponatre= mia	Bardzo często=	Niezbyt często=
	eipomagneze=mia	Często=	Bardzo rza=d
	eipokalce= mia	Często=	Niezbyt często=
	eipofosf=atemia	Często=	Często=
	Zespół rozpadu guza=	Często=	Często=
Zaburzenia układu nerwowego	Neuropatia obwodowa11	Bardzo często=	Często=
	Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego12	Często	Niezbyt często
	Ból głowy=	Często=	Bardzo rza=d
	Drżenie=	Niezbyt często=	Bardzo rza=d
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Stan zapalny płuc	Często	Bardzo rzadko,*
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności=	Bardzo często=	Niezbyt często=
	Biegu=nka	Bardzo często=	Często=
	tymiot=y	Bardzo często=	Niezbyt często=
	Ból brzuch13==a	Bardzo często=	Często=
	waparcie=	Bardzo często=	Bardzo rza=d
	wapalenije elita14=g=rubego	Często=	Często=
	wapaleni=terz1u5s==tki	Często=	Często=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka16	Bardzo często	Niezbyt często

ko** ko** ko** ko** ko**

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3-4
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśniowo-szkieletowe17	Bardzo często	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często	Niezbyt często
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazy=⁡lani	Bardzo często nowej	Często
	Zwiększona aktywność aminotransferaziy aaonspwa=erjag	Bardzo często in	Często
	Zwiększona aktywność fosfataz zasadow=ewj e⁫rw=i	y= Bardzo często	Niezbyt często
	Zwiększona aktywność gammaJ glutamólot=ransferazy	Bardzo często	Często
	Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanow=	Bardzo często ej⁷e⁫rwi	Bardzo rzadko**
	Zwiększone stężenie bilirubin kr1w8==i	y we= Często	Bardzo rzadko**
	Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych=	Niezbyt często	Bardzo rzadko**

Zgłoszone działania stopnia 5. Patrz Opis wybranych działań niepożądanych. ** Nie zgłoszono żadnych zdarzeń stopnia 3.-4.

1 W tym COVID-19, zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 i dodatni wynik testu na obecność SARS-CoV-2.

2 W tym zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie dróg

oddechowych i zakażenie bakteryjne dróg oddechowych.

3 W tym zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc i pneumokokowe zapalenie płuc.

4 Nowe wystąpienie lub reaktywacja. Obejmuje zakażenie wirusem cytomegalii, dodatni wynik testu na

obecność wirusa cytomegalii, reaktywację zakażenia wirusem cytomegalii i wiremię cytomegalowirusową.

5 Nowe wystąpienie lub reaktywacja. Obejmuje zakażenie wirusem półpaśca i wirusem opryszczki.

6 W tym zakażenie dróg moczowych i urosepsa.

7 W tym posocznica, posocznica paciorkowcowa, wstrząs septyczny i posocznica enterokokowa.

8 W tym kandydoza jamy ustnej i zakażenie drożdżakami z rodzaju Candida.

9 W tym zaostrzenie objawów nowotworu i ból związany z nowotworem.

10 Na podstawie uzgodnionych kryteriów klasyfikacji ASTCT (Lee 2019).

11 W tym neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia czucia, parestezje, niedoczulica,

obwodowa neuropatia ruchowa i polineuropatia.

12 W tym stan splątania, majaczenie i ICANS.

13 W tym ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w górnej części brzucha, ból w dolnej części brzucha

i ból żołądka i jelit.

14 W tym zapalenie jelita grubego, niedokrwienne zapalenie jelita grubego i zapalenie jelit.

15 W tym zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki.

16 W tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamkowo-grudkowa, rumień, świąd, wysypka rumieniowa,

pokrzywka i rumień wielopostaciowy.

17 W tym ból stawów, ból mięśniowo-szkieletowy, ból pleców, ból kości, ból mięśni, ból szyi, ból kończyn, ból

mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej i ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem.

18 W tym zwiększone stężenie bilirubiny we krwi i hiperbilirubinemia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Poniższe opisy odzwierciedlają informacje dotyczące istotnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Columvi w monoterapii i (lub) leczeniu skojarzonym. Szczegółowe informacje dotyczące istotnych działań niepożądanych produktu leczniczego Columvi podawanego w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przedstawiono osobno, jeśli zaobserwowano klinicznie istotne różnice w porównaniu z monoterapią produktem Columvi.

Zespół uwalniania cytokin Produkt leczniczy Columvi podawany w monoterapii

CRS dowolnego stopnia (według kryteriów ASTCT) wystąpił u 67,6% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w monoterapii, CRS stopnia 1. zgłoszono u 50,3% pacjentów, CRS stopnia 2. u 13,1% pacjentów, CRS stopnia 3. u 2,8% pacjentów i CRS stopnia 4. u 1,4% pacjentów. CRS wystąpił więcej niż raz u 32,4% (47/145) pacjentów; u 36/47 pacjentów wystąpiło kilka zdarzeń CRS tylko stopnia 1. Nie odnotowano żadnego przypadku CRS zakończonego zgonem. U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego objawy CRS ustąpiły. U jednego pacjenta CRS był powodem zakończenia leczenia.

U pacjentów z CRS najczęstszymi jego objawami była: gorączka (99,0%), tachykardia (25,5%), niedociśnienie tętnicze (23,5%), dreszcze (14,3%) i niedotlenienie (12,2%). Zdarzenia stopnia 3. lub wyższego związane z CRS obejmowały niedociśnienie tętnicze (3,1%), niedotlenienie (3,1%), gorączkę (2,0%) i tachykardię (2,0%).

Po podaniu pierwszej dawki 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1. CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 54,5% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 12,6 godzin (zakres: od 5,2 do 50,8 godzin) (od rozpoczęcia infuzji) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 31,8 godzin (zakres: od 0,5 do 316,7 godzin); u 33,3% pacjentów po podaniu dawki 10 mg w dniu 15. cyklu 1. mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 26,8 godzin (zakres: od 6,7 do 125,0 godzin) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 16,5 godzin (zakres: od 0,3 do 109,2 godzin); u 26,8% pacjentów po podaniu dawki 30 mg w cyklu 2. mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 28,2 godzin (zakres: od 15,0 do 44,2 godzin) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 18,9 godzin (zakres: od 1,0 do 180,5 godzin). W cyklu 3. CRS zgłaszano u 0,9% pacjentów, a po zakończeniu cyklu 3. u 2% pacjentów.

Po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg) CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u 12,4% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 9,7 godzin (zakres: od 5,2 do 19,1 godzin) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 50,4 godzin (zakres: od 6,5 do 316,7 godzin). Po podaniu dawki 10 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 15. cyklu 1. częstość występowania CRS stopnia ≥ 2. u pacjentów zmniejszyła się do 5,2% z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 26,2 godzin (zakres: od 6,7 do 144,2 godzin) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 30,9 godzin (zakres: od 3,7 do 227,2 godzin). Po podaniu dawki 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cyklu 2. CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u jednego pacjenta (0,8%) z czasem do wystąpienia objawów wynoszącym 15,0 godzin i czasem trwania objawów wynoszącym 44,8 godzin. Po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono CRS stopnia ≥ 2.

Spośród 145 pacjentów, u 7 pacjentów (4,8%) zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN) zgłoszone jednocześnie ze zdarzeniem CRS (n=6) lub występujące jednocześnie z progresją choroby (n=1).

Spośród 25 pacjentów, u których po podaniu produktu leczniczego Columvi wystąpił CRS stopnia ≥ 2, 22 (88,0%) otrzymało tocilizumab, 15 (60,0%) otrzymało kortykosteroidy i 14 (56,0%) otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy. Dziesięciu pacjentów (40,0%) otrzymywało tlen. Wszystkim 6 pacjentom (24,0%), u których wystąpił CRS stopnia 3. i 4., podano jeden lek wywołujący skurcz naczyń krwionośnych.

Po podaniu produktu leczniczego Columvi CRS był przyczyną hospitalizacji u 22,1% pacjentów i zgłoszona mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 4 dni (zakres: 2 do 15 dni).

Produkt leczniczy Columvi podawany w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną

CRS dowolnego stopnia (według kryteriów ASTCT) wystąpił u 44,2% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną, przy czym CRS stopnia 1. zgłoszono u 31,4% pacjentów, CRS stopnia 2. u 10,5% pacjentów, a CRS stopnia 3. u 2,3% pacjentów. CRS wystąpił więcej niż raz u 21,5% (37/172) pacjentów; u 30/37 pacjentów wystąpiło kilka zdarzeń CRS wyłącznie stopnia 1. Nie zgłoszono przypadków CRS stopnia 4. ani przypadków zakończonych zgonem. U wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego, objawy CRS ustąpiły. U jednego pacjenta CRS był powodem zakończenia leczenia.

U pacjentów z CRS najczęstszymi jego objawami były: gorączka (98,7%), niedociśnienie tętnicze (22,4%), dreszcze (17,1%) i niedotlenienie (14,5%). Zdarzenia stopnia 3. lub wyższego związane z CRS obejmowały niedociśnienie tętnicze (6,6%), niedotlenienie (5,3%), gorączkę (3,9%), dreszcze (1,3%) i biegunkę (1,3%).

Po podaniu pierwszej dawki 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1. CRS dowolnego stopnia wystąpił u 34,9% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 12,6 godziny (zakres: od 4,4 do 54,7 godziny) (od rozpoczęcia infuzji) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 19,8 godziny (zakres: od 2,0 do 168,0 godziny); u 14,4% pacjentów po podaniu dawki 10 mg w dniu 15. cyklu 1. mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 22,8 godziny (zakres: od 7,4 do 81,2 godziny) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 10,6 godziny (zakres: od 1,0 do 248,5 godziny); u 9,3% pacjentów po podaniu dawki 30 mg w cyklu 2. mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 23,5 godziny (zakres: od 14,7 do 33,4 godziny) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 18,4 godziny (zakres: od 8,3 do 137,0 godziny). W cyklu 3. CRS zgłaszano u 6,7% pacjentów, a po zakończeniu cyklu 3. u 11,0% pacjentów.

CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u 10,5% pacjentów po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg), przy czym mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 12,0 godzin (zakres: od 4,4 do 30,5 godziny), a mediana czasu trwania objawów wynosiła 42,3 godziny (zakres: od 3,5 do 143,7 godziny). U większości (14/18) pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia ≥ 2., CRS wystąpił w ciągu 8 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg) lub w czasie ≥ 1,5 godziny przed wystąpieniem innych objawów CRS stopnia ≥ 2. pojawiła się gorączka. Po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 10 mg w dniu 15. cyklu 1. częstość występowania CRS stopnia ≥ 2 zmniejszyła się do 1,8% pacjentów, przy czym mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 22,3 godziny (zakres: od 7,4 do 22,8 godziny), a mediana czasu trwania objawów wynosiła 37,0 godzin (zakres: od 34,8 do 248,5 godziny). Po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 30 mg w dniu 1. cyklu 2. nie wystąpiły żadne zdarzenia stopnia ≥ 2. związane z CRS. U trzech pacjentów (2,0%) wystąpił CRS stopnia ≥ 2. po zakończeniu cyklu 2. (wszystkie zdarzenia stopnia 2.).

Spośród 172 pacjentów u 2 pacjentów (1,2%) wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT > 3 × GGN) zgłoszone jednocześnie z CRS.

Spośród 76 pacjentów z CRS dowolnego stopnia, 28 pacjentów (36,8%) leczono tocilizumabem, 39 pacjentów (51,3%) leczono kortykosteroidami, a 18 pacjentów (23,7%) otrzymywało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy.

Spośród 22 pacjentów, u których po podaniu produktu leczniczego Columvi wystąpił CRS stopnia ≥ 2., 16 (72,7%) pacjentów otrzymywało tocilizumab, 15 (68,2%) pacjentów otrzymywało kortykosteroidy, a 12 (54,5%) pacjentów otrzymywało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy. Jedenastu pacjentów (50,0%) otrzymywało tlen. Wszystkim 4 pacjentom (18,2%), u których wystąpił CRS stopnia 3., podano jeden lek wazopresyjny.

Po podaniu produktu leczniczego Columvi CRS był przyczyną hospitalizacji u 19,8% pacjentów, a zgłoszona mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 5 dni (zakres: 2 do 85 dni).

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ICANS, w tym stopnia 3. i wyższego. Najczęściej występującymi objawami klinicznymi ICANS były: splątanie, obniżony poziom świadomości, dezorientacja, drgawki, afazja i dysgrafia. Na podstawie dostępnych danych stwierdzono, że w większości przypadków początek toksyczności neurologicznej występował równolegle z CRS.

Zaobserwowany czas do wystąpienia większości objawów ICANS wynosił 1–7 dni, przy czym mediana wynosiła 2 dni po podaniu ostatniej dawki. Zgłoszono tylko kilka zdarzeń, które wystąpiły ponad miesiąc po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Columvi.

Ciężkie zakażenia Ciężkie zakażenia zgłaszano u 15,9% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w monoterapii. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%) oraz zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%). Zgony związane z zakażeniami zgłaszano u 4,8% pacjentów (z powodu posocznicy, zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19 oraz COVID-19). U czterech pacjentów (2,8%) ciężkie zakażenia wystąpiły jednocześnie z neutropenią stopnia 3. lub 4.

Ciężkie zakażenia zgłoszono u 22,7% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami zgłoszonymi u ≥ 2% pacjentów były zapalenie płuc (5,8%), COVID-19 (4,7%) i zakażenie dolnych dróg oddechowych (2,9%). Zgon związany z zakażeniem zgłoszono u 3,5% pacjentów (z powodu COVID-19, zapalenia płuc, zakażenia dróg oddechowych i wstrząsu septycznego). U jednego pacjenta (0,6%) wystąpiło ciężkie zakażenie (zapalenie płuc) jednocześnie z neutropenią stopnia 3.

Stan zapalny płuc Zdarzenia niepożądane związane ze stanem zapalnym płuc (z wyjątkiem zapalenia płuc o etiologii zakaźnej) zgłoszono u 2 pacjentów (1,2%), którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną; oba przypadki zakończyły się zgonem. Mediana czasu do wystąpienia stanu zapalnego płuc od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi wynosiła 168 dni (zakres: od 102 do 255 dni).

Zapalenie jelita grubego Zapalenie jelita grubego (stopnia 4.) zgłoszono u 1 pacjenta (0,7%), który otrzymywał produkt leczniczy Columvi w monoterapii, przy czym czas do wystąpienia zapalenia jelita grubego od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi wynosił 104 dni.

Zdarzenia związane z zapaleniem jelita grubego (z wyłączeniem etiologii zakaźnej) zgłoszono u 4/172 pacjentów (2,3%), którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi z gemcytabiną i oksaliplatyną. U dwóch pacjentów (1,2%) wystąpiły zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia jelita grubego od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi wynosiła 154 dni (zakres: od 115 do 187 dni).

Zakażenia oportunistyczne Zdarzenia związane z zakażeniem wirusem CMV zgłoszono u 6/467 pacjentów (1,3%), którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w monoterapii, przy czym u 1 pacjenta (0,2%) wystąpiło zapalenie naczyniówki i siatkówki stopnia 3. wywołane przez wirusa CMV. Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii zgłoszono u 4/467 pacjentów (0,9%), z których u 3 (0,6%) wystąpiły zdarzenia stopnia 3.

Zdarzenia związane z zakażeniem wirusem CMV zgłoszono u 11 pacjentów (6,4%), którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną, przy czym u 1 pacjenta (0,6%) wystąpiła wiremia CMV stopnia 3. Kandydozę jamy ustnej zgłoszono u 3 pacjentów (1,7%); wszystkie przypadki były stopnia 1.-2. Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (stopnia 3.) zgłoszono u 1 pacjenta (0,6%), u tego samego pacjenta, u którego wystąpiła wiremia CMV stopnia 3. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez krętki z rodzaju Borrelia (stopnia 2.) zgłoszono u 1 pacjenta (0,6%).

Neutropenia Neutropenię (w tym zmniejszenie liczby neutrofili) zgłaszano u 40,0% pacjentów, natomiast ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) zgłaszano u 29,0% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów pierwszego zdarzenia neutropenii wynosiła 29 dni (zakres: od 1 do 203 dni). Przedłużająca się neutropenia (trwająca dłużej niż 30 dni) wystąpiła u 11,7% pacjentów. Większość pacjentów, u których wystąpiła neutropenia (79,3%), była leczona czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF). Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3,4% pacjentów.

Zaostrzenie objawów nowotworu (ang. tumour flare) Zaostrzenie objawów nowotworu zgłaszano u 11,7% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w monoterapii, w tym u 4,8% pacjentów zaostrzenie objawów nowotworu stopnia 2. i u 2,8% pacjentów zaostrzenie objawów nowotworu stopnia 3. Zgłaszano zaostrzenie objawów nowotworu obejmujące węzły chłonne w okolicy głowy i szyi, objawiające się bólem oraz obejmujące węzły chłonne w okolicy klatki piersiowej, objawiające się dusznością z powodu rozwoju wysięku opłucnowego. Większość przypadków zaostrzenia objawów nowotworu (16/17) wystąpiła podczas cyklu 1., natomiast po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono przypadku zaostrzenia objawów nowotworu. Mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia objawów nowotworu jakiegokolwiek stopnia wynosiła 2 dni (zakres: od 1 do 16 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 3,5 dnia (zakres: od 1 do 35 dni).

Spośród 11 pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie objawów nowotworu stopnia ≥ 2., 2 pacjentów (18,2%) otrzymało leki przeciwbólowe, 6 pacjentów (54,5%) otrzymało kortykosteroidy i leki przeciwbólowe, w tym pochodne morfiny, 1 pacjent (9,1%) otrzymał kortykosteroidy i leki przeciwwymiotne, a 2 pacjentów (18,2%) nie wymagało leczenia. Wszystkie przypadki zaostrzenia objawów nowotworu ustąpiły, z wyjątkiem zdarzenia stopnia ≥ 2. występującego u jednego pacjenta. U żadnego z pacjentów nie zakończono leczenia z powodu zaostrzenia objawów nowotworu.

Zespół rozpadu guza Zespół rozpadu guza zgłoszono u 2 (1,4%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w monoterapii i w obu przypadkach były to zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów zespołu rozpadu guza wynosiła 2 dni, a mediana czasu trwania objawów 4 dni (zakres: od 3 do 5 dni).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne przeciwciała monoklonalne i przeciwciała skoniugowane z lekami przeciwnowotworowymi, kod ATC: L01FX28

Mechanizm działania

Glofitamab jest bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym, które łączy się dwuwalentnie z CD20 na powierzchni limfocytów B i jednowalentnie z CD3 w kompleksie receptora limfocytów T na powierzchni limfocytów T. Poprzez jednoczesne wiązanie z CD20 na limfocycie B i CD3 na limfocycie T, glofitamab pośredniczy w tworzeniu synapsy immunologicznej z następującą po nim aktywacją i proliferacją limfocytów T, wydzielaniem cytokin i uwalnianiem białek cytolitycznych, co prowadzi do lizy limfocytów B wykazujących ekspresję CD20.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu NP30179 u 84% (84/100) pacjentów liczba limfocytów B była zmniejszona (< 70 komórek/µl) przed rozpoczęciem leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu. Po leczeniu wstępnym z zastosowaniem obinutuzumabu przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi odsetek pacjentów, u których zaobserwowano zmniejszenie liczby limfocytów B zwiększył się do 100% (94/94), a liczba limfocytów B pozostała mała podczas leczenia produktem leczniczym Columvi.

Podczas cyklu 1. (w fazie zwiększania dawki) obserwowano przemijające zwiększenie stężenia IL-6 w osoczu 6 godzin po infuzji produktu leczniczego Columvi, które pozostawało podwyższone 20 godzin po infuzji i powracało do wartości początkowych przed kolejną infuzją.

W badaniu GO41944 (STARGLO) u 63,9% (115/180) pacjentów liczba limfocytów B była zmniejszona (< 70 komórek/µl) przed rozpoczęciem leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu. Po zakończeniu leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi odsetek pacjentów ze zmniejszoną liczbą limfocytów B zwiększył się do 79,4% (143/180), a liczba limfocytów B pozostała mała podczas leczenia produktem leczniczym Columvi.

Elektrofizjologia serca W badaniu NP30179 u 16/145 pacjentów, którzy byli narażeni na działanie produktu leczniczego Columvi, wartość QTc wynosiła > 450 ms. Jeden z tych przypadków został oceniony przez badacza jako mający znaczenie kliniczne. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu wydłużenia QTc.

W badaniu GO41944 (STARGLO) u 16/172 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi, wartość QTc po rozpoczęciu badania wynosiła > 450 ms. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu wydłużenia QTc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nawrotowy lub oporny DLBCL

Produkt leczniczy Columvi podawany w monoterapii

W celu oceny skuteczności produktu leczniczego Columvi u pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, wielokohortowe badanie NP30179. W jednoramiennej kohorcie pacjentów z DLBCL (n=108), których leczono w monoterapii, wymagano, aby pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie układowe, w tym leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 i antracykliną. Do badania nie włączono pacjentów z chłoniakiem grudkowym stopnia 3b i transformacją Richtera. Oczekiwano, że pacjenci będą mieli DLBCL wykazującego ekspresję CD20, ale kwalifikacja biomarkerów nie była warunkiem włączenia do badania (patrz punkt 4.4).

Z badania wykluczono pacjentów ze stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocenionym ≥ 2, istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. chorobą serca klasy III lub IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association], zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilnymi zaburzeniami rytmu serca lub niestabilną dławicą piersiową), istotną aktywną chorobą płuc, zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] < 50 ml/min z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi), aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia immunosupresyjnego, aktywnymi zakażeniami (tj. przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem Epsteina-Barr, ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zakażeniem HIV), postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, występującym obecnie lub w przeszłości chłoniakiem OUN lub chorobą OUN, zespołem aktywacji makrofagów lub limfohistiocytozą hemofagocytarną w wywiadzie, po przebytym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub wcześniejszym przeszepieniu narządu lub z aktywnością aminotransferaz ≥ 3 × GGN.

Wszyscy pacjenci otrzymali leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1. Zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki pacjenci otrzymali 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1., 10 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 15. cyklu 1. oraz 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cyklu 2. U pacjentów kontynuowano podawanie dawki 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cykli od 3. do 12. Czas trwania każdego cyklu wynosił 21 dni. Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 5 (zakres: od 1 do 13); 34,7% otrzymało 8 lub więcej cykli, a 25,7% otrzymało 12 cykli leczenia produktem leczniczym Columvi.

Początkowa charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby była następująca: mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: od 21 do 90 lat), z czego 53,7% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, a 15,7% w wieku 75 lat lub starszych; 69,4% stanowili mężczyźni; 74,1% było przedstawicielami rasy białej, 5,6% przedstawicielami rasy azjatyckiej, 0,9% przedstawicielami rasy afrykańskiej lub afro-amerykańskiej, 5,6% stanowili Latynosi; stopień sprawności oceniany według ECOG wynosił 0 (46,3%) lub 1 (52,8%). U większości pacjentów (71,3%) występował DLBCL bliżej nieokreślony, u 7,4% DLBCL przekształcony z chłoniaka grudkowego, u 8,3% chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade B-cell lymphoma, HGBCL) lub o innym typie histologicznym przekształcony z chłoniaka grudkowego, u 7,4% chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBCL), u 5,6% chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal large B cell lymphoma, PMBCL). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres: od 2 do 7); 39,8% pacjentów otrzymało 2 wcześniejsze terapie, a 60,2% otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych terapii. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej chemioterapię (wszyscy pacjenci otrzymali leki alkilujące, 98,1% otrzymało leczenie antracyklinami) i wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20; 35,2% pacjentów było poddanych terapii CAR-T, 16,7% pacjentów otrzymało autologiczny przeszczep komórek macierzystych. U większości pacjentów (89,8%) choroba miała charakter oporny, u 60,2% charakter pierwotnie oporny, a u 83,3% pacjentów charakter oporny na ostatnie wcześniejsze leczenie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek odpowiedzi całkowitych (ang. complete response, CR) oceniany przez Niezależny Komitet Oceniający (ang. Independent Review Committee, IRC) na podstawie kryteriów Lugano 2014. Ogólna mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 15 miesięcy (zakres: od 0 do 21 miesięcy). Drugorzędowe wskaźniki skuteczności obejmowały ogólny odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of the response, DOR), czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of the complete response, DOCR) oraz czas do pierwszej odpowiedzi całkowitej (ang. time to the first complete response, TFCR) oceniony przez IRC.

Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 8.

Tabela 8: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL

Punkty końcowe oceny skuteczności	Produkt leczniczy Columvi N=108
Odpowiedź całkowita
Pacjenci, u których wystąpiła CR, n (%)	38 (35,2)
95% CI	[26,24; 44,96]
Ogólny odsetek odpowiedzi
Pacjenci, u których wystąpiła CR lub PR, n (%)	54 (50,0)
95% CI	[40,22; 59,78]
Czas trwania odpowiedzi całkowitejN
Mediana DOCR, miesiące [95% CI]	NE [18,4; NE]
Punkty końcowe oceny skuteczności	Produkt leczniczy Columvi N=108
Zakres, miesiące	02-202
12-miesięczny DOCR, % [95% CI]3	74,6 [59,19; 89,93]
Czas trwania odpowiedzi 4
Mediana czasu trwania, miesiące [95% CI]	14,4 [8,6; NE]
Zakres, miesiące	02-202
Czas do pierwszej odpowiedzi całkowitej
Mediana TFCR, dni [95% CI]	42 [41; 47]
Zakres, dni	31-308
CI=przedział ufności (ang. confidence interval); NE=niemożliwe do oceny; PR=odpowiedź częściowa (ang. partial response). Testowanie hipotezy przeprowadzono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego jakim był wskaźnik CR oceniany przez IRC. 1 DORC zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi całkowitej do wystąpienia progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. 2 Obserwacje ocenzurowane. 3 Współczynniki wolne od zdarzeń oparte na szacunkach Kaplana-Meiera. 4 DOR zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi (PR lub CR) do wystąpienia progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Mediana czasu obserwacji dla DOR wynosiła 12,8 miesięcy (zakres: od 0 do 20 miesięcy).

Produkt leczniczy Columvi podawany w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną

Skuteczność produktu leczniczego Columvi podawanego w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną(Columvi+GemOx) oceniano w badaniu GO41944 (STARGLO), wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, z udziałem 274 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL bliżej nieokreślonym (DLBCL NOS).

Do badania włączono pacjentów z DLBCL NOS, którzy otrzymali tylko jedną wcześniejszą linię leczenia i którzy nie kwalifikowali się do zabiegu przeszczepienia autologicznych komórek macierzystych (ASCT) albo którzy otrzymali wcześniej ≥ 2 terapie. Do badania włączono pacjentów z wymaganym stanem sprawności (ang. performance status, PS) w skali ECOG ≤ 2, CrCl ≥ 30 ml/min, aktywnością aminotransferaz wątrobowych ≤ 2,5 × GGN oraz pacjentów bez istotnej choroby układu krążenia [np. choroba serca klasy III lub IV według klasyfikacji NYHA, zawał mięśnia sercowego przebyty w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa], pacjentów, u których obecnie ani w przeszłości nie występował chłoniak OUN ani choroba OUN, aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego, aktywne zakażenia [tj. przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV), aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C] oraz pacjentów, u których w wywiadzie nie występowały: zakażenie HIV, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa ani limfohistiocytoza hemofagocytarna, jak również pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani przeszczepieniu allogenicznych komórek macierzystych ani przeszczepieniu narządu. Pacjenci z chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (ang. high‑grade B‑cell lymphoma, HGBCL), chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B cell lymphoma, PMBCL) lub z chorobą indolentną transformowaną do DLBCL w wywiadzie zostali wykluczeni.

Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej tylko jedną linię leczenia, nie zostali zakwalifikowani do przeszczepienia, jeśli spełniali co najmniej jeden z następujących kryteriów: wiek ≥ 70 lat, stan sprawności w skali ECOG 2, frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40%, niewystarczająca odpowiedź na leczenie ratujące przed ASCT, CrCl ≤ 45 ml/min, inne choroby współistniejące lub kryteria wykluczające możliwość przeszczepienia na podstawie lokalnych standardów praktyki lub w opinii badacza albo odmowa zastosowania u pacjenta chemioterapii w dużych dawkach i (lub) przeszczepienia.

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Columvi + GemOx (N=183) albo do grupy otrzymującej rytuksymab w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną (R-GemOx; N=91) przez 8 cykli, a następnie 4 dodatkowe cykle monoterapii produktem leczniczym

Columvi w przypadku grupy otrzymującej produkt leczniczy Columvi + GemOx. Randomizacja była stratyfikowana według liczby wcześniejszych linii leczenia systemowego DLBCL (1 lub ≥ 2) oraz wyników ostatniego leczenia systemowego (nawrót lub oporność).

W grupie leczonej produktem leczniczym Columvi + GemOx pacjenci otrzymali leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1., a następnie otrzymali produkt leczniczy Columvi w dawce 2,5 mg w dniu 8. cyklu 1., produkt leczniczy Columvi w dawce 10 mg w dniu 15. cyklu 1. oraz produkt leczniczy Columvi w dawce 30 mg w dniu 1. cyklu 2. zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki. Pacjenci dalej otrzymywali produkt leczniczy Columvi w dawce 30 mg w dniu 1. cykli od 3 do 12. Gemcytabinę (1000 mg/m2 pc.) i oksaliplatynę (100 mg/m2 pc.) podawano dożylnie w dniu 2. cyklu 1., a następnie w dniu 1. kolejnych cykli, aż do cyklu 8. Każdy cykl trwał 21 dni w obu grupach. Mediana cykli leczenia produktem leczniczym Columvi wynosiła 11 cykli (zakres: od 1 do 13 cykli); 64,5% pacjentów otrzymało 8 lub więcej cykli leczenia, a 44,8% pacjentów otrzymało 12 cykli leczenia produktem leczniczym Columvi.

Początkowa charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby były następujące: mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres: od 20 do 88 lat), z czego 62,8% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, a 23,7% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych; 57,7% stanowili mężczyzn; 42% pacjentów było rasy białej, 50% rasy azjatyckiej i 1,1% rasy czarnej (afro-amerykańskiej); 5,8% pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego; a stopień sprawności wg skali ECOG wynosił 0 (43,3%), 1 (46,6%) lub 2 (10,1%). Większość pacjentów (62,8%) otrzymała wcześniej 1 linię leczenia systemowego; 37,2% pacjentów otrzymało wcześniej 2 lub więcej linie leczenia. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej chemioterapię i większość pacjentów (98,5%) była wcześniej leczona przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20; 7,7% pacjentów otrzymywało wcześniej terapię CAR-T, a 4,0% pacjentów przeszło przeszczepienie autologicznych komórek macierzystych. U większości pacjentów (66,8%) choroba była oporna na leczenie, u 55,8% pacjentów występowała pierwotna oporność na leczenie, a u 60,6% pacjentów występowała oporność na ostatnio stosowane leczenie. Do najczęstszych przyczyn, dla których pacjenci nie zostali zakwalifikowani do przeszczepienia, należały: wiek (42,3%), odmowa pacjenta stosowania chemioterapii w dużych dawkach i (lub) przeszczepienia (34,7%) oraz niewystarczająca odpowiedź na leczenie ratujące (9,9%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W momencie przeprowadzenia zaplanowanej analizy głównej zaobserwowano statystycznie znamienną poprawę w zakresie OS u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej produkt leczniczy Columvi + GemOx w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej R-GemOx (HR 0,59, 95% CI: 0,40; 0,89; wartość p = 0,011). Mediana OS w grupie otrzymującej R-GemOx wyniosła 9,0 miesięcy (95% CI: 7,3; 14,4), a w grupie otrzymującej produkt leczniczy Columvi+GemOx nie została osiągnięta (95% CI: 13,8; NE). W grupie otrzymującej produkt leczniczy Columvi+GemOx obserwowano również statystycznie znamienną poprawę w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) oraz odsetka CR, według oceny IRC, w porównaniu z grupą otrzymującą R-GemOx. Mediana PFS wynosiła 12,1 miesiąca (95% CI: 6,8; 18,3) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Columvi + GemOx w porównaniu z 3,3 miesiąca (95% CI: 2,5; 5,6) w grupie otrzymującej R-GemOx (HR 0,37; 95% CI: 0,25; 0,55; wartość p < 0,001). Odsetek odpowiedzi całkowitych wyniósł 50,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Columvi+GemOx w porównaniu z 22,0% w grupie leczonej R-GemOx, co stanowi różnicę 28,3% (wartość p < 0,001).

Wyniki oceny całkowitego przeżycia, PFS i CR na podstawie zaktualizowanej analizy przeprowadzonej po dodatkowych 10,5 miesiącach obserwacji w dalszym ciągu wykazują przewagę leczenia skojarzonego produktem leczniczym Columvi+GemOx w porównaniu z R-GemOx. Kluczowe wyniki podsumowano w tabeli 9. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące OS i PFS uzyskane na podstawie zaktualizowanej analizy przedstawiono, odpowiednio, na rycinie 1 i rycinie 2. Eksploracyjna analiza podgrup podczas przeprowadzania zaktualizowanej analizy wykazała, że współczynnik ryzyka dla OS wyniósł 1,09 (95% CI: 0,54; 2,18), a współczynnik ryzyka dla PFS wyniósł 0,84 (95% CI: 0,44; 1,59) u pacjentów włączonych do badania w Europie.

Tabela 9. Skuteczność u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL leczonych produktem leczniczym Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną (ITT)

Punkty końcowe oceny skuteczności	Zaktualizowana analiza (mediana czasu obserwacji=20,7 miesiąca)
	Columvi+ GemOx N=1UP	R-GemOx N=91
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów (%)	80 (43,7)	52 (57,1)
Mediana (95% CI), miesiące	25,5 (18,3; NE)	12,9 (7,9; 18,5)
HR (95% CI)	0,62 (0,43; 0,88)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenáe IRC
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia	90 (49,2)	54 (59,3)
Mediana (95% CI), miesiące	13,8 (8,7; 20,5)	3,6 (2,5; 7,1)
HR (95% CI)	0,40 (0,28; 0,57)
Odsetek odpowiedzi całkowitych w⁯cenáe IRC
Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź (%)	107 (58,5)	23 (25,3)
Różnica w odsetku odpowiedzi (95% CI), %	33,2 (20,9; 45,5)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi – w ocenie IRC
Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź (%) (CR, PR)	125 (68,3)	37 (40,7)
Różnica w odsetku odpowiedzi (95% CI), %	27,7 (14,7; 40,6)

CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; NE = niemożliwe do oszacowania

Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca przeżycia całkowitego w badaniu GO41944 (STARGLO, zaktualizowana analiza; ITT)

R-GemOx (N=91) Columvi+GemOx (N=183) Dane ocenzurowane Czas (miesiące) Liczba pacjentów z grupy ryzyka

Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca przeżycia wolnego od progresji choroby według oceny IRC w badaniu GO41944 (STARGLO, zaktualizowana analiza; ITT)

R-GemOx (N=91) Columvi+GemOx (N=183) Dane ocenzurowane Czas (miesiące) Liczba pacjentów z grupy ryzyka R-GemoX Columvi+GemOx

Immunogenność

W badaniach obejmujących 608 pacjentów jedynie u 4 pacjentów (0,7%) wystąpiły wyniki negatywne na obecność przeciwciał przeciw glofitamabowi w stanie początkowym, a wyniki pozytywne po zakończeniu leczenia. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z przeciwciałami przeciwko glofitamabowi, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących potencjalnego wpływu immunogenności na skuteczność lub bezpieczeństwo.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Columvi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Analizy niekompartmentowe wskazują, że stężenie glofitamabu w surowicy osiąga maksymalną wartość (C max) pod koniec czasu trwania infuzji i zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy. W zakresie badanych dawek (od 0,005 do 30 mg) glofitamab wykazuje farmakokinetykę liniową, proporcjonalną do dawki i niezależną od czasu.

Wchłanianie

Produkt leczniczy Columvi jest podawany w postaci infuzji dożylnej. Największe stężenie glofitamabu (C max) osiągnięto pod koniec czasu trwania infuzji.

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosiła 3,34 l, co stanowi wartość zbliżoną do całkowitej objętości surowicy. Objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wynosiła 2,35 l.

Metabolizm

Nie badano metabolizmu glofitamabu. Przeciwciała ulegają eliminacji głównie na drodze katabolizmu.

Eliminacja

Dane dotyczące czasu stężenia glofitamabu w surowicy opisano za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego z dwoma kompartmentami oraz klirensem niezależnym od czasu i klirensem zmiennym w czasie.

Szlak klirensu niezależnego od czasu został oszacowany jako 0,633 l/dobę, a początkowy szlak klirensu zmiennego w czasie jako 0,814 l/dobę, z wykładniczym rozkładem w czasie (K des ~ 1,5/dobę). Szacowany okres półtrwania od początkowej wartości klirensu całkowitego tylko do wartości klirensu niezależnego od czasu oszacowano na 0,471 dnia.

Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji efektywny okres półtrwania w fazie liniowej (tj. po tym, jak wkład klirensu zmiennego w czasie zmniejszył się do nieznacznej wartości) wynosi 7,92 dnia (średnia geometryczna, 95% CI: 4,69; 11,90).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie odnotowano różnic w narażeniu na glofitamab u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porówaniu z grupą pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej glofitamabu wykazano, że klirens kreatyniny nie ma wpływu na farmakokinetykę glofitamabu. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL od 30 do < 90 ml/min) farmakokinetyka glofitamabu była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę glofitamabu. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od > GGN do ≤ 1,5 x GGN lub AspAT > GGN) farmakokinetyka glofitamabu była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Wpływ wieku, płci i masy ciała Nie zaobserowowano istotnych różnic w farmakokinetyce glofitamabu w zależności od wieku (w grupie wiekowej od 21 lat do 90 lat), płci i masy ciała (w zakresie od 31 kg do 148 kg).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań oceniających działanie rakotwórcze i mutagenne glofitamabu.

Płodność

W celu określenia działania glofitamabu nie przeprowadzono oceny na modelach zwierzęcych.

Toksyczność reprodukcyjna

Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej na zwierzętach, mających ocenić wpływ glofitamabu. Biorąc pod uwagę niski stopień przenoszenia przeciwciał przez łożysko podczas pierwszego trymestru, mechanizm działania glofitamabu (zmniejszenie ilości limfocytów B, aktywacja limfocytów T zależna od połączenia z ligandem receptora i uwalnianie cytokin), dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania glofitamabu oraz dane dotyczące innych przeciwciał anty CD20, ryzyko teratogenności jest małe. Długotrwałe zmniejszenie liczby limfocytów B może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych, co może spowodować utratę płodu. Przemijający CRS związany z podawaniem produktu leczniczego Columvi może być również szkodliwy dla płodu (patrz punkt 4.6).

Toksyczność układowa

W badaniu u małp cynomolgus, u zwierząt, u których wystąpił ciężki CRS po podaniu pojedynczej dożylnej dawki glofitamabu (0,1 mg/kg mc.) bez leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu, występowały nadżerki w przewodzie pokarmowym, jak również nacieki komórek zapalnych w śledzionie i zatokach wątroby oraz sporadycznie w niektórych innych narządach. Te nacieki komórek zapalnych były prawdopodobnie wtórne do indukowanej cytokinami aktywacji komórek odpornościowych. Wstępne leczenie z zastosowaniem obinutuzumabu spowodowało osłabienie indukowanego przez glofitamab uwalniania cytokin i związanych z tym działań niepożądanych poprzez zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej. Pozwoliło to na co najmniej 10-krotne zwiększenie dawki glofitamabu (1 mg/kg) u małp cynomolgus, co skutkowało wartością C max wynoszącą do 3,74-krotności wartości Cmax osiąganych u ludzi przy zalecanej dawce 30 mg.

Wszystkie wyniki badań z glofitamabem uznano za działania farmakologicznie i odwracalne. Nie prowadzono badań trwających dłużej niż 4 tygodnie, ponieważ glofitamab był wysoce immunogenny u małp cynomolgus, co prowadziło do utraty narażenia i utraty działania farmakologicznego.

Z uwagi na fakt, że wszyscy pacjenci z nawrotowym lub opornym DLBCL, u których miało być zastosowane leczenie, byli wcześniej poddani terapii anty-CD20, u większości z nich przed leczeniem z zastosowaniem obinutuzumabu liczba krążących limfocytów B była mała z powodu efektów resztkowych wcześniejszego leczenia anty-CD20. Wobec tego model zwierzęcy, w którym nie stosowano wcześniejszego leczenia z zastosowaniem rytuksymabu (lub jakiegokolwiek innego leczenia anty-CD20), może nie w pełni odzwierciedlać kontekst kliniczny.

6.1 Substancje pomocnicze

Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Metionina Sacharoza Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 30 miesięcy.

Rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej

Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres maksymalnie 72 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C i 24 godzin w temperaturze 30°C, po czym maksymalny czas trwania infuzji wynosi 8 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w miejscu użycia odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Fiolka o pojemności 6 ml (wykonana z bezbarwnego szkła typu I) z korkiem (wykonanym z gumy butylowej) zawierająca 2,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Fiolka o pojemności 15 ml (wykonana z bezbarwnego szkła typu I) z korkiem (wykonanym z gumy butylowej) zawierająca 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Columvi można podawać z użyciem worka infuzyjnego (wszystkie dawki) lub strzykawki do infuzji dożylnej (wyłącznie dawka 2,5 mg).

Instrukcje dotyczące rozcieńczania

Produkt leczniczy Columvi nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia.
Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy Columvi musi być rozcieńczony z użyciem techniki aseptycznej przez fachowy personel medyczny.
Przed podaniem należy obejrzeć fiolkę z produktem leczniczym Columvi, czy nie zawiera cząstek stałych lub przebarwień. Produkt leczniczy Columvi jest bezbarwnym, przejrzystym roztworem. Jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki, należy wyrzucić fiolkę.

Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej w worku infuzyjnym

Przy użyciu sterylnej igły i strzykawki pobrać i usunąć z worka infuzyjnego odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), jak opisano w tabeli 10.
Za pomocą sterylnej igły i strzykawki pobrać z fiolki wymaganą objętość koncentratu produktu leczniczego Columvi potrzebną do przygotowania zamierzonej dawki i rozcieńczyć w worku infuzyjnym (patrz tabela 10). Wyrzucić niewykorzystaną część leku, która pozostała w fiolce.
Końcowe stężenie glofitamabu po rozcieńczeniu powinno wynosić od 0,1 mg/ml do 0,6 mg/ml.
Delikatnie odwracać worek infuzyjny w celu wymieszania roztworu, aby uniknąć nadmiernego wytworzenia piany. Nie wstrząsać.
Obejrzeć worek infuzyjny, czy nie zawiera cząstek stałych i wyrzucić go, jeśli zawiera cząstki.
Przed rozpoczęciem infuzji dożylnej zawartość worka infuzyjnego należy przechowywać w temperaturze pokojowej (25℃).

Tabela 10: Rozcieńczanie produktu leczniczego Columvi do infuzji w worku infuzyjnym

Dawka produktu leczniczego Columvi przeznaczona do podania	Wielkość worka infuzyjnego	Objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 4,5 mg/ml (0,45%), którą należy pobrać i usunąć	Objętość produktu leczniczego Columvi, którą należy dodać
2,5 mg	50 ml	27,5 ml	2,5 ml
	100 ml	77,5 ml	2,5 ml
10 mg	50 ml	10 ml	10 ml
	100 ml	10 ml	10 ml
30 mg	50 ml	30 ml	30 ml
	100 ml	30 ml	30 ml

Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej w strzykawce (wyłącznie dawka 2,5 mg) W celu przygotowania dawki należy zastosować metodę dwóch strzykawek połączonych za pomocą łącznika. Końcowa objętość rozcieńczonego roztworu wynosi 25 ml.

Pobrać 22,5 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) z worka infuzyjnego do strzykawki o odpowiedniej pojemności (np. 30 ml).
Za pomocą sterylnej igły pobrać 2,5 ml koncentratu produktu leczniczego Columvi z fiolki do drugiej strzykawki. Wyrzucić niewykorzystaną część leku, która pozostała w fiolce.
Podłączyć łącznik do dwóch strzykawek i przenieść koncentrat produktu leczniczego Columvi do strzykawki zawierającej roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%). Końcowe stężenie glofitamabu po rozcieńczeniu powinno wynosić 0,1 mg/ml.
Odłączyć strzykawki. Do strzykawki zawierającej rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Columvi pobrać powietrze i zamknąć strzykawkę.
Delikatnie odwracać strzykawkę, w celu wymieszania roztworu, aby uniknąć nadmiernego wytworzenia piany. Nie wstrząsać.
Przed podaniem produktu leczniczego należy usunąć pęcherzyki powietrza ze strzykawki.

Podanie

Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie w postaci infuzji dożylnej.

Nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Produkt leczniczy należy podawać w postaci infuzji dożylnej przez przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną z zastosowaniem pompy do infuzji dożylnej lub pompy strzykawkowej, przez maksymalnie 8 godzin.

Po opróżnieniu worka infuzyjnego lub strzykawki z produktem leczniczym Columvi należy zapewnić podanie całej dawki produktu leczniczego Columvi, przepłukując linię infuzyjną roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) w worku infuzyjnym lub strzykawce. Infuzję należy kontynuować z tą samą szybkością, zgodnie z tabelą 2.

Niezgodności farmaceutyczne

Do rozcieńczania produktu leczniczego Columvi należy używać wyłącznie roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 4,5 mg/ml (0,45%), ponieważ nie badano innych rozpuszczalników.

Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) produkt leczniczy Columvi zachowuje zgodność z workami infuzyjnymi wykonanymi z polichlorku winylu (PVC), polietylenu (PE), polipropylenu (PP) i poliolefin. Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) produkt leczniczy Columvi zachowuje zgodność z workami infuzyjnymi wykonanymi z PVC.

Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 4,5 mg/ml (0,45%) produkt leczniczy Columvi wykazuje zgodność ze strzykawkami wykonanymi z PP.

Nie zaobserwowano niezgodności z zestawami infuzyjnymi, których powierzchnie kontaktu z lekiem są wykonane z poliuretanu (PUR), PVC, PE, polibutadienu (PBD), polieterouretanu (PEU), poliwęglanu (PC), silikonu, politetrafluoroetylenu (PTFE) lub styrenu akrylonitrylo-butadienowego (ABS) oraz membranami zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem wykonanymi z polieterosulfonu (PES) lub polisulfonu. Zastosowanie zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem jest opcjonalne.

Usuwanie

Fiolka zawierająca produkt leczniczy Columvi jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 2,5 mg

Dawka 10 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty