Podmiot odpowiedzialny: Biontech manufacturing gmbh

Comirnaty

Koncentrat do sporządzania dyspersji do wstrzykiwań

Szczepionka mRNA przeciw COVID-19 (ze zmodyfikowanymi nukleozydami)

Opakowania i refundacja

Dawka 3 mcg (0,2 ml)/dawkę

CENdomięśniowa

Opakowania i refundacja — dawka 3 mcg (0,2 ml)/dawkę
Opakowanie
10 fiol. 0,4 ml (10 dawek/fiol)	Pełna odpłatność
10 fiol. 0,4 ml (100 dawek, 10 dawek/fiol.)	Pełna odpłatność
2 fiol. 0,4 ml (20 dawek, 10 dawek/fiol.)	Pełna odpłatność

Dawka 10 mcg (0,2 ml)/dawkę

CENdomięśniowa

Opakowania i refundacja — dawka 10 mcg (0,2 ml)/dawkę
Opakowanie
10 fiol. 2 ml (100 dawek, 10 dawek/fiol.)	Pełna odpłatność
2 fiol. 2 ml (20 dawek, 10 dawek/fiol.)	Pełna odpłatność
10 fiol. 2 ml (10 dawek/fiol)	Pełna odpłatność

Dawka 30 mcg(0,3 ml)/dawkę

CENdomięśniowa

Opakowania i refundacja — dawka 30 mcg(0,3 ml)/dawkę
Opakowanie
195 fiol. 1,5 ml (5 dawek/fiol.)	Pełna odpłatność
15 fiol. (75 dawek)	Pełna odpłatność
195 fiol. (975 dawek, 5 dawek/fiol.)	Pełna odpłatność
15 fiol. (90 dawek)	Pełna odpłatność
195 fiol. (1170 dawek, 6 dawek/fiol.)	Pełna odpłatność
5 fiol. 30 dawek (6 dawek/fiol.)	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Tabela 1. Skład jakościowy i ilościowy produktu leczniczego Comirnaty JN.1

	Pojemnik	Dawki na pojemnik (patrz punkty 4.2 i 6.6)	Zawartość na dawkę
Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/dawkę koncentrat do sporządzania dyspersji do wstrzykiwań	Fiolka wielodawkowa (1,3 ml) (pomarańczowe wieczko)	10 dawek po 0,2 ml po rozcieńczeniu	Jedna dawka (0,2 ml) zawiera 10 mikrogramy bretowameranu, szczepionki mRNA przeciw COVID-19 (ze zmodyfikowanymi nukleozydami, zawartej w nanocząsteczkach lipidowych).

Bretowameran jest jednoniciowym, informacyjnym RNA (ang. messenger RNA, mRNA) z czapeczką na końcu 5’, wytwarzanym z wykorzystaniem bezkomórkowej transkrypcji in vitro na matrycy DNA, kodującym białko szczytowe (ang. spike, S) wirusa SARS-CoV-2 (Omicron JN.1).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) Produkt leczniczy Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/dawkę koncentrat do sporządzania dyspersji do wstrzykiwań jest podawany domięśniowo po rozcieńczeniu jako pojedyncza dawka 0,2 ml w przypadku dzieci w wieku od 5 do 11 lat, niezależnie od statusu wcześniejszego szczepienia przeciw COVID-19 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Osobom, które były wcześniej zaszczepione szczepionką przeciw COVID-19, produkt leczniczy Comirnaty JN.1 należy podać po upływie co najmniej 3 miesięcy od ostatniej wcześniejszej dawki szczepionki przeciw COVID-19.

Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do 4 lat, które nie otrzymały szczepionki przeciw COVID 19 Produkt leczniczy Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań jest podawany domięśniowo jako cykl 2 dawek szczepienia podstawowego. Zaleca się podanie drugiej dawki po upływie 8 tygodni od podania pierwszej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Jeżeli pomiędzy dawkami cyklu podstawowego dziecko ukończy 5 lat, powinno dokończyć cykl szczepienia podstawowego na poziomie tej samej dawki 10 mikrogramów.

Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do 4 lat z ukończonym cyklem szczepienia podstawowego przeciw COVID-19 w wywiadzie Produkt leczniczy Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań jest podawany domięśniowo jako pojedyncza dawka.

Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do 4 lat, które otrzymały 1 lub 2 dawki z 3-dawkowego cyklu szczepienia podstawowego w dawce 3 µg Dodatkowe dawki produktu leczniczego Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/dawkę można podać w celu ukończenia 3-dawkowego cyklu szczepienia podstawowego. Drugą dawkę można podać 3 tygodnie po pierwszej dawce, a następnie trzecią dawkę co najmniej 8 tygodni po drugiej dawce (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Osoby z ciężkimi zaburzeniami odporności Osobom z ciężkimi zaburzeniami odporności można podawać dodatkowe dawki zgodnie z zaleceniami krajowymi (patrz punkt 4.4).

Możliwość zamiennego stosowania Cykl szczepienia podstawowego produktem leczniczym Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/dawkę może składać się z którejkolwiek wcześniej lub obecnie dopuszczonej do obrotu szczepionki Comirnaty, ale nie może przekraczać całkowitej liczby dawek wymaganych jako cykl podstawowy. Cykl szczepienia podstawowego należy podać tylko raz.

Nie określono zamiennego stosowania produktu leczniczego Comirnaty ze szczepionkami przeciw COVID-19 innych wytwórców.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności szczepionki u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy.

Sposób podawania

Szczepionkę Comirnaty JN.1 koncentrat do sporządzania dyspersji do wstrzykiwań należy podawać domięśniowo po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6).

Pomarańczowe wieczko (fiolka 10-dawkowa) Po rozcieńczeniu, fiolki z pomarańczowym wieczkiem z produktem leczniczym Comirnaty JN.1 zawierają 10 dawek szczepionki po 0,2 ml. Aby pobrać 10 dawek z jednej fiolki, należy używać strzykawek i (lub) igieł z małą przestrzenią martwą. Przestrzeń martwa w zestawie strzykawki i igły z małą przestrzenią martwą powinna wynosić nie więcej niż 35 mikrolitrów. W razie stosowania standardowych strzykawek i igieł, objętość może być niewystarczająca do pobrania 10 dawek z jednej fiolki. Niezależnie od rodzaju strzykawki i igły:

Każda dawka musi zawierać 0,2 ml szczepionki.
Jeśli ilość szczepionki pozostała w fiolce jest niewystarczająca do zapewnienia pełnej dawki 0,2 ml, fiolkę i wszelkie pozostałości w niej zawarte należy wyrzucić.
Nie należy gromadzić pozostałości szczepionki z kilku fiolek.

U niemowląt w wieku od 6 do mniej niż 12 miesięcy zalecanym miejscem wstrzyknięcia jest przednio-boczna strona uda. U osób w wieku od 1 roku do 4 lat zalecane miejsce wstrzyknięcia to przednio-boczna strona uda lub mięsień naramienny. U osób w wieku od 5 lat preferowane miejsce wstrzyknięcia to mięsień naramienny.

Nie wstrzykiwać szczepionki donaczyniowo, podskórnie lub śródskórnie.

Szczepionki nie należy mieszać w tej samej strzykawce z innymi szczepionkami lub produktami leczniczymi.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem szczepionki, patrz punkt 4.4.

Instrukcja dotycząca rozmrażania, postępowania i usuwania szczepionki, patrz punkt 6.6.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zalecenia ogólne

Nadwrażliwość i anafilaksja Zgłaszano przypadki zdarzeń anafilaktycznych. Zawsze powinny być łatwo dostępne odpowiednie metody leczenia i monitorowania w razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej po podaniu szczepionki.

Po podaniu szczepionki zaleca się ścisłą obserwację pacjenta przez co najmniej 15 minut. Kolejnej dawki szczepionki nie należy podawać osobom, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna po wcześniejszej dawce produktu leczniczego Comirnaty.

Zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie osierdzia Po podaniu szczepionki Comirnaty istnieje zwiększone ryzyko zapalenia mięśnia sercowego i zapalenia osierdzia. Te stany chorobowe mogą rozwinąć się w ciągu kilku dni po szczepieniu i występowały głównie w ciągu 14 dni. Obserwowano je częściej po drugim szczepieniu i częściej u młodszych osób płci męskiej (patrz punkt 4.8). Dostępne dane wskazują, że w większości przypadków te stany chorobowe ustępują. Niektóre przypadki wymagały intensywnej opieki medycznej i obserwowano przypadki zgonu.

Pracownicy opieki zdrowotnej powinni zwracać uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenia osierdzia. Osoby zaszczepione (w tym ich rodziców lub opiekunów) należy poinstruować, aby niezwłocznie zwróciły się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia, takich jak (ostry i utrzymujący się) ból w klatce piersiowej, duszność lub kołatanie serca po szczepieniu.

Pracownicy opieki zdrowotnej powinni zapoznać się z wytycznymi i (lub) skonsultować się ze specjalistami w zakresie diagnostyki i leczenia tego schorzenia.

Reakcje związane z lękiem W związku z samą procedurą szczepienia mogą wystąpić reakcje związane z lękiem, w tym reakcje wazowagalne (omdlenia), hiperwentylacja lub reakcje związane ze stresem (np. zawroty głowy, kołatanie serca, zwiększenie częstości akcji serca, zmiany ciśnienia tętniczego krwi, parestezje, niedoczulica i pocenie się). Reakcje związane z lękiem są tymczasowe i ustępują samoistnie. Osoby poddawane szczepieniu należy poinstruować, aby zgłaszały objawy osobie podającej szczepionkę w celu ich oceny. Istotne jest zastosowanie odpowiednich środków ostrożności, aby uniknąć urazów w wyniku omdlenia.

Jednocześnie występująca choroba Szczepienie należy przesunąć u osób z ciężką chorobą przebiegającą z gorączką lub u których występuje ostra infekcja. Występowanie łagodnej infekcji i (lub) niewielkiej gorączki nie powinno prowadzić do przesunięcia szczepienia.

Małopłytkowość i zaburzenia krzepnięcia krwi Tak jak w przypadku innych wstrzyknięć domięśniowych, szczepionkę należy podawać z zachowaniem ostrożności osobom otrzymującym leczenie przeciwzakrzepowe lub u których występuje małopłytkowość lub inne zaburzenie krzepnięcia krwi (takie jak hemofilia), ponieważ po podaniu domięśniowym u takich osób może wystąpić krwawienie lub mogą powstać siniaki.

Osoby z obniżoną odpornością Bezpieczeństwo stosowania i immunogenność oceniono u ograniczonej liczby osób z obniżoną odpornością, w tym u osób otrzymujących leczenie immunosupresyjne (patrz punkty 4.8 i 5.1). Skuteczność produktu leczniczego Comirnaty JN.1 może być mniejsza u osób z obniżoną odpornością.

Okres utrzymywania się ochrony Okres utrzymywania się ochrony zapewnianej przez szczepionkę jest nieznany, ponieważ jest to nadal ustalane w badaniach klinicznych będących w toku.

Ograniczenia dotyczące skuteczności szczepionki Tak jak w przypadku każdej innej szczepionki, szczepionka Comirnaty JN.1 może nie chronić wszystkich osób, które ją otrzymały. Szczepionka może nie zapewniać pełnej ochrony przed upływem co najmniej 7 dni od otrzymania szczepienia.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Comirnaty JN.1 wnioskuje się na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania wcześniejszych szczepionek Comirnaty.

Pierwotnie zatwierdzona szczepionka Comirnaty Niemowlęta w wieku od 6 do 23 miesięcy – po 3 dawkach cyklu szczepienia podstawowego w dawce 3 µg W analizie badania 3 (fazy 2/3) 2 176 niemowląt (1 458 pierwotnie zatwierdzona szczepionka Comirnaty 3 µg i 718 placebo) było w wieku od 6 do 23 miesięcy.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u niemowląt w wieku od 6 do 23 miesięcy, które otrzymały jakąkolwiek dawkę cyklu szczepienia podstawowego, były: drażliwość (>60%), senność (>40%), zmniejszenie apetytu (>30%), tkliwość w miejscu wstrzyknięcia (>20%), zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia i gorączka (>10%).

Dzieci w wieku od 2 do 4 lat – po 3 dawkach cyklu szczepienia podstawowego w dawce 3 µg W analizie badania 3 (fazy 2/3), 3 541 dzieci (2 368 Comirnaty 3 µg i 1 173 placebo) było w wieku od 2 do 4 lat.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u dzieci w wieku od 2 do 4 lat, które otrzymały jakąkolwiek dawkę cyklu szczepienia podstawowego, były: ból w miejscu wstrzyknięcia i zmęczenie (>40%), zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia i gorączka (>10%).

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) – po 2 dawkach W badaniu 3 łącznie 3 109 dzieci w wieku od 5 do 11 lat otrzymało co najmniej 1 dawkę pierwotnie zatwierdzonej szczepionki Comirnaty oraz łącznie 1 538 dzieci w wieku od 5 do 11 lat otrzymało placebo. W momencie analizy badania 3 fazy 2/3 z dniem odcięcia danych 20 maja 2022 r., 2 206 (1 481 w grupie produktu leczniczego Comirnaty 10 µg i 725 w grupie placebo) dzieci objęto kontrolą przez ≥4 miesiące od drugiej dawki produktu leczniczego podczas okresu kontroli prowadzonej metodą ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Ocena bezpieczeństwa w ramach badania 3 jest w toku.

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Comirnaty u uczestników w wieku od 5 do 11 lat był zbliżony do profilu obserwowanego u uczestników w wieku 16 lat i starszych. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u dzieci w wieku od 5 do 11 lat, które otrzymały 2 dawki, były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>80%), zmęczenie (>50%), ból głowy (>30%), zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (≥20%), ból mięśni, dreszcze i biegunka (>10%).

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) – po dawce przypominającej W podgrupie badania 3 łącznie 2 408 dzieci w wieku od 5 do 11 lat otrzymało dawkę przypominającą produktu leczniczego Comirnaty 10 µg po upływie co najmniej 5 miesięcy (zakres od 5,3 do 19,4 miesiąca) od zakończenia podstawowego cyklu. Analiza podgrupy badania 3 fazy 2/3 opiera się o dane zebrane do dnia odcięcia danych 28 lutego 2023 r. (mediana czasu obserwacji 6,4 miesiąca).

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dawki przypominającej był zbliżony do profilu obserwowanego po otrzymaniu cyklu szczepienia podstawowego. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi po dawce przypominającej u dzieci w wieku od 5 do 11 lat były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>60%), zmęczenie (>30%), ból głowy (>20%), ból mięśni, dreszcze, zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (>10%).

Młodzież w wieku od 12 do 15 lat – po 2 dawkach W analizie bezpieczeństwa stosowania podczas okresu długoterminowej kontroli w badaniu 2 uwzględniono 2 260 nastolatków (1 131 w grupie produktu leczniczego Comirnaty i 1 129 w grupie placebo) w wieku od 12 do 15 lat. Spośród tych uczestników 1 559 nastolatków (786 w grupie produktu leczniczego Comirnaty i 773 w grupie placebo) objęto kontrolą przez ≥ 4 miesiące po drugiej dawce produktu leczniczego.

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Comirnaty u młodzieży w wieku od 12 do 15 lat był zbliżony do profilu obserwowanego u uczestników w wieku 16 lat i starszych. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u młodzieży w wieku od 12 do 15 lat, która otrzymała 2 dawki, były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>90%), zmęczenie i ból głowy (>70%), ból mięśni i dreszcze (>40%), ból stawów i gorączka (>20%).

Uczestnicy w wieku 16 lat i starsi – po 2 dawkach W badaniu 2 łącznie 22 026 uczestników w wieku 16 lat lub starszych otrzymało co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego Comirnaty 30 µg oraz łącznie 22 021 uczestników w wieku 16 lat lub starszych otrzymało placebo (w tym odpowiednio 138 i 145 nastolatków w wieku 16 i 17 lat w grupie

szczepionki i placebo). Łącznie 20 519 uczestników w wieku 16 lat lub starszych otrzymało 2 dawki produktu leczniczego Comirnaty.

W momencie analizy badania 2 z dniem odcięcia danych 13 marca 2021 r. dla okresu kontroli prowadzonej metodą ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo do czasu odślepienia danych, łącznie 25 651 (58,2%) uczestników (13 031 Comirnaty i 12 620 placebo) w wieku 16 lat i starszych objęto kontrolą przez ≥4 miesiące po podaniu drugiej dawki. Obejmowało to łącznie 15 111 (7 704 Comirnaty i 7 407 placebo) uczestników w wieku od 16 do 55 lat oraz łącznie 10 540 (5 327 Comirnaty i 5 213 placebo) uczestników w wieku 56 lat i starszych.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników w wieku 16 lat lub starszych, którzy otrzymali 2 dawki, były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>80%), zmęczenie (>60%), ból głowy (>50%), ból mięśni (> 40%), dreszcze (>30%), ból stawów (>20%), gorączka i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (>10%). Działania te miały zazwyczaj nasilenie łagodne lub umiarkowane oraz ustępowały w ciągu kilku dni od podania szczepionki. Nieco mniejsza częstość występowania zdarzeń reaktogenności była związana z bardziej podeszłym wiekiem.

Profil bezpieczeństwa u 545 uczestników w wieku 16 lat i starszych z dodatnim wynikiem w kierunku obecności przeciwciał przeciw wirusowi SARS-CoV-2 w punkcie początkowym, którzy otrzymali produkt leczniczy Comirnaty, był podobny do obserwowanego w populacji ogólnej.

Uczestnicy w wieku 12 lat i starsi – po dawce przypominającej Podgrupa 306 dorosłych uczestników badania 2 fazy 2/3 w wieku od 18 do 55 lat, którzy ukończyli podstawowy 2-dawkowy cykl szczepienia produktem leczniczym Comirnaty, otrzymała dawkę przypominającą produktu leczniczego Comirnaty około 6 miesięcy (zakres od 4,8 do 8,0 miesięcy) po 2. dawce. Ogólnie mediana czasu obserwacji uczestników, którzy otrzymali dawkę przypominającą, wynosiła 8,3 miesiąca (zakres od 1,1 do 8,5 miesiąca), a 301 uczestników objęto kontrolą przez ≥ 6 miesięcy od podania dawki przypominającej do dnia odcięcia danych (22 listopada 2021).

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dawki przypominającej był zbliżony do profilu obserwowanego po podaniu 2 dawek. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników w wieku od 18 do 55 lat były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>80%), zmęczenie (>60%), ból głowy (>40%), ból mięśni (>30%), dreszcze i ból stawów (>20%).

W badaniu 4, kontrolowanym placebo badaniu dawki przypominającej, uczestnicy w wieku 16 lat i starsi, włączeni z badania 2, otrzymali dawkę przypominającą szczepionki Comirnaty (5081 uczestników) lub placebo (5044 uczestników) co najmniej 6 miesięcy po drugiej dawce szczepionki Comirnaty. Ogólnie mediana czasu obserwacji uczestników, którzy otrzymali dawkę przypominającą, wynosiła 2,8 miesiąca (zakres od 0,3 do 7,5 miesiąca) od podania dawki przypominającej podczas okresu kontroli prowadzonej metodą ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo do daty odcięcia danych (8 lutego 2022). Spośród tych uczestników 1 281 uczestników (895 w grupie produktu leczniczego Comirnaty i 386 w grupie placebo) objęto kontrolą przez ≥ 4 miesiące od podania dawki przypominającej produktu leczniczego Comirnaty. Nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych związanych ze szczepionką Comirnaty.

Podgrupa 825 nastoletnich uczestników badania 2 fazy 2/3 w wieku od 12 do 15 lat, którzy ukończyli 2-dawkowy cykl szczepienia podstawowego produktem leczniczym Comirnaty, otrzymała dawkę przypominającą produktu leczniczego Comirnaty około 11,2 miesiąca (zakres od 6,3 do 20,1 miesiąca) po otrzymaniu 2. dawki. Ogólnie mediana czasu obserwacji uczestników, którzy otrzymali dawkę przypominającą, wynosiła 9,5 miesiąca (zakres od 1,5 do 10,7 miesiąca) w oparciu o dane zebrane do dnia odcięcia danych (3 listopada 2022). Nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych związanych ze szczepionką Comirnaty.

Dawka przypominająca po szczepieniu podstawowym inną zarejestrowaną szczepionką przeciw COVID-19 W 5 niezależnych badaniach dotyczących stosowania dawki przypominającej produktu leczniczego Comirnaty u osób, które ukończyły szczepienie podstawowe inną zarejestrowaną szczepionką przeciw COVID-19 (heterologiczna dawka przypominająca), nie zidentyfikowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Comirnaty adaptowany do wariantu Omicron Niemowlęta w wieku od 6 do 23 miesięcy – po 2 dawkach W 2 grupach z badania 6 (faza 2/3, grupy 1 i 2) 604 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy, którzy nie byli wcześniej szczepieni przeciw COVID-19, otrzymało 2 dawki szczepionki Comirnaty Omicron XBB.1.5 10 µg. Mediana czasu obserwacji uczestników wynosiła 8,5 miesiąca.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników w wieku od 6 miesięcy do mniej niż 23 miesięcy były: zmniejszenie apetytu, senność i drażliwość (>20%) oraz tkliwość w miejscu wstrzyknięcia (>10%).

Niemowlęta w wieku od 6 do 23 miesięcy – po co najmniej 3 dawkach W 3 grupach z badania 6 (faza 1) 95 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy otrzymało co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego Comirnaty Original/Omicron BA.4/BA.5 w dawce 3 µg (n=33), 6 µg (n=29) lub 10 µg (n=33), podawaną po 0, 3 i 11 tygodniach. Mediana czasu obserwacji uczestników wynosiła 13 miesięcy po trzeciej dawce.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników, którzy otrzymali 3-dawkową serię 10 µg były: drażliwość (>60%), senność (>50%), tkliwość w miejscu wstrzyknięcia i zmniejszenie apetytu (>30%), zaczerwienienie (>20%) i obrzęk (>10%).

Dzieci w wieku od 2 do 4 lat – po pojedynczej dawce W 2 grupach z badania 6 (faza 2/3, grupy 4 i 5) 688 uczestników w wieku od 2 do 4 lat, którzy nie byli wcześniej szczepieni przeciw COVID-19, otrzymało pojedynczą dawkę szczepionki Comirnaty Omicron XBB.1.5 10 µg. Mediana czasu obserwacji uczestników wynosiła 6,3 miesiąca.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników w wieku od 2 do 4 lat były: ból w miejscu wstrzyknięcia i zmęczenie (>20%) oraz ból głowy (>10%).

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat – po pojedynczej dawce W podgrupie badania 6 (badanie poboczne E, faza 2/3) 310 uczestników w wieku od 5 do 11 lat, którzy nie byli wcześniej szczepieni przeciw COVID-19, otrzymało 1 dawkę szczepionki Comirnaty Omicron XBB.1.5. Mediana czasu obserwacji uczestników wynosiła 6,4 miesiąca.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>40%), zmęczenie, ból głowy i ból mięśni (>10%).

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) – po dawce przypominającej (czwarta dawka) W podgrupie z badania 6 (faza 3) 113 uczestników w wieku od 5 do 11 lat, którzy otrzymali 3 dawki produktu leczniczego Comirnaty, otrzymało dawkę przypominającą (czwartą dawkę) produktu leczniczego Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 µg) 2,6 do 8,5 miesiąca po otrzymaniu 3. dawki. U uczestników, którzy otrzymali dawkę przypominającą (czwartą dawkę) szczepionki Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, mediana czasu obserwacji wynosiła 6,3 miesiąca.

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dawki przypominającej Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (czwarta dawka) był zbliżony do profilu obserwowanego po podaniu 3 dawek. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników w wieku od 5 do 11 lat były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>60%), zmęczenie (>40%), ból głowy (>20%) i ból mięśni (>10%).

Uczestnicy w wieku 12 lat i starsi – po dawce przypominającej produktu leczniczego Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (czwarta dawka) W podgrupie z badania 5 (faza 2/3) 107 uczestników w wieku od 12 do 17 lat, 313 uczestników w wieku od 18 do 55 lat i 306 uczestników w wieku 56 lat i starszych, którzy otrzymali 3 dawki produktu leczniczego Comirnaty, otrzymało dawkę przypominającą (czwartą dawkę) produktu leczniczego Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 µg) 5,4 do 16,9 miesiąca po otrzymaniu 3. dawki. U uczestników, którzy otrzymali dawkę przypominającą (czwartą dawkę) szczepionki Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, mediana czasu obserwacji wynosiła co najmniej 1,5 miesiąca.

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dawki przypominającej Comirnaty Original/Omicron BA.4 5 (czwarta dawka) był zbliżony do profilu obserwowanego po podaniu 3 dawek. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników w wieku 12 lat i starszych były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>60%), zmęczenie (>50%), ból głowy (>40%), ból mięśni (>20%), dreszcze (>10%) i ból stawów (>10%).

Uczestnicy w wieku 12 lat i starsi – po dawce przypominającej produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 (czwarta dawka lub więcej) W podgrupie z badania 13 (faza 2/3) 412 uczestników w wieku 12 lat i starszych, którzy otrzymali co najmniej 3 dawki zarejestrowanej szczepionki mRNA przeciw COVID-19, otrzymało dawkę przypominającą (czwartą dawkę lub więcej) produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 2,0 do 24,1 miesiąca po otrzymaniu 3. dawki. U uczestników, którzy otrzymali dawkę przypominającą (czwartą dawkę lub więcej) produktu leczniczego Comirnaty XBB.1.5 mediana czasu obserwacji wynosiła 6,3 miesiąca.

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 był zbliżony do ogólnego profilu bezpieczeństwa Comirnaty.

Uczestnicy w wieku 12 lat i starsi – po pojedynczej dawce produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 W podgrupie z badania 13 (faza 2/3) 311 uczestników w wieku 12 lat i starszych, których uznano za osoby z dodatnim wynikiem w kierunku SARS-CoV-2 w punkcie początkowym i którzy nie byli wcześniej szczepieni przeciw COVID-19, otrzymało 1 dawkę szczepionki Comirnaty Omicron XBB.1.5. Mediana czasu obserwacji uczestników wynosiła 6,4 miesiąca.

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 był zbliżony do ogólnego profilu bezpieczeństwa Comirnaty. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>50%), zmęczenie (>30%), ból głowy (>20%), ból mięśni, biegunka, ból stawów, dreszcze i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (>10%).

Uczestnicy w wieku 12 lat i starsi – po pojedynczej dawce produktu leczniczego Comirnaty Omicron JN.1 W podgrupie z badania 13 (faza 2/3) 216 uczestników w wieku 12 lat i starszych otrzymało 1 dawkę produktu leczniczego Comirnaty Omicron JN.1, a mediana czasu obserwacji wynosiła 6,3 miesiąca.

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Comirnaty Omicron JN.1 był zbliżony do ogólnego profilu bezpieczeństwa Comirnaty. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>60%), zmęczenie (>30%), ból głowy (>20%), ból mięśni, dreszcze i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (>10%).

Uczestnicy w wieku 18 lat i starsi – po pojedynczej dawce produktu leczniczego Comirnaty Omicron KP.2 W podgrupie z badania 13 (faza 2/3) 102 uczestników w wieku 18 lat i starszych otrzymało 1 dawkę produktu leczniczego Comirnaty Omicron KP.2, a mediana czasu obserwacji wynosiła 6,3 miesiąca.

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Comirnaty Omicron KP.2 był zbliżony do ogólnego profilu bezpieczeństwa Comirnaty. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>50%), zmęczenie (>40%), ból głowy i ból mięśni (>20%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych występujących podczas badań klinicznych produktu leczniczego Comirnaty oraz po dopuszczeniu produktu leczniczego Comirnaty do obrotu u osób w wieku od 6 miesięcy

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych i doświadczenia po dopuszczeniu do obrotu wymieniono poniżej zgodnie z następującymi kategoriami częstości występowania: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2. Działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych produktu leczniczego Comirnaty oraz po dopuszczeniu do obrotu produktu leczniczego Comirnaty u osób w wieku od 6 miesięcy

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Limfadenopatiaa
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwości (np. wysypkab, świąd, pokrzywkac, obrzęk naczynioruchowyc)
	Nieznana	Anafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywania	Niezbyt często	Zmniejszenie apetytud
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Drażliwośće
	Niezbyt często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy; sennośće
	Niezbyt często	Zawroty głowyg; letarg
	Rzadko	Ostre obwodowe porażenie nerwu twarzowegof
	Nieznana	Parestezjeg; niedoczulicag
Zaburzenia serca	Bardzo rzadko	Zapalenie mięśnia sercowegog; zapalenie osierdziag
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunkag
	Często	Nudności; wymiotyg,m
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Nadmierna potliwość; poty nocne
	Nieznana	Rumień wielopostaciowyg
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów; ból mięśni
	Niezbyt często	Ból kończynyh
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Nieznana	Obfite krwawienia miesiączkowel
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Ból w miejscu wstrzyknięciah; tkliwość w miejscu wstrzyknięciae; zmęczenie; dreszcze; gorączkai; obrzęk w miejscu wstrzyknięcia
	Często	Zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięciak
	Niezbyt często	Astenia; złe samopoczucie; świąd w miejscu wstrzyknięcia
	Nieznana	Rozległy obrzęk kończyny, w którą podano szczepionkęg; obrzęk twarzyj

d. Kategoria częstości występowania zmniejszenia apetytu to bardzo często u uczestników w wieku od 6 do 23 miesięcy. e. Drażliwość, tkliwość w miejscu wstrzyknięcia i senność dotyczą uczestników w wieku od 6 do 23 miesięcy. f. Podczas okresu kontroli bezpieczeństwa stosowania w ramach badania klinicznego do 14 listopada 2020 r. ostre porażenie (lub paraliż) nerwu twarzowego zgłoszono u czterech uczestników w grupie szczepionki mRNA przeciw COVID-19. Porażenie nerwu twarzowego wystąpiło 37 dni po 1. dawce (uczestnik nie otrzymał 2. dawki) oraz 3, 9 i 48 dni po 2. dawce. W grupie placebo nie zaobserwowano żadnych przypadków ostrego porażenia (lub paraliżu) nerwu twarzowego. g. Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu. h. Dotyczy ramienia, w które podano szczepionkę. i. Większą częstość występowania gorączki obserwowano po drugiej dawce w porównaniu z pierwszą dawką. j. W okresie po wprowadzeniu do obrotu, notowano przypadki obrzęku twarzy u osób szczepionych, które w przeszłości otrzymały wstrzyknięcia w celu wypełnienia tkanek skóry twarzy. h. Zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia występowało z większą częstością (bardzo często) u uczestników w wieku od 6 miesięcy do 11 lat i u uczestników z obniżoną odpornością w wieku 2 lat i starszych. l. Większość przypadków wydawała się mieć przebieg nieciężki i przemijający. m. Kategoria częstości występowania wymiotów to „bardzo często” u kobiet w ciąży w wieku 18 lat i starszych i u uczestników z obniżoną odpornością w wieku od 2 do 18 lat.

Szczególne grupy pacjentów

Niemowlęta urodzone przez uczestniczki w ciąży – po 2 dawkach szczepionki Comirnaty Badanie C4591015 (badanie 9), kontrolowane placebo badanie fazy 2/3, w którym oceniono łącznie 346 uczestniczek w ciąży, które otrzymały szczepionkę Comirnaty (n = 173) lub placebo (n = 173). Niemowlęta (Comirnaty n = 167 lub placebo n = 168) oceniano przez okres do 6 miesięcy. Nie zidentyfikowano żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa, które można by przypisać szczepieniu matki szczepionką Comirnaty.

Uczestnicy z obniżoną odpornością (dorośli i dzieci) W badaniu C4591024 (badanie 10) łącznie 124 uczestników z obniżoną odpornością w wieku 2 lat i starszych otrzymało szczepionkę Comirnaty (patrz punkt 5.1).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie osierdzia Zwiększone ryzyko zapalenia mięśnia sercowego po podaniu szczepionki Comirnaty jest najwyższe u młodszych osób płci męskiej (patrz punkt 4.4).

W dwóch szeroko zakrojonych europejskich badaniach farmakoepidemiologicznych stwierdzono zwiększone ryzyko u młodszych osób płci męskiej po podaniu drugiej dawki szczepionki Comirnaty. W jednym z badań wykazano, że w ciągu 7 dni po podaniu drugiej dawki wystąpiło około 0,265 (95% PU: 0,255–0,275) dodatkowych przypadków zapalenia mięśnia sercowego u osób płci męskiej w wieku 12–29 lat na 10 000 osób w porównaniu z osobami, którym nie podano szczepionki. W innym badaniu w ciągu 28 dni po podaniu drugiej dawki wystąpiło 0,56 (95% PU: 0,37-0,74) dodatkowych przypadków zapalenia mięśnia sercowego u osób płci męskiej w wieku 16–24 lat na 10 000 osób w porównaniu z osobami, którym nie podano szczepionki.

Ograniczone dane wskazują, że ryzyko zapalenia mięśnia sercowego i zapalenia osierdzia po podaniu szczepionki Comirnaty u dzieci w wieku od 5 do 11 lat wydaje się być mniejsze niż u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: szczepionki, szczepionki wirusowe, kod ATC: J07BN01

Mechanizm działania

Informacyjny RNA ze zmodyfikowanymi nukleozydami zawarty w szczepionce Comirnaty jest zamknięty w nanocząsteczkach lipidowych, co pozwala na przenikanie niereplikującego się RNA do komórek gospodarza w celu umożliwienia przejściowej ekspresji antygenu S wirusa SARS-CoV-2. mRNA koduje zakotwiczone w błonie, pełnej długości białko S z dwupunktowymi mutacjami w centralnej spirali. Mutacja tych dwóch aminokwasów do proliny powoduje zablokowanie białka S w antygenowo preferowanej konformacji prefuzyjnej. Szczepionka wywołuje zarówno odpowiedź immunologiczną polegającą na wytworzeniu przeciwciał neutralizujących, jak i odpowiedź komórkową na antygen białka szczytowego (S), co może przyczyniać się do ochrony przed chorobą COVID-19.

Skuteczność

Produkt leczniczy Comirnaty adaptowany do wariantu Omicron

Immunogenność u uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy – po 2 dawkach produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 u osób wcześniej nieszczepionych W analizie podgrupy z badania 6 367 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy, którzy otrzymali 2 dawki produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 10 µg, porównano ze 234 uczestnikami, w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy, którzy otrzymali trzy dawki po 3 µg produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5. Wśród uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy, którzy otrzymali 2 dawki produktu leczniczego Comirnaty 10 µg, oraz uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy, którzy otrzymali 3 dawki produktu leczniczego Comirnaty 3 µg, odpowiednio 64,6% i 64,5% miało dodatni wynik w kierunku SARS-CoV-2 w punkcie początkowym.

W pierwszorzędowych immunologicznych analizach pomostowych porównywano średnie geometryczne miana (przy użyciu GMR) i wskaźniki odpowiedzi serologicznej u uczestników otrzymujących dwie dawki 10 µg z uczestnikami otrzymującymi trzy dawki 3 µg. Kryteria immunologicznego badania pomostowego zostały spełnione zarówno dla GMR, jak i dla odsetków odpowiedzi serologicznej (tabela 3).

Tabela 3. Stosunek średnich geometrycznych i różnica w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną – uczestnicy z grupy 1 badania 6, badanie poboczne A, faza 2/3 (1 miesiąc po dawce 2) w porównaniu z uczestnikami grupy 3 (1 miesiąc po dawce 3) – populacja możliwa do oceny immunogenności

	Badanie 6 SSA Grupa 1 Wiek od 6 miesięcy do 23 miesięcy Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg		Badanie 6 SSA Grupa 3 Wiek od 6 miesięcy do 23 miesięcy Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 3 µg		Badanie 6 SSA Wiek od 6 miesięcy do 23 miesięcy Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg/3 µg
Badanie neutralizacji wirusa SARS CoV-2 Omicron XBB.1.5 - NT50 (miano)a	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50% (GMT)	367	8 831,8 (7 785,3; 10 018,9)	234	6 026,8 (5 192,4; 6 995,2)	1,51 (1,25; 1,82)e
Odsetek odpowiedzi serologicznych (%) miana neutralizującego w 50%	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nf	ng (%) (95% CIh)	Różnica %i	(95% CIj)
	352	335 (95,2) (92,4; 97,2)	224	211 (94,2) (90,3; 96,9)	1,28	(-2,69; 5,26)k

pomiar w punkcie początkowym znajduje się poniżej LLOQ, wynik ≥4 × LLOQ po podaniu szczepienia oznacza

wystąpienie odpowiedzi serologicznej. a. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron XBB.1.5). b. n = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badań w danym punkcie czasowym pobrania próbki. c. GMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną mian i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. d. GMR i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi różnicę średnich LS dla badania (grupa 1 – grupa 3) i odpowiadających im CI na podstawie modelu regresji liniowej z logarytmicznie przekształconymi początkowymi mianami neutralizującymi, statusem zakażenia po punkcie początkowym i grupy szczepionek jako współzmiennymi. e. Można uznać równoważność w oparciu o GMR, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI wynosi >0,67, a oszacowanie punktowe GMR wynosi ≥0,8. f. N = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami ustalonego badania przed szczepieniem i w danym punkcie czasowym pobrania próbki. Wartość ta stanowi mianownik dla obliczeń wartości procentowej. g. n = liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną na podstawie określonego badania w danym punkcie czasowym pobrania próbki. h. Dokładny 2-stronny 95% CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona. i. Skorygowana różnica w odsetkach w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena, stratyfikowana według początkowej kategorii miana neutralizującego (<mediana, ≥mediana), wyrażona w procentach

(grupa 1 - grupa 3). Mediana początkowych mian neutralizujących była obliczana na podstawie danych zbiorczych w 2 grupach porównawczych wszystkich uczestników. j. 2-stronny CI w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena dla różnicy w odsetkach, stratyfikowanej według początkowej kategorii miana neutralizującego (<mediana, ≥mediana), wyrażonej w procentach. k. Można uznać równoważność na podstawie różnicy w odsetku odpowiedzi serologicznych, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla różnicy w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną wynosi > 10%.

Immunogenność u uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy – po 3 dawkach produktu leczniczego Comirnaty i Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 u osób wcześniej nieszczepionych W analizie badania 6 (faza 1) 57 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy w populacji możliwej do oceny immunogenności otrzymało 3-dawkową serię produktu leczniczego Comirnaty Original/Omicron BA.4/BA.5 w dawce 3 µg (n=20), 6 µg (n=19) lub 10 µg (n=18), podawaną po 0, 3 i 11 tygodniach. Dane dotyczące immunogenności po początkowej 3-dawkowej serii z tych grup porównano opisowo dla szczepu referencyjnego i Omicron BA.4/BA.5 z historyczną grupą porównawczą, w której uczestnicy w wieku od 6 miesięcy do 4 lat otrzymali 3 dawki szczepionki Comirnaty Original, monowalentnej 3 μg w podobnym schemacie.

Wśród uczestników w populacji możliwej do oceny immunogenności obserwowane GMT przeciwko Omicron BA.4/BA.5 i szczepowi referencyjnemu były ogólnie podobne w przypadku dawek 3 μg, 6 μg i 10 μg po 1 miesiącu od podania dawki 2 i po 1 miesiącu od podania dawki 3. Uczestnicy wykazali wysokie odsetki odpowiedzi serologicznej (≥92,9% odpowiednio na szczepy Omicron BA.4/BA.5 i szczepy referencyjne) w grupach dawek 3 μg, 6 μg lub 10 μg. Odsetki odpowiedzi serologicznej zwiększały się wraz z poziomem dawki, przy czym największe odsetki obserwowano w grupach 6 μg i 10 μg.

Immunogenność u uczestników w wieku od 2 do 4 lat – po pojedynczej dawce produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 u osób wcześniej nieszczepionych W analizie podgrupy z badania 6 470 uczestników w wieku od 2 do 4 lat, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 10 µg produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5, porównano z 234 uczestnikami w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy, bez dowodu zakażenia SARS-CoV-2, którzy otrzymali trzy dawki 3 µg produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5. Wśród uczestników w wieku od 2 do 4 lat, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 10 µg szczepionki Comirnaty, oraz uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy, którzy otrzymali trzy dawki 3 µg szczepionki Comirnaty, odpowiednio 93,4% i 64,5% miało dodatni wynik w kierunku SARS-CoV-2 w punkcie początkowym.

W pierwszorzędowych immunologicznych analizach pomostowych porównywano średnie geometryczne miana (przy użyciu GMR) i wskaźniki odpowiedzi serologicznej u uczestników w wieku od 2 do 4 lat otrzymujących pojedynczą dawkę 10 µg z uczestnikami w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy, bez dowodu na zakażenie SARS-CoV-2, otrzymującymi trzy dawki 3 µg. Kryterium immunologicznego badania pomostowego zostało spełnione zarówno dla GMR, jednak kryterium statystyczne dla odsetka odpowiedzi serologicznej (SRR) było nieznacznie niespełnione. Dolna granica 2-stronnego 95% CI dla różnicy w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną wynosi <-10% (-11,92). (tabela 4).

Tabela 4. Stosunek średnich geometrycznych i różnica w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną – uczestnicy z grupy 4 badania 6, badanie poboczne A, faza 2/3 (1 miesiąc po dawce 1) w porównaniu z uczestnikami grupy 3 (1 miesiąc po dawce 3) – populacja możliwa do oceny immunogenności

	Badanie 6 SSA Grupa 4 Wiek od 2 do 4 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg		Badanie 6 SSA Grupa 3 Wiek od 6 miesięcy do 23 miesięcy Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 3 µg		Badanie 6 SSA Wiek od 2 do 4 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg / Wiek od 6 miesięcy do 2 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 3 µg
Badanie neutralizacji wirusa SARS CoV-2 Omicron XBB.1.5 - NT50 (miano)a	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50% (GMT)	470	6 620,0 (5 802,87; 7 552,3)	53	5 895,4 (4 671,2; 7 440,5)	1,12 (0,86; 1,47)e
Odsetek odpowiedzi serologicznych (%) miana neutralizującego w 50%	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nf	ng (%) (95% CIh)	Różnica %i	(95% CIj)
	458	417 (91,0) (88,1; 93,5)	53	53 (100,0) (93,3; 100,0)	-8,95	(-11,92; -2,12)k
Skróty: GMR = stosunek średnich geometrycznych; GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica

oznaczalności; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego.

Uwaga: Brak dowodów na przebyte zakażenie SARS-CoV-2 do 1 miesiąca po podaniu 3. dawki dla uczestników

z grupy 3 zdefiniowano jako ujemny wynik przeciwciał N-wiążących [surowica] podczas wizyty po 1. dawce

i 1 miesiąc po 3. dawce; ujemny wynik NAAT [wymaz z nosa] podczas wizyty po 1. dawce, 2. dawce i 3. dawce

oraz każdej niezaplanowanej wizyty do 1 miesiąca po pobraniu próbki krwi po podaniu 3. dawki oraz brak COVID-19 w wywiadzie. Uwaga: odpowiedź serologiczną zdefiniowano jako ≥4-krotne zwiększenie od punktu początkowego. Jeśli pomiar w punkcie początkowym znajduje się poniżej LLOQ, wynik ≥4 × LLOQ po podaniu szczepienia oznacza wystąpienie odpowiedzi serologicznej. a. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron XBB.1.5). b. n = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badań w danym punkcie czasowym pobrania próbki. c. GMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną mian i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. d. GMR i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią różnicę logarytmów mian (grupa 4: od 2 do 4 lat – grupa 3: (od 6 miesięcy do 23 miesięcy) i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). e. Można uznać równoważność w oparciu o GMR, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI wynosi >0,67, a oszacowanie punktowe GMR wynosi ≥0,8. f. N = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami ustalonego badania przed szczepieniem i w danym punkcie czasowym pobrania próbki. Wartość ta stanowi mianownik dla obliczeń wartości procentowej. g. n = liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną na podstawie określonego badania w danym punkcie czasowym pobrania próbki. h. Dokładny 2-stronny 95% CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona. i. Różnica w odsetkach, wyrażona w procentach (grupa 4: od 2 do 4 lat - grupa 3: od 6 miesięcy do 23 miesięcy).

j. 2-stronny 95% CI w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena dla różnicy w odsetkach wyrażonej w procentach. k. Można uznać równoważność na podstawie różnicy w odsetku odpowiedzi serologicznych, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla różnicy w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną wynosi >-10%.

Immunogenność u uczestników w wieku od 5 do 11 lat – po pojedynczej dawce produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 W analizie podgrupy z badania 6 302 uczestników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 10 µg produktu leczniczego Comirnaty XBB.1.5 u wcześniej nieszczepionych przeciw COVID-19 uczestników w wieku od 5 do 11 lat, porównano z wcześniej zaszczepionymi przeciw COVID-19 uczestnikami w wieku od 12 do 82 lat, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 30 µg produktu leczniczego Comirnaty XBB.1.5 w badaniu pobocznym A badania 13. Wśród wcześniej nieszczepionych przeciw COVID-19 uczestników w wieku od 5 do 11 lat, którzy otrzymali pojedynczą dawkę szczepionki Comirnaty 10 µg, oraz wcześniej zaszczepionych przeciw COVID-19 uczestników w wieku od 12 do 82 lat, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 30 µg szczepionki Comirnaty, odpowiednio 98,9% i 99,3% miało dodatni wynik w kierunku SARS-CoV-2 w punkcie początkowym.

W pierwszorzędowych immunologicznych analizach pomostowych porównywano średnie geometryczne miana (przy użyciu GMR) i wskaźniki odpowiedzi serologicznej (definiowane jako osiągnięcie co najmniej 4-krotnego wzrostu od punktu początkowego) wcześniej nieszczepionych uczestników w wieku od 5 do 11 lat z wcześniej zaszczepionymi przeciw COVID-19 uczestnikami w wieku 12 lat i starszymi. Kryteria immunologicznego badania pomostowego zostały spełnione zarówno dla GMR, jak i dla odsetków odpowiedzi serologicznej (tabela 5).

Tabela 5. Stosunek średnich geometrycznych i różnica w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną – uczestnicy z badania 6, badanie poboczne E w porównaniu z uczestnikami badania 13, badanie poboczne A – 1 miesiąc po badanym szczepieniu – populacja możliwa do oceny immunogenności

	Badanie 6 SSE Wiek od 5 do 11 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg		Badanie 13 SSA Wiek ≥12 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 30 µg		Badanie 6 SSE Wiek od 5 do 11 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg / Badanie 13 SSA Wiek ≥12 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 30 µg
Badanie neutralizacji wirusa SARS CoV-2 Omicron XBB.1.5 - NT50 (miano)a	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50% (GMT)	285	5 930,5 (5 283,8; 6 656,4)	302	4 006,4 (3 438,3; 4 668,4)	1,81 (1,51; 2,16)e
Odsetek odpowiedzi serologicznych miana neutralizującego w 50%	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nf	ng (%) (95% CIh)	Różnica %i	(95% CIj)
	285	253 (88,8) (84,5; 92,2)	300	231 (77,0) (71,8; 81,6)	8,97	(3,91; 14,02)k

Skróty: GMR = stosunek średnich geometrycznych; GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica oznaczalności; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego. Uwaga: odpowiedź serologiczną zdefiniowano jako ≥4-krotne zwiększenie od punktu początkowego. Jeśli pomiar w punkcie początkowym znajduje się poniżej LLOQ, wynik ≥4 × LLOQ po podaniu szczepienia oznacza wystąpienie odpowiedzi serologicznej. a. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron XBB.1.5). b. n = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badań w danym punkcie czasowym pobrania próbki. c. GMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną mian i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. d. GMR i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi różnicę średnich LS dla badania (badanie 6, wiek od 5 do 11 lat – badanie 13, wiek 12 lat i starsi) i odpowiadających im CI na podstawie modelu regresji liniowej z logarytmicznie przekształconymi początkowymi mianami neutralizującymi, statusem zakażenia po punkcie początkowym i grupy szczepionek jako współzmiennymi. e. Można uznać pomostowanie immunogenności, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla wskaźnika GMR jest większa niż 0,67, a oszacowanie punktowe GMR wynosi ≥0,8. f. N = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami ustalonego badania przed szczepieniem i w danym punkcie czasowym pobrania próbki. Wartość ta stanowi mianownik dla obliczeń wartości procentowej. g. n = liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną na podstawie określonego badania w danym punkcie czasowym pobrania próbki. h. Dokładny 2-stronny 95% CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona. i. Skorygowana różnica w odsetkach w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena, stratyfikowana według początkowej kategorii miana neutralizującego (<mediana, ≥mediana), wyrażona w procentach (badanie 6, wiek od 5 do 11 lat – badanie 13, wiek 12 lat i starsi). Mediana początkowych mian neutralizujących była obliczana na podstawie danych zbiorczych w 2 grupach porównawczych. j. 2-stronny CI w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena dla różnicy w odsetkach, stratyfikowanej według początkowej kategorii miana neutralizującego (<mediana, ≥mediana), wyrażonej w procentach. k. Można uznać pomostowanie immunogenności, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla skorygowanej różnicy w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną jest większa niż -10,0%.

Immunogenność u dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) – po dawce przypominającej (czwarta dawka) W analizie podgrupy z badania 6 103 uczestników w wieku od 5 do 11 lat, którzy wcześniej otrzymali 2-dawkowy cykl szczepienia podstawowego i dawkę przypominającą szczepionki Comirnaty, otrzymało dawkę przypominającą (czwartą dawkę) szczepionki Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Wyniki obejmują dane dotyczące immunogenności z podgrupy porównawczej uczestników w wieku od 5 do 11 lat w badaniu 3, którzy otrzymali 3 dawki produktu leczniczego Comirnaty. Wśród uczestników w wieku od 5 do 11 lat, którzy otrzymali czwartą dawkę szczepionki Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, oraz uczestników w wieku od 5 do 11 lat, którzy otrzymali trzecią dawkę szczepionki Comirnaty, odpowiednio 57,3% i 58,4% miało dodatni wynik w kierunku SARS-CoV-2 w punkcie początkowym.

Odpowiedź immunologiczna 1 miesiąc po podaniu dawki przypominającej (czwartej dawki) szczepionki Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 wywołała ogólnie podobne miana neutralizujące swoiste dla Omicron BA.4/BA.5 w porównaniu z mianami w grupie porównawczej, która otrzymała 3 dawki Comirnaty. Szczepionka Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 również wywołała podobne miana swoiste dla szczepu referencyjnego w porównaniu z mianami w grupie porównawczej.

Wyniki immunogenności szczepionki po dawce przypominającej u uczestników w wieku od 5 do 11 lat przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Badanie 6 – Stosunek średnich geometrycznych i średnie geometryczne mian – uczestnicy z potwierdzonym lub bez potwierdzonego zakażenia – w wieku od 5 do 11 lat – populacja możliwa do oceny immunogenności

Badanie neutralizacji wirusa SARS- CoV-2	Punkt czasowy pobrania próbkia	Grupa szczepionki (zgodnie z przydziałem/randomizacją)
		Badanie 6 Comirnaty (Original/Omicron BA.4/BA.5) 10 µg 4. dawka i 1 miesiąc po 4. dawce		Badanie 3 Comirnaty 10 µg 3. dawka i 1 miesiąc po 3. dawce		Badanie 6 Comirnaty (Original/Omicron BA.4/BA.5)/Comirnaty 10 µg
		nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
Omicron BA.4-5 - NT50 (miano)e	Przed szczepienie m	102	488,3 (361,9; 658,8)	112	248,3 (187,2; 329,5)	-
	1 miesiąc	102	2 189,9 (1 742,8; 2 751,7)	113	1 393,6 (1 175,8; 1 651,7)	1,12 (0,92; 1,37)
Szczep referencyjny - NT50 (miano)e	Przed szczepienie m	102	2 904,0 (2 372,6; 3 554,5)	113	1 323,1 (1 055,7; 1 658,2)	-
	1 miesiąc	102	8 245,9 (7 108,9; 9 564,9)	113	7 235,1 (6 331,5; 8 267,8)	-

Skróty: CI = przedział ufności; GMR = stosunek średnich geometrycznych; GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica oznaczalności; LS = najmniejszy kwadrat; N-wiążąca = nukleoproteina wiążąca SARS CoV-2; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego. a. Określone w protokole punkty czasowe pobierania próbek krwi. b. n = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badań w danym punkcie czasowym pobrania próbki. c. GMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną mian i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. d. GMR i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi różnicę średnich LS i odpowiadających im CI na podstawie analizy logarytmicznie przekształconych mian neutralizujących przy użyciu modelu regresji liniowej z początkowymi logarytmicznie przekształconymi mianami neutralizującymi, stanem zakażenia po punkcie początkowym i grupą szczepionki jako współzmiennymi. e. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (oryginalny szczep [USA-WA1/2020, wyizolowany w styczniu 2020 roku] i podwariant BA.4/BA.5 Omicron B.1.1.529).

Immunogenność u wcześniej nieszczepionych uczestników w wieku 12 lat i starszych – po pojedynczej dawce produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 W analizie podgrupy z badania 13 302 wcześniej nieszczepionych uczestników w wieku 12 lat i starszych, których uznano za osoby z dodatnim wynikiem w kierunku SARS-CoV-2 w punkcie początkowym i którzy otrzymali 1 dawkę produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5, porównano z uczestnikami, którzy otrzymali produkt leczniczy Comirnaty Omicron XBB.1.5 po co najmniej 3 dawkach szczepionki mRNA przeciw COVID-19. Populacja możliwa do oceny immunogenności, która była wcześniej nieszczepiona, miała medianę wieku 36,0 lat i składała się w 62,6% z uczestników rasy białej i w 50,7% z uczestników pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego. Populacja możliwa do oceny immunogenności, która była wcześniej szczepiona (n=296), miała medianę wieku 55 lat i składała się w 79,4% z uczestników rasy białej i w 18,6% z uczestników pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego.

Miana neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu Omicron XBB.1.5 zwiększyły się od punktu początkowego do 1 miesiąca po badanym szczepieniu i były większe u uczestników, którzy otrzymali produkt leczniczy Comirnaty Omicron XBB.1.5 jako pojedynczą dawkę w porównaniu z uczestnikami, którzy otrzymali produkt leczniczy Comirnaty Omicron XBB.1.5 po co najmniej 3 dawkach szczepionki mRNA przeciwko COVID-19. Równoważność osiągnięto w odniesieniu do stosunku średnich geometrycznych (GMR) mian neutralizujących Omicron XBB.1.5 i różnicy w odpowiedzi serologicznej na szczep XBB.1.5 u wcześniej nieszczepionych uczestników

w porównaniu z uczestnikami, którzy otrzymali produkt leczniczy Comirnaty Omicron XBB.1.5 po co najmniej 3 dawkach szczepionki mRNA przeciw COVID-19 (tabela 7).

Tabela 7. Stosunek średnich geometrycznych i różnica w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną – wcześniej nieszczepieni uczestnicy i podgrupa wcześniej szczepionych uczestników w badaniu 13 – populacja możliwa do oceny immunogenności

		Grupa szczepionki (zgodnie z przydziałem)				Porównanie grup
		Wcześniej nieszczepieni Comirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg		Wcześniej szczepieni Comirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg		Wcześniej nieszczepieni Comirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg / Wcześniej szczepieni Comirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg
Badanie neutralizacji wirusa SARS CoV-2 Omicron XBB.1.5 - NT50 (miano)e	Punkt czasowy pobrania próbkia	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50% (GMT)	1 miesiąc	299	4 373,4 (3 757,1; 5 090,9)	296	2 915,7 (2 462,4; 3 452,5)	1,93 (1,52; 2,44)f
	Punkt czasowy pobrania próbkia	Ng	nh (%) (95% CIi)	Ng	nh (%) (95% CIi)	Różnica %j	(95% CIk)
Odsetek odpowiedzi serologicznych (%) miana neutralizującego w 50%	1 miesiąc	298	253 (84,9) (80,3; 88,8)	295	218 (73,9) (68,5; 78,8)	7,31	(1,34; 13,28)l

Skróty: CI = przedział ufności; GMR = stosunek średnich geometrycznych; GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica oznaczalności; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego. a. Określone w protokole punkty czasowe pobierania próbek krwi. b. n = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami ustalonego badania w punkcie czasowym przed szczepieniem i w danym punkcie czasowym pobrania próbki. c. GMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną mian i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. d. GMR i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi różnicę średnich LS i odpowiadających im CI na podstawie modelu regresji liniowej z warunkami początkowego miana neutralizującego (skala logarytmiczna), wieku i grupy szczepionek jako współzmiennymi. e. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron XBB.1.5). f. Można uznać równoważność, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla GMR wynosi powyżej 0,67. g. N = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami ustalonego badania w punkcie czasowym przed szczepieniem i w danym punkcie czasowym pobrania próbki. Wartości te stanowią mianownik dla obliczeń wartości procentowej. h. n = liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną na podstawie określonego badania w danym punkcie czasowym pobrania próbki. i. Dokładny 2-stronny CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona. j. Różnica w odsetkach, wyrażona w procentach. k. 2-stronny CI w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena, stratyfikowany według początkowej kategorii miana neutralizującego (<mediana, ≥mediana) i grupy wiekowej (<mediana, ≥mediana). Mediana początkowych mian neutralizujących i mediana wieku była obliczana na podstawie danych zbiorczych w 2 grupach porównawczych. l. Można uznać równoważność, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla różnicy w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną wynosi >-10%.

Immunogenność u uczestników w wieku 12 lat i starszych – po pojedynczej dawce produktu leczniczego Comirnaty Omicron JN.1 W analizie podgrupy z badania 13 212 uczestników w wieku 12 lat i starszych, którzy otrzymali 1 dawkę produktu leczniczego Comirnaty Omicron JN.1, porównano z 200 uczestnikami, którzy otrzymali produkt leczniczy Comirnaty Omicron XBB.1.5 po otrzymaniu co najmniej 3 dawek szczepionki mRNA przeciw COVID-19. Populacja możliwa do oceny immunogenności, która otrzymała produkt leczniczy Comirnaty Omicron JN.1, miała medianę wieku 54,5 lat i składała się w 69,3% z uczestników rasy białej i w 23,1% z uczestników pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego, 87,3% miało wynik dodatni w kierunku SARS-CoV-2 w punkcie początkowym i 89,2% otrzymało wcześniej szczepionkę przeciw COVID-19.

Miana neutralizujące i odpowiedź serologiczną na produkt leczniczy Omicron JN.1 lub Omicron XBB.1.5 u uczestników otrzymujących produkt leczniczy Omicron JN.1 lub Comirnaty Omicron XBB.1.5 przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8. Średnie geometryczne mian i odsetek uczestników uzyskujących odpowiedź serologiczną – Comirnaty JN.1 lub Comirnaty XBB.1.5 – uczestnicy w wieku 12 lat i starsi – populacja możliwa do oceny immunogenności

		Comirnaty Omicron JN.1 30 µg		Comirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50% (GMT)	Punkt czasowy pobrania próbkia	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron JN.1 - NT50 (miano)d	Przed szczepieniem	211	190,4 (153,6; 235,9)	198	155,5 (126,6; 190,8)
	1 miesiąc	212	2 203,3 (1 855,7; 2 616,0)	199	1 133,8 (950,7; 1 352,2)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron XBB.1.5 – NT50 (miano)e	Przed szczepieniem	212	290,3 (233,0; 361,6)	200	219,2 (177,5; 270,7)
	1 miesiąc	212	2 364,4 (1 917,4; 2 915,6)	200	2 848,1 (2 341,9; 3 463,8)
Odsetek odpowiedzi serologicznych miana neutralizującego w 50%	Punkt czasowy pobrania próbkia	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nb	ng (%) (95% CIh)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron JN.1 - NT50 (miano)d	1 miesiąc	211	149 (70,6) (64,0; 76,7)	197	129 (65,5) (58,4; 72,1)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron XBB.1.5 – NT50 (miano)e	1 miesiąc	212	128 (60,4) (53,5; 67,0)	200	164 (82,0) (76,0; 87,1)

Skróty: GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica oznaczalności; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego. a. Określone w protokole punkty czasowe pobierania próbek krwi. b. n = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badań w danym punkcie czasowym pobrania próbki. c. GMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną mian i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. d. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron JN.1). e. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron XBB.1.5). f. N = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami ustalonego badania w punkcie czasowym przed szczepieniem i w danym punkcie czasowym pobrania próbki. Wartości te stanowią mianownik dla obliczeń wartości procentowej. g. n = liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną na podstawie określonego badania w danym punkcie czasowym pobrania próbki. h. Dokładny 2-stronny CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona.

Immunogenność u uczestników w wieku 18 lat i starszych – po pojedynczej dawce produktu leczniczego Comirnaty Omicron KP.2 W analizie podgrupy z badania 13 100 uczestników w wieku 18 lat i starszych, którzy otrzymali 1 dawkę produktu leczniczego Comirnaty Omicron KP.2, porównano ze 194 uczestnikami, którzy otrzymali 1 dawkę produktu leczniczego Comirnaty Omicron JN.1. Populacja możliwa do oceny immunogenności, która otrzymała produkt leczniczy Comirnaty Omicron KP.2, miała medianę wieku 55,0 lat i składała się w 75,0% z uczestników rasy białej i w 15,0% z uczestników pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego, 91,0% miało wynik dodatni w kierunku SARS-CoV-2 w punkcie początkowym i 90,0% otrzymało wcześniej szczepionkę przeciw COVID-19.

Miana neutralizujące i odpowiedź serologiczną na produkt leczniczy Omicron KP.2 i Omicron JN.1 u uczestników otrzymujących produkt leczniczy Omicron KP.2 lub Comirnaty Omicron JN.1 przedstawiono w tabeli 9.

Tabela 9. Średnie geometryczne mian i odsetek uczestników uzyskujących odpowiedź serologiczną – Comirnaty KP.2 lub Comirnaty JN.1 – uczestnicy w wieku 18 lat i starsi – populacja możliwa do oceny immunogenności

		Comirnaty Omicron KP.2 30 µg		Comirnaty Omicron JN.1 30 µg
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50% (GMT)	Punkt czasowy pobrania próbkia	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron KP.2 – NT50 (miano)d	Przed szczepieniem	99	207,6 (150,0; 287,4)	194	78,3 (64,2; 95,6)
	1 miesiąc	100	2 256,5 (1 660,2; 3 067,0)	194	873,3 (706,1; 1 080,2)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron JN.1 – NT50 (miano)e	Przed szczepieniem	100	492,5 (359,8; 674,0)	194	185,1 (148,1; 231,4)
	1 miesiąc	100	4 319,5 (3 280,7; 5 687,2)	194	2 088,6 (1 743,9; 2 501,5)
Odsetek odpowiedzi serologicznych miana neutralizującego w 50%	Punkt czasowy pobrania próbkia	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nb	ng (%) (95% CIh)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron KP.2 – NT50 (miano)d	1 miesiąc	99	76 (76,8) (67,2; 84,7)	194	130 (67,0) (59,9; 73,6)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron JN.1 – NT50 (miano)e	1 miesiąc	100	64 (64,0) (53,8; 73,4)	194	137 (70,6) (63,7; 76,9)

Skróty: GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica oznaczalności; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego. a. Określone w protokole punkty czasowe pobierania próbek krwi. b. n = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badań w danym punkcie czasowym pobrania próbki. c. GMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną mian i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. d. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron KP.2). e. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron JN.1). f. N = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami ustalonego badania w punkcie czasowym przed szczepieniem i w danym punkcie czasowym pobrania próbki. Wartości te stanowią mianownik dla obliczeń wartości procentowej. g. n = liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną na podstawie określonego badania w danym punkcie czasowym pobrania próbki. h. Dokładny 2-stronny CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona.

Produkt leczniczy Comirnaty Badanie 2 jest wieloośrodkowym, wielonarodowym, randomizowanym badaniem fazy 1/2/3, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą ślepej próby wobec obserwatora, ustalającym dawkę, poświęconym wyborowi kandydata na szczepionkę i oceniającym skuteczność u uczestników w wieku 12 lat i starszych. Randomizacja była stratyfikowana według wieku: osoby od 12 do 15 lat, osoby od 16 do 55 lat lub osoby od 56 lat i starsze z minimum 40% uczestników w przedziale ≥ 56 lat. Z badania wykluczono uczestników z obniżoną odpornością oraz osoby z uprzednim klinicznym lub mikrobiologicznym rozpoznaniem COVID-19. Do badania włączono uczestników z wcześniej występującą stabilną chorobą definiowaną jako choroba niewymagająca istotnej zmiany leczenia lub hospitalizacji w wyniku zaostrzenia choroby w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania. Do badania włączono również uczestników z potwierdzonym stabilnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenie wątroby typy C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Skuteczność u uczestników w wieku 16 lat i starszych – po 2 dawkach W fazie 2/3 badania 2, w oparciu o dane zebrane do 14 listopada 2020 r., zrandomizowano równomiernie około 44 000 uczestników do otrzymania 2 dawek pierwotnie zatwierdzonej szczepionki mRNA przeciw COVID-19 lub placebo. W analizach skuteczności uwzględniono uczestników, którzy otrzymali drugą dawkę szczepionki w ciągu od 19 do 42 dni od pierwszej dawki szczepionki. Większość uczestników (93,1%) otrzymało drugą dawkę szczepionki po upływie od 19 do 23 dni od otrzymania 1. dawki. Planuje się, że uczestnicy będą objęci kontrolą przez maksymalnie 24 miesiące od otrzymania drugiej dawki w celu przeprowadzenia ocen bezpieczeństwa stosowania i skuteczności przeciw COVID-19. W badaniu klinicznym od uczestników wymagano zachowania co najmniej 14-dniowego odstępu przed podaniem i po podaniu szczepionki przeciw grypie, aby mogli otrzymać placebo lub szczepionkę mRNA przeciw COVID-19. W badaniu klinicznym od uczestników wymagano zachowania co najmniej 60-dniowego odstępu przed otrzymaniem lub po otrzymaniu produktów krwiopochodnych/osocza lub immunoglobulin do czasu zakończenia badania, aby mogli otrzymać placebo lub szczepionkę mRNA przeciw COVID-19.

Populacja uwzględniona w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego w ocenie skuteczności obejmowała 36 621 uczestników w wieku 12 lat i starszych (18 242 w grupie szczepionki mRNA przeciw COVID-19 i 18 379 w grupie placebo), u których nie potwierdzono wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 do 7. dnia po podaniu drugiej dawki. Ponadto 134 uczestników było w wieku od 16 do 17 lat (66 w grupie szczepionki mRNA przeciw COVID-19 i 68 w grupie placebo) oraz 1 616 uczestników miało 75 lat lub więcej (804 w grupie szczepionki mRNA przeciw COVID-19 i 812 w grupie placebo).

W momencie przeprowadzania pierwotnej analizy skuteczności uczestników obserwowano w kierunku wystąpienia objawowego COVID-19 przez łącznie 2 214 pacjento-lat w grupie szczepionki mRNA przeciw COVID-19 i przez łącznie 2 222 pacjento-lat w grupie placebo.

Nie odnotowano żadnych istotnych klinicznie różnic w ogólnej skuteczności szczepionki u uczestników z czynnikami ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19, w tym u których występowała 1 lub więcej chorób współistniejących, które zwiększają ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19 (np. astma, wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m2, przewlekła choroba płuc, cukrzyca, nadciśnienie).

Tabela 10 zawiera informacje dotyczące skuteczności szczepionki.

Tabela 10. Skuteczność szczepionki – Pierwsze wystąpienie COVID-19 od 7. dnia po 2. dawce z podziałem na grupy wiekowe – uczestnicy bez potwierdzonego zakażenia przed upływem 7 dni od 2. dawki – populacja możliwa do oceny skuteczności (7 dni)

Pierwsze wystąpienia COVID-19 od 7. dnia po 2. dawce u uczestników bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2*
Podgrupa	Szczepionka mRNA przeciw COVID-19 Na = 18 198 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Placebo Na = 18 325 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Skuteczność szczepionki % (95% CI)e
Wszyscy uczestnicy	8 2,214 (17 411)	162 2,222 (17 511)	95,0 (90,0; 97,9)
Od 16 do 64 lat	7 1,706 (13 549)	143 1,710 (13 618)	95,1 (89,6; 98,1)
65 lat i starsi	1 0,508 (3 848)	19 0,511 (3 880)	94,7 (66,7; 99,9)
Od 65 do 74 lat	1 0,406 (3 074)	14 0,406 (3 095)	92,9 (53,1; 99,8)
75 lat i starsi	0 0,102 (774)	5 0,106 (785)	100,0 (-13,1; 100,0)

Uwaga: Przypadki potwierdzano z wykorzystaniem reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i na podstawie co najmniej 1 objawu wskazującego na COVID-19 [*Definicja przypadku: (co najmniej 1 z) gorączka, wystąpienie lub nasilenie kaszlu, wystąpienie lub nasilenie duszności, dreszcze, wystąpienie lub nasilenie bólu mięśni, wystąpienie utraty smaku lub węchu, ból gardła, biegunka lub wymioty.]

Analizą objęto wszystkich uczestników bez serologicznego lub wirusologicznego potwierdzenia (przed 7. dniem od otrzymania ostatniej dawki) wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 (tj. ujemny wynik w kierunku obecności przeciwciał wiążących białko N [surowica] podczas wizyty 1 i ujemny wynik w kierunku obecności wirusa SARS-CoV-2 w badaniu z użyciem techniki amplifikacji kwasów nukleinowych (ang. nucleic acid amplification tests, NAAT) [wymaz z nosa] podczas wizyt 1 i 2) oraz z ujemnym wynikiem badania NAAT [wymaz z nosa] podczas którejkolwiek z nieplanowych wizyt przed 7. dniem od 2. dawki. a. N = liczba uczestników w określonej grupie. b. n1 = liczba uczestników spełniająca wymogi definicji punktu końcowego. c. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał się 7 dni od 2. dawki i trwał do zakończania okresu kontroli. d. n2 = liczba uczestników narażona na ryzyko dla punktu końcowego. e. Dwustronny przedział ufności (ang. confidence interval, CI) dla skuteczności szczepionki obliczono z wykorzystaniem metody Cloppera i Pearsona skorygowanej dla okresu kontroli. CI nieskorygowany dla porównań wielokrotnych.

W porównaniu z placebo, skuteczność szczepionki mRNA przeciw COVID-19 w zapobieganiu pierwszemu wystąpieniu COVID-19 od 7. dnia po 2. dawce wynosiła 94,6% (95% przedział ufności od 89,6% do 97,6%) u uczestników w wieku 16 lat i starszych z potwierdzonym lub bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2.

Ponadto analizy podgrup pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego w ocenie skuteczności wykazały zbliżoną szacowaną skuteczność niezależnie od płci, przynależności etnicznej oraz u uczestników z chorobami współistniejącymi wiążącymi się z większym ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19.

Przeprowadzono uaktualnione analizy skuteczności na podstawie dodatkowych potwierdzonych przypadków COVID-19, które wystąpiły podczas okresu kontroli prowadzonej metodą ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w okresie do 6 miesięcy po 2. dawce w populacji oceny skuteczności.

Tabela 11 zawiera uaktualnione informacje dotyczące skuteczności szczepionki.

Tabela 11. Skuteczność szczepionki – Pierwsze wystąpienie COVID-19 od 7. dnia po 2. dawce z podziałem na grupy wiekowe – uczestnicy bez potwierdzonego zakażenia SARS-CoV-2* przed upływem 7 dni od 2. dawki – populacja możliwa do oceny skuteczności (7 dni) podczas okresu kontroli z grupą kontrolną otrzymującą placebo

Podgrupa	Szczepionka mRNA przeciw COVID-19 Na = 20 998 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Placebo Na = 21 096 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Skuteczność szczepionki % (95% CIe)
Wszyscy uczestnicyf	77 6,247 (20 712)	850 6,003 (20 713)	91,3 (89,0; 93,2)
Od 16 do 64 lat	70	710	90,6
	4,859 (15 519)	4,654 (15 515)	(87,9; 92,7)
65 lat i starsi	7 1,233 (4 192)	124 1,202 (4 226)	94,5 (88,3; 97,8)
Od 65 do 74 lat	6 0,994 (3 350)	98 0,966 (3 379)	94,1 (86,6; 97,9)
75 lat i starsi	1 0,239 (842)	26 0,237 (847)	96,2 (76,9; 99,9)

Uwaga: Przypadki potwierdzano z wykorzystaniem reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i na podstawie co najmniej 1 objawu wskazującego na COVID-19 (objawy obejmowały gorączkę; wystąpienie lub nasilenie kaszlu; wystąpienie lub nasilenie duszności; dreszcze; wystąpienie lub nasilenie bólu mięśni; wystąpienie utraty smaku lub węchu; ból gardła; biegunkę; wymioty).

Analizą objęto wszystkich uczestników bez potwierdzenia wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 (tj. ujemny wynik w kierunku obecności przeciwciał wiążących białko N [surowica] podczas wizyty 1 i ujemny wynik w kierunku obecności wirusa SARS-CoV-2 w badaniu z użyciem techniki NAAT [wymaz z nosa] podczas wizyt 1 i 2) oraz z ujemnym wynikiem badania NAAT [wymaz z nosa] podczas którejkolwiek z nieplanowych wizyt przed 7. dniem od 2. dawki. a. N = liczba uczestników w określonej grupie. b. n1 = liczba uczestników spełniająca wymogi definicji punktu końcowego. c. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał się 7 dni od 2. dawki i trwał do zakończania okresu kontroli. d. n2 = liczba uczestników narażona na ryzyko dla punktu końcowego. e. Dwustronny 95% przedział ufności (ang. confidence interval, CI) dla skuteczności szczepionki obliczono z wykorzystaniem metody Cloppera i Pearsona skorygowanej dla okresu kontroli. f. Z uwzględnieniem potwierdzonych przypadków u uczestników w wieku od 12 do 15 lat: 0 w grupie szczepionki mRNA przeciw COVID-19; 16 w grupie placebo.

W uaktualnionej analizie skuteczności w porównaniu z placebo skuteczność szczepionki mRNA przeciw COVID-19 w zapobieganiu pierwszemu wystąpieniu COVID-19 od 7. dnia po 2. dawce wynosiła 91,1% (95% CI od 88,8% do 93,0%) w okresie, w którym wariant z Wuhan typu dzikiego i wariant Alpha były dominującymi szczepami krążącymi, u uczestników z populacji możliwej do oceny skuteczności z potwierdzonym lub bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2.

Ponadto uaktualnione analizy podgrup pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego w ocenie skuteczności wykazały zbliżoną szacowaną skuteczność niezależnie od płci, przynależności etnicznej, położenia geograficznego oraz u uczestników z chorobami współistniejącymi i otyłych, co wiąże się z większym ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19.

Skuteczność przeciw COVID-19 o ciężkim przebiegu Uaktualnione analizy drugorzędowych punktów końcowych w ocenie skuteczności potwierdziły korzystne działanie szczepionki mRNA przeciw COVID-19 w zapobieganiu COVID-19 o ciężkim przebiegu.

Od 13 marca 2021 r. skuteczność szczepionki przeciw COVID-19 jest podawana wyłącznie dla uczestników z potwierdzonym lub bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 (tabela 12), ponieważ liczba przypadków COVID-19 u uczestników bez wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 była taka sama co u uczestników z potwierdzonym lub bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 w grupie szczepionki mRNA przeciw COVID-19 i grupie placebo.

Tabela 12. Skuteczność szczepionki – Pierwsze wystąpienie COVID-19 o ciężkim przebiegu u uczestników z potwierdzonym lub bez potwierdzonego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 w oparciu o definicję amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration, FDA)* po 1. dawce lub od 7. dnia po 2. dawce podczas okresu kontroli z grupą kontrolną otrzymującą placebo

	Szczepionka mRNA przeciw COVID-19 Przypadki n1a Okres kontroli (n2b)	Placebo Przypadki n1a Okres kontroli (n2b)	Skuteczność szczepionki % (95% CIc)
Po 1. dawced	1 8,439e (22 505)	30 8,288e (22 435)	96,7 (80,3; 99,9)
7 dni po 2. dawcef	1 6,522g (21 649)	21 6,404g (21 730)	95,3 (70,9; 99,9)

Uwaga: Przypadki potwierdzano z wykorzystaniem reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i na podstawie co najmniej 1 objawu wskazującego na COVID-19 (objawy obejmowały gorączkę; wystąpienie lub nasilenie kaszlu; wystąpienie lub nasilenie duszności; dreszcze; wystąpienie lub nasilenie bólu mięśni; wystąpienie utraty smaku lub węchu; ból gardła; biegunkę; wymioty).

COVID-19 o ciężkim przebiegu w oparciu o definicję FDA oznacza potwierdzony COVID-19 i obecność co najmniej jednego z poniższych:
Objawy kliniczne w spoczynku wskazujące na ciężką chorobę ogólnoustrojową (częstość oddechów ≥30 oddechów na minutę, akcja serca ≥125 uderzeń na minutę, wysycenie tlenem ≤93% w przypadku powietrza wdychanego z otoczenia na poziomie morza lub stosunek ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej do frakcji wdychanego tlenu wynoszący <300 mmHg);
Niewydolność oddechowa [definiowana jako potrzeba stosowania wysokoprzepływowej terapii tlenem, wentylacji nieinwazyjnej, wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowego natleniania krwi (ang. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)];
Objawy wskazujące na wstrząs (skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi <60 mmHg lub konieczność stosowania środków obkurczających naczynia krwionośne);
Istotne zaburzenia czynności nerek, wątroby lub zaburzenia neurologiczne;
Przyjęcie do oddziału intensywnej terapii;
Zgon. a. n1 = liczba uczestników spełniająca wymogi definicji punktu końcowego. b. n2 = liczba uczestników narażonych na ryzyko dla punktu końcowego. c. Dwustronny przedział ufności (ang. confidence interval, CI) dla skuteczności szczepionki obliczono z wykorzystaniem metody Cloppera i Pearsona skorygowanej dla okresu kontroli. d. Skuteczność w oparciu o całą populację możliwą do oceny skuteczności po 1 dawce (zmodyfikowana populacja zgoda z zaplanowanym leczeniem), która obejmowała wszystkich zrandomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanej interwencji. e. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał od 1. dawki i trwał do zakończania okresu kontroli. f. Skuteczność oceniana na podstawie populacji możliwej do oceny skuteczności (7 dni), która obejmowała wszystkich kwalifikujących się, zrandomizowanych pacjentów, którzy otrzymali wszystkie dawki badanej interwencji zrandomizowanych w z góry zdefiniowanym przedziale czasu i u których nie zidentyfikowano żadnych innych istotnych odchyleń od protokołu według oceny lekarza. g. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał się 7 dni od 2. dawki i trwał do zakończania okresu kontroli.

Skuteczność i immunogenność u nastolatków w wieku od 12 do 15 lat – po 2 dawkach We wstępnej analizie badania 2 uwzględniającej nastolatków w wieku od 12 do 15 lat (mediana czasu obserwacji >2 miesięcy po 2. dawce) bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia nie odnotowano żadnych przypadków wśród 1 005 uczestników, którzy otrzymali szczepionkę i odnotowano 16 przypadków wśród 978 uczestników, którzy otrzymali placebo. Szacowana skuteczność wynosi 100% (95% przedział ufności 75,3; 100,0). U uczestników z potwierdzonym wcześniejszym zakażeniem lub bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia odnotowano 0 przypadków wśród 1 119 uczestników, którzy otrzymali szczepionkę i 18 przypadków wśród 1 110 uczestników, którzy otrzymali placebo. Wskazuje to również, że szacowana skuteczność wynosi 100% (95% przedział ufności 78,1; 100,0).

W uaktualnionej analizie skuteczności badania 2 uwzględniającej nastolatków w wieku od 12 do 15 lat bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia nie odnotowano żadnych przypadków wśród 1 057 uczestników, którzy otrzymali szczepionkę, i odnotowano 28 przypadków wśród 1 030 uczestników, którzy otrzymali placebo. Szacowana skuteczność wynosi 100% (95% przedział ufności 86,8; 100,0) w okresie, w którym wariant Alpha był dominującym szczepem krążącym. U uczestników z potwierdzonym wcześniejszym zakażeniem lub bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia odnotowano 0 przypadków wśród 1 119 uczestników, którzy otrzymali szczepionkę, i 30 przypadków wśród 1 109 uczestników, którzy otrzymali placebo. Wskazuje to również, że szacowana skuteczność wynosi 100% (95% przedział ufności 87,5; 100,0).

W badaniu 2 przeprowadzono analizę mian przeciwciał neutralizujących wirusa SARS-CoV-2 1 miesiąc po 2. dawce wśród losowo wybranej podgrupy uczestników bez serologicznego lub wirusologicznego potwierdzenia wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 do 1 miesiąca po 2. dawce, porównując odpowiedź u nastolatków w wieku od 12 do 15 lat (n = 190) z odpowiedzią u uczestników w wieku od 16 do 25 lat (n = 170).

Stosunek średnich geometrycznych mian (ang. geometric mean titres, GMT) w grupie uczestników w wieku od 12 do 15 lat i w grupie uczestników w wieku od 16 do 25 lat wynosił 1,76 z dwustronnym 95% CI wynoszącym 1,47 do 2,10. W związku z powyższym spełniono kryterium 1,5-krotnie nie mniejszej skuteczności, ponieważ dolny limit dwustronnego 95% CI dla stosunku średnich geometrycznych mian wynosił >0,67.

Skuteczność i immunogenność u dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) – po 2 dawkach

Badanie 3 fazy 1/2/3 składało się z części ustalającej dawkę szczepionki prowadzonej metodą otwartej

próby (faza 1) oraz z oceniającej skuteczność części wieloośrodkowej, wielonarodowej, randomizowanej, prowadzonej metodą ślepej próby wobec obserwatora z grupą kontrolną otrzymującą placebo w postaci soli fizjologicznej (faza 2/3). Do badania włączono uczestników w wieku od 5 do 11 lat. Większość (94,4%) uczestników zrandomizowanych do otrzymania szczepionki, otrzymała drugą dawkę od 19 do 23 dni po 1. dawce.

Tabela 13 zawiera wstępne opisowe wyniki dotyczące skuteczności szczepionki u dzieci w wieku od 5 do 11 lat bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2. Nie obserwowano żadnych przypadków COVID-19 w grupie szczepionki ani w grupie placebo u uczestników z potwierdzonym wcześniejszym zakażeniem wirusem SARS-CoV-2.

Tabela 13. Skuteczność szczepionki – Pierwsze wystąpienie COVID-19 od 7. dnia po 2. dawce: bez potwierdzonego zakażenia przed upływem 7 dni od 2. dawki – faza 2/3 – dzieci w wieku od 5 do 11 lat, populacja możliwa do oceny

Pierwsze wystąpienie COVID-19 od 7. dnia po 2. dawce u dzieci w wieku od 5 do 11 lat bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2*
	Szczepionka mRNA przeciw COVID-19 10 µg/dawkę Na=1 305 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Placebo Na=663 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Skuteczność szczepionki % (95% CI)
Dzieci w wieku od 5 do 11 lat	3 0,322 (1 273)	16 0,159 (637)	90,7 (67,7; 98,3)

Uwaga: Przypadki potwierdzano z wykorzystaniem reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i na podstawie co najmniej 1 objawu wskazującego na COVID-19 (objawy obejmowały gorączkę; wystąpienie lub nasilenie kaszlu; wystąpienie lub nasilenie duszności; dreszcze; wystąpienie lub nasilenie bólu mięśni; wystąpienie utraty smaku lub węchu; ból gardła; biegunkę; wymioty).

Analizą objęto wszystkich uczestników bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 (tj. ujemny wynik w kierunku obecności przeciwciał wiążących białko N [surowica] podczas wizyty 1 i ujemny wynik w kierunku obecności wirusa SARS-CoV-2 w badaniu z użyciem techniki NAAT [wymaz z nosa] podczas wizyt 1 i 2) oraz z ujemnym wynikiem badania NAAT (wymaz z nosa) podczas którejkolwiek z nieplanowych wizyt przed 7. dniem od 2. dawki. a. N = liczba uczestników w określonej grupie. b. n1 = liczba uczestników spełniająca wymogi definicji punktu końcowego. c. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał się 7 dni od 2. dawki i trwał do zakończania okresu kontroli. d. n2 = liczba uczestników narażona na ryzyko dla punktu końcowego.

Przeprowadzono analizę skuteczności opartą na wcześniej określonych hipotezach z uwzględnieniem dodatkowych potwierdzonych przypadków COVID-19, które wystąpiły podczas okresu kontroli prowadzonej metodą ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w okresie do 6 miesięcy po 2. dawce w populacji oceny skuteczności.

W analizie skuteczności badania 3 uwzględniającej dzieci w wieku od 5 do 11 lat bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia odnotowano 10 przypadków wśród 2 703 uczestników, którzy otrzymali szczepionkę, i odnotowano 42 przypadki wśród 1 348 uczestników, którzy otrzymali placebo. Szacowana skuteczność wynosi 88,2% (95% przedział ufności 76,2; 94,7) w okresie, w którym wariant Delta był dominującym szczepem krążącym. U uczestników z potwierdzonym wcześniejszym zakażeniem lub bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia odnotowano 12 przypadków wśród 3 018 uczestników, którzy otrzymali szczepionkę, i 42 przypadki wśród 1 511 uczestników, którzy otrzymali placebo. Szacowana skuteczność wynosi 85,7% (95% przedział ufności 72,4; 93,2).

Przeprowadzona w ramach badania 3 analiza przeciwciał neutralizujących zapewniających 50% ochronę (NT50) przeciw wirusowi SARS-CoV-2 1 miesiąc po 2. dawce u losowo wybranej podgrupy pacjentów wykazała skuteczność w oparciu o immunologiczne badanie pomostowe odpowiedzi immunologicznej, porównując dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) w fazie 2/3 badania 3 z uczestnikami w wieku od 16 do 25 lat w fazie 2/3 badania 2 bez serologicznego lub wirusologicznego potwierdzenia wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 do 1 miesiąca po 2. dawce, którzy spełniali z góry określone kryteria immunologicznego badania pomostowego pod względem stosunku średnich geometrycznych (ang. geometric mean ratio, GMR) i różnicy w odsetku odpowiedzi serologicznych zdefiniowanych jako co najmniej 4-krotne zwiększenie wartości NT50 przeciw wirusowi SARS-CoV-2 od punktu początkowego (przed 1. dawką).

GMR wirusa SARS-CoV-2 NT50 1 miesiąc po 2. dawce u dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) w porównaniu z młodymi dorosłymi w wieku od 16 do 25 lat wynosił 1,04 (2-stronny 95% CI: 0,93; 1,18). Wśród pacjentów bez wcześniejszego potwierdzonego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 do 1 miesiąca po 2. dawce, u 99,2% dzieci w wieku od 5 do 11 lat i u 99,2% uczestników w wieku od 16 do 25 lat wystąpiła odpowiedź serologiczna po upływie 1 miesiąca od 2. dawki. Różnica w odsetku uczestników z odpowiedzią serologiczną między 2 grupami wiekowymi (dzieci – młodzi dorośli) wynosiła 0.0% (2-stronny 95% CI: -2,0%; 2,2%). Tabela 14 zawiera wyżej opisane informacje.

Tabela 14. Podsumowanie stosunku średnich geometrycznych przeciwciał neutralizujących zapewniających 50% ochronę i różnicy w odsetku uczestników z odpowiedzią serologiczną – porównanie dzieci w wieku od 5 do 11 lat (badanie 3) z uczestnikami w wieku od 16 do 25 lat (badanie 2) – uczestnicy bez potwierdzonego zakażenia do 1 miesiąca po 2. dawce – podgrupa immunologicznego badania pomostowego – faza 2/3 – populacja możliwa do oceny immunogenności

		Szczepionka mRNA przeciw COVID-19
		10 µg/dawkę 5 do 11 lat Na=264		30 µg/dawkę 16 do 25 lat Na=253
	Punkt czasowyb		GMTc (95% CIc)		GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)	Osiągnięcie celu immunologiczne go badania pomostowegoe (T/N)
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50%f (GMTc)	1 miesiąc po 2. dawce		1197,6 (1106,1; 1296,6)		1146,5 (1045,5; 1257,2)	1,04 (0,93; 1,18)	T
	Punkt czasowyb		ng (%) (95% CIh)		ng (%) (95% CIh)	Różnica %i (95% CIj)	Osiągnięcie celu immunologiczne go badania pomostowegok (T/N)
Odsetek odpowiedzi serologicznych (%) miana neutralizującego w 50%f	1 miesiąc po 2. dawce		262 (99,2) (97,3; 99,9)		251 (99,2) (97,2; 99,9)	0.0 (-2,0; 2,2)	T

Skróty: CI = przedział ufności; GMR = stosunek średnich geometrycznych; GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica oznaczalności; NAAT = badanie z użyciem techniki amplifikacji kwasów nukleinowych; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego. Uwaga: do analizy włączono uczestników bez serologicznego lub wirusologicznego potwierdzenia (do 1 miesiąca po pobraniu próbki krwi po 2. dawce) wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 (tj. ujemny wynik w kierunku obecności przeciwciał wiążących białko N [surowica] podczas wizyty w celu przyjęcia 1. dawki i 1 miesiąc po 2. dawce, ujemny wynik w kierunku obecności wirusa SARS-CoV-2 w badaniu NAAT [wymaz z nosa] podczas wizyt w celu przyjęcia 1. i 2. dawki i ujemny wynik badania NAAT [wymaz z nosa] podczas którejkolwiek z nieplanowanych wizyt do 1 miesiąca po pobraniu próbki krwi po 2. dawce) i bez COVID-19 w wywiadzie Uwaga: odpowiedź serologiczną zdefiniowano jako ≥4-krotne zwiększenie od punktu początkowego (przed 1. dawką). Jeśli pomiar w punkcie początkowym znajduje się poniżej LLOQ, wynik ≥4 × LLOQ po podaniu szczepienia oznacza wystąpienie odpowiedzi serologicznej. a. N = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badań przed szczepieniem i 1 miesiąc po 2. dawce. Wartości te stanowią również mianownik odsetka odpowiedzi serologicznej. b. Określone w protokole punkty czasowe pobierania próbek krwi. c. GMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną mian i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. d. GMR i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią różnicę logarytmów mian (od 5 do 11 lat minus od 16 do 25 lat) i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). e. Pomostowanie immunogenności w oparciu o GMT występuje, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla GMR jest większa niż 0,67, a oszacowanie punktowe GMR wynosi ≥0,8. f. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem badania mikroneutralizacji wirusa SARS-CoV-2 mNeonGreen. W badaniu wykorzystywany jest fluorescencyjny reporter wirusa uzyskany ze szczepu USA_WA1/2020, a neutralizację wirusa odczytuje się na jednowarstwowych hodowlach komórek Vero. Próbę NT50 definiuje się jako odwrotność rozcieńczenia surowicy, przy którym dochodzi do neutralizacji 50% wirusa.

g. n = liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną w oparciu o NT50 1 miesiąc po 2. dawce. h. Dokładny 2-stronny CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona. i. Różnica w odsetkach wyrażona w procentach (od 5 do 11 lat minus od 16 do 25 lat). j. 2-stronny CI w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena dla różnicy w odsetkach wyrażonej w procentach. k. Pomostowanie immunogenności w oparciu o odsetek odpowiedzi serologicznych występuje, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla różnicy w odpowiedziach serologicznych jest większa niż -10,0%.

Immunogenność u dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) – po dawce
przypominającej

Dawkę przypominającą produktu leczniczego Comirnaty podano 401 losowo wybranym uczestnikom w badaniu 3. Skuteczność dawki przypominającej u dzieci w wieku od 5 do 11 lat wnioskuje się na podstawie immunogenności. Immunogenność oceniano na podstawie wartości NT50 przeciw szczepowi referencyjnemu SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analizy NT50 po upływie 1 miesiąca od podania dawki przypominającej w porównaniu z okresem przed podaniem dawki przypominającej wykazały znaczny wzrost GMT u osób w wieku od 5 do 11 lat bez serologicznego lub wirusologicznego potwierdzenia wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 do 1 miesiąca po 2. dawce i dawce przypominającej. Analizę tę podsumowano w tabeli 15.

Tabela 15. Podsumowanie średnich geometrycznych mian – NT50 – uczestnicy bez potwierdzonego zakażenia – faza 2/3 – podgrupa oceny immunogenności – wiek od 5 do 11 lat – populacja możliwa do oceny immunogenności

	Punkt czasowy pobrania próbkia
Badanie	1 miesiąc po dawce przypominającej (nb=67) GMTc (95% CIc)	1 miesiąc po 2. dawce (nb=96) GMTc (95% CIc)	1 miesiąc po dawce przypominającej / 1 miesiąc po 2. dawce GMRd (95% CId)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 - NT50 (miano)	2720,9 (2280,1; 3247,0)	1253,9 (1116,0; 1408,9)	2,17 (1,76; 2,68)

Skuteczność i immunogenność 3-dawkowego cyklu szczepienia podstawowego w dawce 3 µg
u niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do 4 lat
Analiza skuteczności badania 3 została przeprowadzona w połączonej populacji uczestników w wieku
od 6 miesięcy do 4 lat na podstawie przypadków potwierdzonych wśród 873 uczestników w grupie
szczepionki mRNA przeciw COVID-19 i 381 uczestników w grupie placebo (stosunek randomizacji
2:1), którzy otrzymali wszystkie 3 dawki badanej interwencji badawczej w okresie kontroli
prowadzonej metodą ślepej próby, kiedy wariant Omicron SARS-CoV-2 (BA.2) był dominującym
wariantem w obiegu (dzień odcięcia danych 17 czerwca 2022 r.).

Wyniki skuteczności szczepionki po dawce 3 u uczestników w wieku od 6 miesięcy do 4 lat przedstawiono w tabeli 16.

Tabela 16. Skuteczność szczepionki – Pierwsze wystąpienie COVID-19 od 7. dnia po 3. dawce – okres kontroli prowadzonej metodą ślepej próby – uczestnicy bez potwierdzonego zakażenia przed upływem 7 dni od 3. dawki – faza 2/3 – populacja możliwa do oceny skuteczności (3 dawki)

Pierwsze wystąpienia COVID-19 od 7. dnia po 3. dawce u uczestników bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2*
Podgrupa	Szczepionka mRNA przeciw COVID-19 3µg/dawkę Na=873 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Placebo Na=381 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Skuteczność szczepionki % (95% CIe)
od 6 miesięcy do 4 late	13 0,124 (794)	21 0,054 (351)	73,2 (43,8; 87,6)
od 2 do 4 lat	9 0,081 (498)	13 0,033 (204)	71,8 (28,6; 89,4)
od 6 miesięcy do 23 miesięcy	4 0,042 (296)	8 0,020 (147)	75,8 (9,7; 94,7)

Skróty: NAAT = badanie z użyciem techniki amplifikacji kwasów nukleinowych; N wiążąca = nukleoproteina wiążąca SARS-CoV-2; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego; VE = skuteczność szczepionki.

Uczestnicy, którzy nie mieli serologicznego lub wirusologicznego potwierdzenia (przed upływem 7 dni od otrzymania 3. dawki) przebytego zakażenia SARS-CoV-2 (tj. ujemny wynik przeciwciała N-wiążącego [surowica] na wizycie po 1. dawce, 1 miesiącu po 2. dawce (jeśli dostępne), 3. dawce (jeśli dostępne), SARS CoV-2 niewykryty przez NAAT [wymaz z nosa] na wizytach badawczych po 1. dawce, 2. dawce i 3. dawce oraz ujemny wynik NAAT [wymaz z nosa] na jakiejkolwiek niezaplanowanej wizycie przed upływem 7 dni od otrzymania 3. dawki) i nie mieli w wywiadzie COVID-19, zostali włączeni do analizy. a. N = liczba uczestników w określonej grupie. b. n1 = liczba uczestników spełniająca wymogi definicji punktu końcowego. c. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał się 7 dni od 3. dawki i trwał do zakończenia okresu kontroli. d. n2 = liczba uczestników narażona na ryzyko dla punktu końcowego. e. Dwustronny przedział ufności (ang. confidence interval, CI) dla skuteczności szczepionki obliczono z wykorzystaniem metody Cloppera i Pearsona skorygowanej dla okresu kontroli.

Skuteczność szczepionki u uczestników z wcześniejszym zakażeniem SARS-CoV-2 lub bez zakażenia była podobna do skuteczności u uczestników bez wcześniejszego zakażenia SARS-CoV-2.

Kryteria COVID-19 o ciężkim przebiegu (opisane w protokole, oparte na definicji FDA i zmodyfikowane dla dzieci) zostały spełnione w 12 przypadkach (8 dla szczepionki mRNA przeciw COVID-19 i 4 dla placebo) wśród uczestników w wieku od 6 miesięcy do 4 lat. Wśród uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy kryteria COVID-19 o ciężkim przebiegu zostały spełnione w 3 przypadkach (2 dla szczepionki mRNA przeciw COVID-19 i 1 dla placebo).

Analizy immunogenności przeprowadzono na podgrupie immunologicznego badania pomostowego 82 uczestników badania 3 w wieku od 6 do 23 miesięcy i 143 uczestników badania 3 w wieku od 2 do 4 lat bez potwierdzonego zakażenia do 1 miesiąca po podaniu 3. dawki w oparciu o dzień odcięcia danych 29 kwietnia 2022 r.

Miana przeciwciał neutralizujących zapewniających 50% ochronę (NT50) przeciw wirusowi SARS-CoV-2 zostało porównane pomiędzy podgrupą uczestników badania 2/3 fazy w wieku od 6 do 23 miesięcy i od 2 do 4 lat z badania 3 po 1 miesiącu po 3-dawkowym cyklu szczepienia podstawowego i losowo wybraną podgrupą uczestników badania 2 fazy 2/3 w wieku od 16 do 25 lat po 1 miesiącu po 2-dawkowym cyklu szczepienia podstawowego, przy użyciu testu mikroneutralizacji przeciwko szczepowi referencyjnemu (USA_WA1/2020).

W pierwszorzędowych immunologicznych analizach pomostowych porównywano średnie geometryczne miana (przy użyciu stosunku średnich geometrycznych [GMR]) i wskaźniki odpowiedzi serologicznej (definiowane jako osiągnięcie co najmniej 4-krotnego wzrostu NT50 SARS-CoV-2 w stosunku do okresu sprzed 1. dawki) w populacji możliwej do oceny immunogenności uczestników bez potwierdzenia wcześniejszego zakażenia SARS-CoV-2 do 1 miesiąca po 3. dawce u uczestników w wieku od 6 do 23 miesięcy i od 2 do 4 lat oraz do 1 miesiąca po 2. dawce u uczestników w wieku od 16 do 25 lat. Wstępnie ustalone kryteria immunologicznego badania pomostowego zostały spełnione zarówno dla GMR, jak i dla różnicy odpowiedzi serologicznej dla obu grup wiekowych (tabela 17).

Tabela 17. GMT SARS-CoV-2 (NT50) i różnica w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną po 1 miesiącu od cyklu szczepienia – podgrupa immunologicznego badania pomostowego – uczestnicy w wieku od 6 miesięcy do 4 lat (badanie 3) po 1 miesiącu od podania 3. dawki i uczestnicy w wieku od 16 do 25 lat (badanie 2) po 1 miesiącu od podania 2. dawki – bez potwierdzonego zakażenia SARS-CoV-2 - populacja możliwa do oceny immunogenności

GMT SARS-CoV-2 (NT50) po 1 miesiącu po cyklu szczepienia
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 - NT50 (miano)e
Wiek	Na	GMTb (95% CIb) (1 miesiąc po dawce 3)	Wiek	Na	GMTb (95% CIb) (1 miesiąc po dawce 2)	Wiek	GMRc,d (95% CI)
od 2 do 4 lat	143	1535,2 (1388,2; 1697,8)	od 16 do 25 lat	170	1180,0 (1066,6; 1305,4)	od 2 do 4 lat/od 16 do 25 lat	1,30 (1,13; 1,50)
od 6 do 23 miesięc y	82	1406,5 (1211,3; 1633,1)	od 16 do 25 lat	170	1180,0 (1066,6; 1305,4)	od 6 do 23 miesięc y/od 16 do 25 lat	1,19 (1,00; 1,42)
Różnica w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną po 1 miesiącu po cyklu szczepienia
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 - NT50 (miano)e
Wiek	Na	nf (%) (95% CIg) (1 miesiąc po dawce 3)	Wiek	Na	nf (%) (95% CIg) (1 miesiąc po dawce 2)	Wiek	Różnica we wskaźnikach odpowiedzi serologicznej %h (95% CIi)j
od 2 do 4 lat	141	141(100,0) (97,4; 100,0)	od 16 do 25 lat	170	168 (98,8) (95,8; 99,9)	od 2 do 4 lat/od 16 do 25 lat	1,2 (1,5; 4,2)
od 6 do 23 miesięc y	80	80 (100,0) (95,5; 100,0)	od 16 do 25 lat	170	168 (98,8) (95,8; 99,9)	od 6 do 23 miesięc y/od 16 do 25 lat	1,2 (3,4; 4,2)

Skróty: CI = przedział ufności; GMR = stosunek średnich geometrycznych; GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica oznaczalności; NAAT = badanie z użyciem techniki amplifikacji kwasów nukleinowych; N-wiążąca = nukleoproteina wiążąca SARS-CoV-2; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego. Uwaga: Uczestnicy, którzy nie mieli serologicznego lub wirusologicznego potwierdzenia [pobranie próbki krwi (do 1 miesiąca po 2. dawce (badanie 2) lub 1 miesiąc po 3. dawce (badanie 3)] przebytego zakażenia SARS CoV-2 [(tzn. przeciwciało wiążące N [surowica] ujemne po 1. dawce, 3. dawce (badanie 3) i 1 miesiąc po 2. dawce (badanie 2) lub 1 miesiąc po 3. dawce (badanie 3)], SARS-CoV-2 niewykryty przez NAAT [wymaz z nosa] podczas wizyt w ośrodku po 1. dawce, 2. dawce i 3. dawce (badanie 3), i ujemny wynik testu NAAT (wymaz z nosa) na dowolnej nieplanowanej wizycie do 1 miesiąca po 2. dawce (badanie 2) lub 1 miesiąca po 3. dawce (badanie 3) i nie mieli w wywiadzie choroby COVID-19, zostali włączeni do analizy. Uwaga: Odpowiedź serologiczną zdefiniowana jako ≥4-krotne zwiększenie wartości w porównaniu z punktem początkowym (przed 1. dawką). Jeśli pomiar w punkcie początkowym znajduje się poniżej LLOQ, wynik ≥4 × LLOQ po podaniu szczepienia oznacza wystąpienie odpowiedzi serologicznej.

a. N = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badania na podstawie określonego badania dla określonej dawki/punktu czasowego pobierania próbki dla GMT i liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badania na podstawie określonego badania dla punktu początkowego i określonej dawki/punktu czasowego pobierania próbki dla wskaźników odpowiedzi serologicznej. b. GGMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną mian i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. c. GMR i 2 stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią różnicę logarytmów mian (1 miesiąc po dawce przypominającej minus 1 miesiąc po 2. dawce) i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t Studenta). d. Dla każdej młodszej grupy wiekowej (2 do 4 lat, 6 do 23 miesięcy) immunologiczne badanie pomostowe na podstawie GMR jest deklarowane, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla wskaźnika GMR jest większa niż 0,67, a szacunek punktowy GMR jest ≥0,8. e. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem badania mikroneutralizacji wirusa SARS-CoV-2 mNeonGreen. W badaniu wykorzystywany jest fluorescencyjny reporter wirusa uzyskany ze szczepu USA_WA1/2020, a neutralizację wirusa odczytuje się na jednowarstwowych hodowlach komórek Vero. Próbę NT50 definiuje się jako odwrotność rozcieńczenia surowicy, przy którym dochodzi do neutralizacji 50% wirusa. f. n = Liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną na podstawie określonego badania dla określonej dawki/punktu czasowego pobierania próbki. g. Dokładny 2-stronny CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona. h. Różnica w odsetkach wyrażona w procentach (młodsza grupa wiekowa minus od 16 do 25 lat). i. 2-stronny CI w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena dla różnicy w odsetkach wyrażonej w procentach. j. Dla każdej młodszej grupy wiekowej (2 do 4 lat, 6 do 23 miesięcy) immunologiczne badanie pomostowe na podstawie wskaźnika odpowiedzi serologicznej jest deklarowane, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla wskaźnika różnicy w odsetkach jest większa niż -10.0%, pod warunkiem spełnienia warunków immunologicznego badania pomostowego na podstawie GMR.

Immunogenność u uczestników z obniżoną odpornością (dorośli i dzieci) Badanie 10 jest otwartym badaniem fazy 2b (n = 124), do którego włączono uczestników z obniżoną odpornością w wieku od 2 do <18 lat, otrzymujących leczenie immunomodulujące lub poddanych przeszczepowi narządów litych (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) i otrzymujących immunosupresję lub poddanych przeszczepowi szpiku kostnego lub komórek macierzystych co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania oraz uczestników z obniżoną odpornością w wieku 18 lat i starszych leczonych z powodu niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP) lub przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), poddawanych hemodializie z powodu wtórnej do schyłkowej niewydolności nerek lub otrzymujących terapię immunomodulatorami z powodu autoimmunologicznej choroby zapalnej. Uczestnicy otrzymali 4 odpowiednie do wieku dawki szczepionki Comirnaty (3 μg, 10 μg lub 30 μg); pierwsze 2 dawki w odstępie 21 dni, trzecia dawka 28 dni po drugiej dawce, a następnie czwarta dawka 3 do 6 miesięcy po dawce 3.

Analiza danych dotyczących immunogenności 1 miesiąc po podaniu dawki 3 (26 uczestników w wieku od 2 do <5 lat, 56 uczestników w wieku od 5 do <12 lat, 11 uczestników w wieku od 12 do <18 lat i 4 uczestników w wieku ≥18 lat) i 1 miesiąc po podaniu dawki 4 (16 uczestników w wieku od 2 do <5 lat, 31 uczestników w wieku od 5 do <12 lat, 6 uczestników w wieku od 12 do <18 lat i 4 uczestników w wieku ≥18 lat) w podlegającej ocenie immunogenności populacji bez dowodów wcześniejszego zakażenia wykazała odpowiedź immunologiczną wywołaną szczepionką. Zaobserwowano, że GMT było znacznie wyższe po 1 miesiącu po podaniu dawki 3 i dalej wzrosło po 1 miesiącu po podaniu dawki 4 i pozostawało wysokie po 6 miesiącach po podaniu dawki 4 w porównaniu do poziomów obserwowanych przed podaniem badanej szczepionki we wszystkich grupach wiekowych i podgrupach chorób.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Comirnaty w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu COVID-19 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczność ogólna

U szczurów, którym domięśniowo podawano produkt leczniczy Comirnaty (otrzymywały 3 pełne dawki stosowane u ludzi raz na tydzień prowadzące do względnie większych stężeń u szczurów ze względu na różnice w masie ciała), występował pewnego stopnia obrzęk i zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia i zwiększenie liczby białych krwinek (w tym bazofilii i eozynofilii) odpowiadające odpowiedzi zapalanej. Obserwowano również wakuolizację hepatocytów wrotnych bez oznak uszkodzenia wątroby. Wszystkie działania były odwracalne.

Genotoksyczność/rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości. Nie przewiduje się, aby składniki szczepionki (lipidy i mRNA) miały potencjalne działanie genotoksyczne.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój badano u szczurów w ramach złożonego badania toksycznego wpływu na płodność i rozwój, podczas którego samicom szczurów podawano domięśniowo produkt leczniczy Comirnaty przed kryciem i w okresie ciąży (otrzymywały 4 pełne dawki stosowane u ludzi prowadzące do względnie większych stężeń u szczurów ze względu na różnice w masie ciała, w okresie od 21. dnia przed kryciem do 20. dnia ciąży). Odpowiedź w postaci przeciwciał neutralizujących przeciw wirusowi SARS-CoV-2 była obecna u matek przed kryciem do czasu zakończenia badania 21. dnia po porodzie, jak również u płodów i potomstwa. Nie zaobserwowano żadnego, związanego ze szczepionką wpływu na płodność u samic, ciążę ani na rozwój zarodka i płodu, czy rozwój potomstwa. Nie ma dostępnych danych dotyczących przenikania szczepionki Comirnaty przez łożysko ani do mleka.

6.1 Substancje pomocnicze

((4-hydroksybutylo)azanediyl)bis(heksano-6,1-diyl)bis(2-dekanian heksylu) (ALC-0315) 2-[(glikol polietylenowy)-2000]-N,N-ditetradecyloacetamid (ALC-0159) 1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfocholina (DSPC) Cholesterol Trometamol Trometamolu chlorowodorek Sacharoza Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarte fiolki

Szczepionka zostanie dostarczona w stanie zamrożonym w temperaturze od -90°C do -60°C. Po otrzymaniu zamrożoną szczepionkę można przechowywać w temperaturze od -90°C do -60°C lub w temperaturze od 2°C do 8°C.

18 miesięcy podczas przechowywania w temperaturze od -90°C do -60°C. W czasie 18-miesięcznego okresu ważności rozmrożone (wcześniej zamrożone) fiolki można przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 10 tygodni.

Procedura rozmrażania W przypadku przechowywania w stanie zamrożonym w temperaturze od -90°C do -60°C, opakowania zawierające 10 fiolek ze szczepionką można rozmrażać w temperaturze od 2°C do 8°C przez 4 godziny lub pojedyncze fiolki można rozmrażać w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez 30 minut.

Rozmrożone (wcześniej zamrożone) fiolki 10 tygodni przechowywania i przewożenia w temperaturze od 2°C do 8°C w czasie 18-miesięcznego okresu ważności.

Po przeniesieniu szczepionki do warunków przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C należy zapisać uaktualniony termin ważności na zewnętrznym pudełku tekturowym, a szczepionkę należy zużyć lub wyrzucić przed upływem uaktualnionego terminu ważności. Oryginalny termin ważności należy skreślić.
Jeśli szczepionka została dostarczona w temperaturze od 2°C do 8°C, należy ją przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Należy sprawdzić, czy uaktualniono termin ważności na zewnętrznym pudełku tekturowym, podając termin ważności przechowywania w lodówce oraz czy skreślono oryginalny termin ważności.

Przed użyciem nieotwarte fiolki można przechowywać przez maksymalnie 12 godzin w temperaturze od 8°C do 30°C.

Przygotowywanie rozmrożonych fiolek do stosowania może odbywać się w oświetlonych pomieszczeniach.

Po rozmrożeniu, szczepionki nie należy ponownie zamrażać.

Postępowanie w razie odchyleń od dopuszczalnego zakresu temperatur podczas przechowywania w lodówce

Z danych dotyczących stabilności wynika, że nieotwarta fiolka zachowuje stabilność przez okres do 10 tygodni podczas przechowywania w temperaturze od -2°C do 2°C i podczas 10-tygodniowego okresu przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C,
Z danych dotyczących stabilności wynika, że fiolkę można przechowywać przez maksymalnie 24 godziny w temperaturze od 8°C do 30°C; w tym do 12 godzin po pierwszym przekłuciu.

Powyższe informacje stanowią wytyczne dla fachowego personelu medycznego wyłącznie w razie tymczasowego odchylenia od dopuszczalnego zakresu temperatur.

Rozcieńczony produkt leczniczy

Wykazano, że po rozcieńczeniu w roztworze 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 12 godzin w temperaturze od 2°C do 30°C, włączając czas transportu do 6 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda rozcieńczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego.

Jeśli produkt nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w zamrażarce w temperaturze od -90°C do -60°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Podczas przechowywania należy zminimalizować ekspozycję na światło w pomieszczeniu oraz unikać ekspozycji na bezpośrednie działanie światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

1,3 ml koncentratu do sporządzania dyspersji w 2 ml przeźroczystej wielodawkowej fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z syntetycznej gumy bromobutylowej) i pomarańczowym, plastikowym wieczkiem typu „flip-off” z aluminiowym pierścieniem. Każda fiolka zawiera 10 dawek, patrz punkt 6.6.

Wielkość opakowania: 10 fiolek

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja dotycząca postępowania ze szczepionką przed użyciem Szczepionkę Comirnaty JN.1 powinien przygotowywać fachowy personel medyczny z zastosowaniem techniki aseptycznej, aby zapewnić jałowość przygotowanej dyspersji.

Należy zweryfikować, czy fiolka ma:
pomarańczowe plastikowe wieczko, a nazwa produktu leczniczego to Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/dawkę koncentrat do sporządzania dyspersji do wstrzykiwań (dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat)
Jeśli fiolka ma inną nazwę produktu na etykiecie lub inny kolor wieczka, należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego dla tej postaci farmaceutycznej.
Jeśli fiolkę przechowuje się w stanie zamrożenia, trzeba ją rozmrozić przed użyciem. Zamrożone fiolki należy umieścić w temperaturze od 2°C do 8°C w celu rozmrożenia. Rozmrożenie opakowania zawierającego 10 fiolek może zająć4 godziny. Przed użyciem należy się upewnić, że fiolki są całkowicie rozmrożone.
Po przeniesieniu fiolek do warunków przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C należy uaktualnić termin ważności na pudełku tekturowym.
Nieotwarte fiolki można przechowywać przez maksymalnie 10 tygodni w temperaturze od 2°C do 8°C, nie przekraczając wydrukowanego terminu ważności (EXP).
Alternatywnie, pojedyncze zamrożone fiolki można również rozmrażać przez 30 minut w temperaturze do 30°C.
Przed użyciem nieotwartą fiolkę można przechowywać przez maksymalnie 12 godzin w temperaturze do 30°C. Przygotowywanie rozmrożonych fiolek do stosowania może odbywać się w oświetlonych pomieszczeniach.

Rozcieńczanie

Odczekać aż rozmrożona fiolka osiągnie temperaturę pokojową i delikatnie odwrócić ją 10 razy przed rozcieńczeniem. Nie wstrząsać.
Przed rozcieńczeniem dyspersja może zawierać nieprzejrzyste amorficzne cząstki w kolorze białym do złamanej bieli.
Rozmrożoną szczepionkę należy rozcieńczyć w oryginalnej fiolce, dodając 1,3 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używając igły o grubości 21 G lub cieńszej oraz stosując aseptyczną technikę.
Wyrównać ciśnienie w fiolce przed wyjęciem igły z korka fiolki, pobierając z niej 2,2 ml powietrza do pustej strzykawki po rozcieńczalniku.
Delikatnie odwrócić fiolkę z rozcieńczoną dyspersją 10 razy. Nie wstrząsać.
Rozcieńczona szczepionka powinna mieć postać dyspersji w kolorze białym do złamanej bieli, bez widocznych cząstek. Nie używać rozcieńczonej szczepionki, jeśli zawiera cząstki lub zmieniła zabarwienie.
Po rozcieńczeniu na fiolkach należy zapisać odpowiednią datę i godzinę przydatności do użycia.
Po rozcieńczeniu przechowywać w temperaturze od 2°C do 30°C i zużyć w ciągu 12 godzin.
Nie zamrażać rozcieńczonej dyspersji ani nie potrząsać nią. W razie przechowywania w lodówce, przed użyciem odczekać aż rozcieńczona dyspersja osiągnie temperaturę pokojową.

Przygotowywanie dawek 0,2 ml

Po rozcieńczeniu fiolka zawiera 2,6 ml, z których można pobrać 10 dawek po 0,2 ml.
Stosując technikę aseptyczną, przetrzeć korek fiolki, używając jednorazowego, jałowego wacika.
Pobrać 0,2 ml szczepionki Comirnaty JN.1. Należy używać strzykawek i (lub) igieł z małą przestrzenią martwą, aby pobrać 10 dawek z jednej fiolki. Przestrzeń martwa w zestawie strzykawki i igły z małą przestrzenią martwą powinna wynosić nie więcej niż 35 mikrolitrów. W razie stosowania standardowych strzykawek i igieł, objętość może być niewystarczająca do pobrania dziesięciu dawek z jednej fiolki.
Każda dawka musi zawierać 0,2 ml szczepionki.
Jeśli ilość szczepionki pozostała w fiolce jest niewystarczająca do zapewnienia pełnej dawki 0,2 ml, fiolkę i wszelkie pozostałości w niej zawarte należy wyrzucić.
Wszelkie resztki szczepionki niewykorzystane w ciągu 12 godzin od rozcieńczenia należy wyrzucić.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Nie rozcieńczać przed użyciem.

Tabela 1. Skład jakościowy i ilościowy produktu leczniczego Comirnaty JN.1

Postać farmaceutyczna produktu	Pojemnik	Dawka (dawki) na pojemnik (patrz punkty 4.2 i 6.6)	Zawartości na dawkę
Comirnaty JN.1 30 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań	Fiolka jednodawkowa (szare wieczko)	1 dawka zawierająca 0,3 ml	Jedna dawka (0,3 ml) zawiera 30 mikrogramów bretowameranu, szczepionki mRNA przeciw COVID-19 (ze zmodyfikowanymi nukleozydami, zawartej w nanocząsteczkach lipidowych).
	Fiolka wielodawkowa (2,25 ml) (szare wieczko)	6 dawek po 0,3 ml
Comirnaty JN.1 30 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce	Ampułko strzykawka	1 dawka zawierająca 0,3 ml
Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań	Fiolka jednodawkowa (niebieskie wieczko)	1 dawka zawierająca 0,3 ml	Jedna dawka (0,3 ml) zawiera 10 mikrogramów bretowameranu, szczepionki mRNA przeciw COVID-19 (ze zmodyfikowanymi nukleozydami, zawartej w nanocząsteczkach lipidowych).
	Fiolka wielodawkowa (2,25 ml) (niebieskie wieczko)	6 dawek po 0,3 ml

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dawkowanie

Osoby w wieku od 12 lat Produkt leczniczy Comirnaty JN.1 30 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań jest podawany domięśniowo jako pojedyncza dawka 0,3 ml w przypadku osób w wieku od 12 lat, niezależnie od statusu wcześniejszego szczepienia przeciw COVID-19 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) Produkt leczniczy Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań jest podawany domięśniowo jako pojedyncza dawka 0,3 ml w przypadku dzieci w wieku od 5 do 11 lat, niezależnie od statusu wcześniejszego szczepienia przeciw COVID‑19 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do 4 lat, które nie otrzymały szczepionki przeciw COVID-19 Produkt leczniczy Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań jest podawany domięśniowo jako cykl 2 dawek szczepienia podstawowego. Zaleca się podanie drugiej dawki po upływie 8 tygodni od podania pierwszej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Jeżeli pomiędzy dawkami cyklu podstawowego dziecko ukończy 5 lat, powinno dokończyć cykl szczepienia podstawowego na poziomie tej samej dawki 10 mikrogramów.

Osoby z ciężkimi zaburzeniami odporności Osobom z ciężkimi zaburzeniami odporności można podawać dodatkowe dawki zgodnie z zaleceniami krajowymi (patrz punkt 4.4).

Nie określono zamiennego stosowania produktu leczniczego Comirnaty ze szczepionkami przeciw COVID-19 innych wytwórców.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności szczepionki u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy.

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku ≥65 lat.

Sposób podawania

Szczepionkę Comirnaty JN.1 dyspersja do wstrzykiwań należy podawać domięśniowo (patrz punkt 6.6). Nie rozcieńczać przed użyciem.

Preferowanym miejscem podania jest mięsień naramienny.

Nie wstrzykiwać szczepionki donaczyniowo, podskórnie lub śródskórnie.

Szczepionki nie należy mieszać w tej samej strzykawce z innymi szczepionkami lub produktami leczniczymi.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem szczepionki, patrz punkt 4.4.

Instrukcja dotycząca rozmrażania, postępowania i usuwania szczepionki, patrz punkt 6.6.

Fiolki jednodawkowe Fiolki jednodawkowe z produktem leczniczym Comirnaty JN.1 zawierają 1 dawkę wynoszącą 0,3 ml szczepionki.

Pobrać pojedynczą dawkę 0,3 ml produktu leczniczego Comirnaty JN.1.
Fiolkę i wszelkie pozostałości w niej zawarte należy wyrzucić.
Nie należy gromadzić pozostałości szczepionki z kilku fiolek.

Fiolki wielodawkowe Fiolki wielodawkowe z produktem leczniczym Comirnaty JN.1 zawierają 6 dawek szczepionki po 0,3 ml. Aby pobrać 6 dawek z jednej fiolki, należy używać strzykawek i (lub) igieł z małą przestrzenią martwą. Przestrzeń martwa w zestawie strzykawki i igły z małą przestrzenią martwą powinna wynosić nie więcej niż 35 mikrolitrów. W razie stosowania standardowych strzykawek i igieł, objętość może być niewystarczająca do pobrania szóstej dawki z jednej fiolki. Niezależnie od rodzaju strzykawki i igły:

Każda dawka musi zawierać 0,3 ml szczepionki.
Jeśli ilość szczepionki pozostała w fiolce jest niewystarczająca do zapewnienia pełnej dawki 0,3 ml, fiolkę i wszelkie pozostałości w niej zawarte należy wyrzucić.
Nie należy gromadzić pozostałości szczepionki z kilku fiolek.

Ampułko-strzykawki

Każda ampułko-strzykawka jednodawkowa produktu leczniczego Comirnaty JN.1 zawiera 1 dawkę zawierającą 0,3 ml szczepionki.
Należy przyłączyć igłę odpowiednią do wstrzykiwań domięśniowych i podać całą objętość.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zalecenia ogólne

Pracownicy opieki zdrowotnej powinni zapoznać się z wytycznymi i (lub) skonsultować się ze specjalistami w zakresie diagnostyki i leczenia tego schorzenia.

Okres utrzymywania się ochrony Okres utrzymywania się ochrony zapewnianej przez szczepionkę jest nieznany, ponieważ jest to nadal ustalane w badaniach klinicznych będących w toku.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Comirnaty JN.1 wnioskuje się na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania wcześniejszych szczepionek Comirnaty.

Dzieci w wieku od 2 do 4 lat – po 3 dawkach cyklu szczepienia podstawowego w dawce 3 µg W analizie badania 3 (fazy 2/3) 3 541 dzieci (2 368 Comirnaty 3 µg i 1 173 placebo) było w wieku od 2 do 4 lat.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) – po 2 dawkach W badaniu 3 łącznie 3 109 dzieci w wieku od 5 do 11 lat otrzymało co najmniej 1 dawkę pierwotnie zatwierdzonej szczepionki Comirnaty 10 µg oraz łącznie 1 538 dzieci w wieku od 5 do 11 lat otrzymało placebo. W momencie analizy badania 3 fazy 2/3 z dniem odcięcia danych 20 maja 2022 r., 2 206 (1 481 w grupie produktu leczniczego Comirnaty 10 µg i 725 w grupie placebo) dzieci objęto kontrolą przez co najmniej ≥4 miesiące od drugiej dawki produktu leczniczego podczas okresu kontroli prowadzonej metodą ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Ocena bezpieczeństwa w ramach badania 3 jest w toku.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) – po dawce przypominającej W podgrupie badania 3 łącznie 2 408 dzieci w wieku od 5 do 11 lat otrzymało dawkę przypominającą produktu leczniczego Comirnaty 10 µg po upływie co najmniej 5 miesięcy (zakres od 5,3 do 19,4 miesiąca) od zakończenia cyklu szczepienia podstawowego. Analiza podgrupy badania 3 fazy 2/3 opiera się o dane zebrane do dnia odcięcia danych 28 lutego 2023 r. (mediana czasu obserwacji 6,4 miesiąca).

Uczestnicy w wieku 16 lat i starsi – po 2 dawkach W badaniu 2 łącznie 22 026 uczestników w wieku 16 lat lub starszych otrzymało co najmniej 1 dawkę pierwotnie zatwierdzonej szczepionki Comirnaty oraz łącznie 22 021 uczestników w wieku 16 lat lub starszych otrzymało placebo (w tym odpowiednio 138 i 145 nastolatków w wieku 16 i 17 lat w grupie szczepionki i placebo). Łącznie 20 519 uczestników w wieku 16 lat lub starszych otrzymało 2 dawki produktu leczniczego Comirnaty.

Uczestnicy w wieku 12 lat i starsi – po kolejnych dawkach przypominających Bezpieczeństwo stosowania dawki przypominającej produktu leczniczego Comirnaty u uczestników w wieku 12 lat i starszych wnioskuje się na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pochodzących z badań dawki przypominającej produktu leczniczego Comirnaty u uczestników w wieku 18 lat i starszych.

Podgrupa 325 dorosłych w wieku od 18 do ≤ 55 lat, którzy przyjęli 3 dawki produktu leczniczego Comirnaty, otrzymała dawkę przypominającą (czwarta dawka) produktu leczniczego Comirnaty od 90 do 180 dni po otrzymaniu 3. dawki. U uczestników, którzy otrzymali dawkę przypominającą (czwarta dawka) produktu leczniczego Comirnaty, mediana czasu obserwacji wynosiła 1,4 miesiąca do dnia odcięcia danych 11 marca 2022 r. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u tych uczestników były ból w miejscu wstrzyknięcia (> 70%), zmęczenie (> 60%), ból głowy (> 40%), ból mięśni i dreszcze (> 20%) oraz ból stawów (> 10%).

W podgrupie badania 4 (fazy III) 305 dorosłych w wieku > 55 lat, którzy przyjęli 3 dawki produktu leczniczego Comirnaty, otrzymali dawkę przypominającą (czwarta dawka) produktu leczniczego Comirnaty od 5 do 12 miesięcy po otrzymaniu 3. dawki. U uczestników, którzy otrzymali dawkę przypominającą (czwarta dawka) produktu leczniczego Comirnaty, mediana czasu obserwacji wynosiła co najmniej 1,7 miesiąca do dnia odcięcia danych 16 maja 2022 r. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dawki przypominającej (czwarta dawka) produktu leczniczego Comirnaty był podobny do ogólnego profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego po podaniu dawki przypominającej produktu leczniczego Comirnaty (trzecia dawka). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u uczestników w wieku powyżej 55 lat były ból w miejscu wstrzyknięcia (> 60%), zmęczenie (> 40%), ból głowy (> 20%), ból mięśni i dreszcze (> 10%).

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników w wieku od 2 do 4 lat były: ból w miejscu wstrzyknięcia i zmęczenie (>20%) oraz ból głowy (>10%).

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>40%), zmęczenie, ból głowy i ból mięśni (>10%).

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dawki przypominającej Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (czwarta dawka) był zbliżony do profilu obserwowanego po podaniu 3 dawek. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u uczestników w wieku 12 lat i starszych były: ból w miejscu wstrzyknięcia (>60%), zmęczenie (>50%), ból głowy (>40%), ból mięśni (>20%), dreszcze (>10%) i ból stawów (>10%).

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 był zbliżony do ogólnego profilu bezpieczeństwa Comirnaty.

Tabela 2. Działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych produktu leczniczego Comirnaty oraz po dopuszczeniu do obrotu produktu leczniczego Comirnaty u osób w wieku od 6 miesięcy

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Limfadenopatiaa
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwości (np. wysypkab, świąd, pokrzywkac, obrzęk naczynioruchowyc)
	Nieznana	Anafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywania	Niezbyt często	Zmniejszenie apetytud
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Drażliwośće
	Niezbyt często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy; sennośće
	Niezbyt często	Zawroty głowyg; letarg
	Rzadko	Ostre obwodowe porażenie nerwu twarzowegof
	Nieznana	Parestezjeg; niedoczulicag
Zaburzenia serca	Bardzo rzadko	Zapalenie mięśnia sercowegog; zapalenie osierdziag
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunkag
	Często	Nudności; wymiotyg, m
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Nadmierna potliwość; poty nocne
	Nieznana	Rumień wielopostaciowyg
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów; ból mięśni
	Niezbyt często	Ból kończynyh
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Nieznana	Obfite krwawienia miesiączkowel
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Ból w miejscu wstrzyknięciah; tkliwość w miejscu wstrzyknięciae; zmęczenie; dreszcze; gorączkai; obrzęk w miejscu wstrzyknięcia
	Często	Zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięciak
	Niezbyt często	Astenia; złe samopoczucie; świąd w miejscu wstrzyknięcia
	Nieznana	Rozległy obrzęk kończyny, w którą podano szczepionkęg; obrzęk twarzyj

a. U uczestników w wieku od 5 lat zgłaszano większą częstość występowania limfadenopatii po dawce przypominającej (≤2,8%) niż po dawkach szczepienia podstawowego (≤0,9%). b. Kategoria częstości występowania wysypki to często u uczestników w wieku od 6 do 23 miesięcy. c. Kategoria częstości występowania pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego to rzadko. d. Kategoria częstości występowania zmniejszenia apetytu to bardzo często u uczestników w wieku od 6 do 23 miesięcy. e. Drażliwość, tkliwość w miejscu wstrzyknięcia i senność dotyczą uczestników w wieku od 6 do 23 miesięcy. f. Podczas okresu kontroli bezpieczeństwa stosowania w ramach badania klinicznego do 14 listopada 2020 r. ostre porażenie (lub paraliż) nerwu twarzowego zgłoszono u czterech uczestników w grupie szczepionki mRNA przeciw COVID-19. Porażenie nerwu twarzowego wystąpiło 37 dni po 1. dawce (uczestnik nie otrzymał 2. dawki) oraz 3, 9 i 48 dni po 2. dawce. W grupie placebo nie zaobserwowano żadnych przypadków ostrego porażenia (lub paraliżu) nerwu twarzowego. g. Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu. h. Dotyczy ramienia, w które podano szczepionkę. i. Większą częstość występowania gorączki obserwowano po drugiej dawce w porównaniu z pierwszą dawką. j. W okresie po wprowadzeniu do obrotu, notowano przypadki obrzęku twarzy u osób szczepionych, które w przeszłości otrzymały wstrzyknięcia w celu wypełnienia tkanek skóry twarzy. k. Zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia występowało z większą częstością (bardzo często) u uczestników w wieku od 6 miesięcy do 11 lat i u uczestników z obniżoną odpornością w wieku 2 lat i starszych. l. Większość przypadków wydawała się mieć przebieg nieciężki i przemijający. m. Kategoria częstości występowania wymiotów to „bardzo często” u kobiet w ciąży w wieku 18 lat i starszych i u uczestników z obniżoną odpornością w wieku od 2 do 18 lat.

Szczególne grupy pacjentów

Bezpieczeństwo w przypadku jednoczesnego podawania szczepionek

Jednoczesne podawanie ze szczepionką przeciwko grypie sezonowej W badaniu 8, badaniu fazy 3, uczestników w wieku od 18 do 64 lat, którzy otrzymali szczepionkę Comirnaty jednocześnie z czterowalentną inaktywowaną szczepionką przeciw grypie sezonowej (ang. seasonal inactivated influenza vaccine, SIIV), a następnie 1 miesiąc później placebo, porównano z uczestnikami, którzy otrzymali inaktywowaną szczepionkę przeciw grypie z placebo, a następnie 1 miesiąc później samą szczepionkę Comirnaty (n=553 do 564 uczestników w każdej grupie).

Jednoczesne podawanie ze szczepionką skoniugowaną przeciwko pneumokokom W badaniu 11 (B7471026), badaniu fazy 3, uczestników w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymali dawkę przypominającą szczepionki Comirnaty jednocześnie z 20-walentną szczepionką skoniugowaną przeciwko pneumokokom (20vPNC) (n=187), porównano z uczestnikami, którzy otrzymali samą szczepionkę Comirnaty (n=185).

Jednoczesne podawanie ze szczepionką zawierającą rekombinowane białko wirusa RSV bez adiuwantów i wysokodawkową szczepionką przeciwko grypie W badaniu 12 (C5481001), badaniu fazy 1/2, uczestnicy w wieku 65 lat i starsi, którzy otrzymali jednocześnie szczepionkę Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 i szczepionkę przeciwko wirusowi RSV w jedno ramię oraz wysokodawkową czterowalentną szczepionkę przeciwko grypie (ang. quadrivalent influenza vaccine, QIV) (n=158) lub placebo (n=157) w drugie ramię, porównano z uczestnikami, którzy otrzymali oddzielnie poszczególne szczepionki podawane z placebo.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: szczepionki, szczepionki wirusowe, kod ATC: J07BN01

Mechanizm działania

Skuteczność

Produkt leczniczy Comirnaty adaptowany do wariantu Omicron Immunogenność u uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy – po 2 dawkach produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 u osób wcześniej nieszczepionych W analizie podgrupy z badania 6 367 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy, którzy otrzymali 2 dawki produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5 10 µg, porównano ze 234 uczestnikami, w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy, którzy otrzymali trzy dawki po 3 µg produktu leczniczego Comirnaty Omicron XBB.1.5. Wśród uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy, którzy otrzymali 2 dawki produktu leczniczego Comirnaty 10 µg, oraz uczestników w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy, którzy otrzymali 3 dawki produktu leczniczego Comirnaty 3 µg, odpowiednio 64,6% i 64,5% miało dodatni wynik w kierunku SARS-CoV-2 w punkcie początkowym.

	Badanie 6 SSA Grupa 1 Wiek od 6 miesięcy do 23 miesięcy Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg		Badanie 6 SSA Grupa 3 Wiek od 6 miesięcy do 23 miesięcy Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 3 µg		Badanie 6 SSA Wiek od 6 miesięcy do 23 miesięcy Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg/3 µg
Badanie neutralizacji wirusa SARS CoV-2 Omicron XBB.1.5 - NT50 (miano)a	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50% (GMT)	367	8 831,8 (7 785,3; 10 018,9)	234	6 026,8 (5 192,4; 6 995,2)	1,51 (1,25; 1,82)e
Odsetek odpowiedzi serologicznych (%) miana neutralizującego w 50%	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nf	ng (%) (95% CIh)	Różnica %i	(95% CIj)
	352	335 (95,2) (92,4; 97,2)	224	211 (94,2) (90,3; 96,9)	1,28	(-2,69; 5,26)k

pomiar w punkcie początkowym znajduje się poniżej LLOQ, wynik ≥4 × LLOQ po podaniu szczepienia oznacza

	Badanie 6 SSA Grupa 4 Wiek od 2 do 4 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg		Badanie 6 SSA Grupa 3 Wiek od 6 miesięcy do 23 miesięcy Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 3 µg		Badanie 6 SSA Wiek od 2 do 4 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg / Wiek od 6 miesięcy do 2 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 3 µg
Badanie neutralizacji wirusa SARS CoV-2 Omicron XBB.1.5 - NT50 (miano)a	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50% (GMT)	470	6 620,0 (5 802,87; 7 552,3)	53	5 895,4 (4 671,2; 7 440,5)	1,12 (0,86; 1,47)e
Odsetek odpowiedzi serologicznych (%) miana neutralizującego w 50%	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nf	ng (%) (95% CIh)	Różnica %i	(95% CIj)
	458	417 (91,0) (88,1; 93,5)	53	53 (100,0) (93,3; 100,0)	-8,95	(-11,92; -2,12)k
Skróty: GMR = stosunek średnich geometrycznych; GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica

oznaczalności; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego.

Uwaga: Brak dowodów na przebyte zakażenie SARS-CoV-2 do 1 miesiąca po podaniu 3. dawki dla uczestników

z grupy 3 zdefiniowano jako ujemny wynik przeciwciał N-wiążących [surowica] podczas wizyty po 1. dawce

i 1 miesiąc po 3. dawce; ujemny wynik NAAT [wymaz z nosa] podczas wizyty po 1. dawce, 2. dawce i 3. dawce

i. Różnica w odsetkach, wyrażona w procentach (grupa 4: od 2 do 4 lat - grupa 3: od 6 miesięcy do 23 miesięcy). j. 2-stronny 95% CI w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena dla różnicy w odsetkach wyrażonej w procentach. k. Można uznać równoważność na podstawie różnicy w odsetku odpowiedzi serologicznych, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla różnicy w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną wynosi > 10%.

	Badanie 6 SSE Wiek od 5 do 11 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg		Badanie 13 SSA Wiek ≥12 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 30 µg		Badanie 6 SSE Wiek od 5 do 11 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg / Badanie 13 SSA Wiek ≥12 lat Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 30 µg
Badanie neutralizacji wirusa SARS CoV-2 Omicron XBB.1.5 - NT50 (miano)a	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50% (GMT)	285	5 930,5 (5 283,8; 6 656,4)	302	4 006,4 (3 438,3; 4 668,4)	1,81 (1,51; 2,16)e
Odsetek odpowiedzi serologicznych miana	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nf	ng (%) (95% CIh)	Różnica %i	(95% CIj)
	285	253 (88,8) (84,5; 92,2)	300	231 (77,0) (71,8; 81,6)	8,97	(3,91; 14,02)k

neutralizującego w 50%
Skróty: GMR = stosunek średnich geometrycznych; GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica

oznaczalności; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego. Uwaga: odpowiedź serologiczną zdefiniowano jako ≥4-krotne zwiększenie od punktu początkowego. Jeśli pomiar w punkcie początkowym znajduje się poniżej LLOQ, wynik ≥4 × LLOQ po podaniu szczepienia oznacza wystąpienie odpowiedzi serologicznej. a. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron XBB.1.5). b. n = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badań w danym punkcie czasowym pobrania próbki. c. GMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną mian i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. d. GMR i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi różnicę średnich LS dla badania (badanie 6, wiek od 5 do 11 lat – badanie 13, wiek 12 lat i starsi) i odpowiadających im CI na podstawie modelu regresji liniowej z logarytmicznie przekształconymi początkowymi mianami neutralizującymi, statusem zakażenia po punkcie początkowym i grupy szczepionek jako współzmiennymi. e. Można uznać pomostowanie immunogenności, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla wskaźnika GMR jest większa niż 0,67, a oszacowanie punktowe GMR wynosi ≥0,8. f. N = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami ustalonego badania przed szczepieniem i w danym punkcie czasowym pobrania próbki. Wartość ta stanowi mianownik dla obliczeń wartości procentowej. g. n = liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną na podstawie określonego badania w danym punkcie czasowym pobrania próbki. h. Dokładny 2-stronny 95% CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona. i. Skorygowana różnica w odsetkach w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena, stratyfikowana według początkowej kategorii miana neutralizującego (<mediana, ≥mediana), wyrażona w procentach (badanie 6, wiek od 5 do 11 lat – badanie 13, wiek 12 lat i starsi). Mediana początkowych mian neutralizujących była obliczana na podstawie danych zbiorczych w 2 grupach porównawczych. j. 2-stronny CI w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena dla różnicy w odsetkach, stratyfikowanej według początkowej kategorii miana neutralizującego (<mediana, ≥mediana), wyrażonej w procentach. k. Można uznać pomostowanie immunogenności, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla skorygowanej różnicy w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną jest większa niż -10,0%.

Immunogenność u dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) – po dawce przypominającej (czwarta dawka) produktem leczniczym Comirnaty i produktem leczniczym Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 W analizie podgrupy z badania 6 103 uczestników w wieku od 5 do 11 lat, którzy wcześniej otrzymali 2-dawkowy cykl szczepienia podstawowego i dawkę przypominającą szczepionki Comirnaty, otrzymało dawkę przypominającą (czwartą dawkę) szczepionki Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Wyniki obejmują dane dotyczące immunogenności z podgrupy porównawczej uczestników w wieku od 5 do 11 lat w badaniu 3, którzy otrzymali 3 dawki produktu leczniczego Comirnaty. Wśród uczestników w wieku od 5 do 11 lat, którzy otrzymali czwartą dawkę szczepionki Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, oraz uczestników w wieku od 5 do 11 lat, którzy otrzymali trzecią dawkę szczepionki Comirnaty, odpowiednio 57,3% i 58,4% miało dodatni wynik w kierunku SARS-CoV-2 w punkcie początkowym.

Wyniki immunogenności szczepionki po dawce przypominającej u uczestników w wieku od 5 do 11 lat przedstawiono w tabeli 6.

Badanie neutralizacji wirusa SARS- CoV-2	Punkt czasowy pobrania próbkia	Grupa szczepionki (zgodnie z przydziałem/randomizacją)
		Badanie 6 Comirnaty (Original/Omicron BA.4/BA.5) 10 µg 4. dawka i 1 miesiąc po 4. dawce		Badanie 3 Comirnaty 10 µg 3. dawka i 1 miesiąc po 3. dawce		Badanie 6 Comirnaty (Original/Omicron BA.4/BA.5)/Comirnaty 10 µg
		nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
Omicron BA.4-5 - NT50 (miano)e	Przed szczepienie m	102	488,3 (361,9; 658,8)	112	248,3 (187,2; 329,5)	-
	1 miesiąc	102	2 189,9 (1 742,8; 2 751,7)	113	1 393,6 (1 175,8; 1 651,7)	1,12 (0,92; 1,37)
Szczep referencyjny - NT50 (miano)e	Przed szczepienie m	102	2 904,0 (2 372,6; 3 554,5)	113	1 323,1 (1 055,7; 1 658,2)	-
	1 miesiąc	102	8 245,9 (7 108,9; 9 564,9)	113	7 235,1 (6 331,5; 8 267,8)	-

w porównaniu z uczestnikami, którzy otrzymali produkt leczniczy Comirnaty Omicron XBB.1.5 po co najmniej 3 dawkach szczepionki mRNA przeciw COVID-19 (tabela 7).

		Grupa szczepionki (zgodnie z przydziałem)				Porównanie grup
		Wcześniej nieszczepieni Comirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg		Wcześniej szczepieni Comirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg		Wcześniej nieszczepieni Comirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg / Wcześniej szczepieni Comirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg
Badanie neutralizacji wirusa SARS CoV-2 Omicron XBB.1.5 - NT50 (miano)e	Punkt czasowy pobrania próbkia	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50% (GMT)	1 miesiąc	299	4 373,4 (3 757,1; 5 090,9)	296	2 915,7 (2 462,4; 3 452,5)	1,93 (1,52; 2,44)f
	Punkt czasowy pobrania próbkia	Ng	nh (%) (95% CIi)	Ng	nh (%) (95% CIi)	Różnica %j	(95% CIk)
Odsetek odpowiedzi serologicznych (%) miana neutralizującego w 50%	1 miesiąc	298	253 (84,9) (80,3; 88,8)	295	218 (73,9) (68,5; 78,8)	7,31	(1,34; 13,28)l

		Comirnaty Omicron JN.1 30 µg		Comirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50% (GMT)	Punkt czasowy pobrania próbkia	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron JN.1 – NT50 (miano)d	Przed szczepieniem	211	190,4 (153,6; 235,9)	198	155,5 (126,6; 190,8)
	1 miesiąc	212	2 203,3 (1 855,7; 2 616,0)	199	1 133,8 (950,7; 1 352,2)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron XBB.1.5 – NT50 (miano)e	Przed szczepieniem	212	290,3 (233,0; 361,6)	200	219,2 (177,5; 270,7)
	1 miesiąc	212	2 364,4 (1 917,4; 2 915,6)	200	2 848,1 (2 341,9; 3 463,8)
Odsetek odpowiedzi serologicznych miana neutralizującego w 50%	Punkt czasowy pobrania próbkia	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nb	ng (%) (95% CIh)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron JN.1 – NT50 (miano)d	1 miesiąc	211	149 (70,6) (64,0; 76,7)	197	129 (65,5) (58,4; 72,1)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron XBB.1.5 – NT50 (miano)e	1 miesiąc	212	128 (60,4) (53,5; 67,0)	200	164 (82,0) (76,0; 87,1)

Skróty: GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica oznaczalności; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego. a. Określone w protokole punkty czasowe pobierania próbek krwi. b. n = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badań w danym punkcie czasowym pobrania próbki. c. GMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną miana i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. d. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron JN.1). e. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron XBB.1.5). f. N = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami ustalonego badania w punkcie czasowym przed szczepieniem i w danym punkcie czasowym pobrania próbki. Wartości te stanowią mianownik dla obliczeń wartości procentowej. g. n = liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną na podstawie określonego badania w danym punkcie czasowym pobrania próbki. h. Dokładny 2-stronny CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona.

Immunogenność u uczestników w wieku 12 lat i starszych – po pojedynczej dawce produktu leczniczego Comirnaty Omicron KP.2 W analizie podgrupy z badania 13 100 uczestników w wieku 18 lat i starszych, którzy otrzymali 1 dawkę produktu leczniczego Comirnaty Omicron KP.2, porównano ze 194 uczestnikami, którzy otrzymali 1 dawkę produktu leczniczego Comirnaty Omicron JN.1. Populacja możliwa do oceny immunogenności, która otrzymała produkt leczniczy Comirnaty Omicron KP.2, miała medianę wieku 55,0 lat i składała się w 75,0% z uczestników rasy białej i w 15,0% z uczestników pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego, 91,0% miało wynik dodatni w kierunku SARS-CoV-2 w punkcie początkowym i 90,0% otrzymało wcześniej szczepionkę przeciw COVID-19.

		Comirnaty Omicron KP.2 30 µg		Comirnaty Omicron JN.1 30 µg
Średnia geometryczna miana neutralizującego w 50% (GMT)	Punkt czasowy pobrania próbkia	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron KP.2 – NT50 (miano)d	Przed szczepieniem	99	207,6 (150,0; 287,4)	194	78,3 (64,2; 95,6)
	1 miesiąc	100	2 256,5 (1 660,2; 3 067,0)	194	873,3 (706,1; 1 080,2)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron JN.1 – NT50 (miano)e	Przed szczepieniem	100	492,5 (359,8; 674,0)	194	185,1 (148,1; 231,4)
	1 miesiąc	100	4 319,5 (3 280,7; 5 687,2)	194	2 088,6 (1 743,9; 2 501,5)
Odsetek odpowiedzi serologicznych miana neutralizującego w 50%	Punkt czasowy pobrania próbkia	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nb	ng (%) (95% CIh)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron KP.2 – NT50 (miano)d	1 miesiąc	99	76 (76,8) (67,2; 84,7)	194	130 (67,0) (59,9; 73,6)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 – Omicron JN.1 – NT50 (miano)e	1 miesiąc	100	64 (64,0) (53,8; 73,4)	194	137 (70,6) (63,7; 76,9)

Skróty: GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica oznaczalności; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego. a. Określone w protokole punkty czasowe pobierania próbek krwi. b. n = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badań w danym punkcie czasowym pobrania próbki. c. GMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną mian i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. d. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron KP.2). e. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem zwalidowanej platformy testowej z 384 dołkami (podwariant Omicron JN.1). f. N = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami ustalonego badania w punkcie czasowym przed szczepieniem i w danym punkcie czasowym pobrania próbki. Wartości te stanowią mianownik dla obliczeń wartości procentowej. g. n = liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną na podstawie określonego badania w danym punkcie czasowym pobrania próbki. h. Dokładny 2-stronny CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona.

Pierwotnie zatwierdzona szczepionka Comirnaty Badanie 2 jest wieloośrodkowym, wielonarodowym, randomizowanym badaniem fazy 1/2/3, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą ślepej próby wobec obserwatora, ustalającym dawkę, poświęconym wyborowi kandydata na szczepionkę i oceniającym skuteczność u uczestników w wieku 12 lat i starszych. Randomizacja była stratyfikowana według wieku: osoby od 12 do 15 lat, osoby od 16 do 55 lat lub osoby od 56 lat i starsze z minimum 40% uczestników w przedziale ≥ 56 lat. Z badania wykluczono uczestników z obniżoną odpornością oraz osoby z uprzednim klinicznym lub mikrobiologicznym rozpoznaniem COVID-19. Do badania włączono uczestników z wcześniej występującą stabilną chorobą definiowaną jako choroba niewymagająca istotnej zmiany leczenia lub hospitalizacji w wyniku zaostrzenia choroby w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania. Do badania włączono również uczestników z potwierdzonym stabilnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenie wątroby typy C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Tabela 10 zawiera informacje dotyczące skuteczności szczepionki.

Pierwsze wystąpienia COVID-19 od 7. dnia po 2. dawce u uczestników bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2*
Podgrupa	Szczepionka mRNA przeciw COVID-19 Na = 18 198 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Placebo Na = 18 325 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Skuteczność szczepionki % (95% CI)e
Wszyscy uczestnicy	8 2,214 (17 411)	162 2,222 (17 511)	95,0 (90,0; 97,9)
Od 16 do 64 lat	7 1,706 (13 549)	143 1,710 (13 618)	95,1 (89,6; 98,1)
65 lat i starsi	1 0,508 (3 848)	19 0,511 (3 880)	94,7 (66,7; 99,9)
Od 65 do 74 lat	1 0,406 (3 074)	14 0,406 (3 095)	92,9 (53,1; 99,8)
75 lat i starsi	0 0,102 (774)	5 0,106 (785)	100,0 (-13,1; 100,0)

Analizą objęto wszystkich uczestników bez serologicznego lub wirusologicznego potwierdzenia (przed 7. dniem od otrzymania ostatniej dawki) wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 (tj. ujemny wynik w kierunku obecności przeciwciał wiążących białko N [surowica] podczas wizyty 1 i ujemny wynik w kierunku obecności wirusa SARS-CoV-2 w badaniu z użyciem techniki amplifikacji kwasów nukleinowych (ang. nucleic acid amplification tests, NAAT) [wymaz z nosa] podczas wizyt 1 i 2) oraz z ujemnym wynikiem badania NAAT [wymaz z nosa] podczas którejkolwiek z nieplanowych wizyt przed 7. dniem od 2. dawki. a. N = liczba uczestników w określonej grupie. b. n1 = liczba uczestników spełniająca wymogi definicji punktu końcowego. c. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał się 7 dni od 2. dawki i trwał do zakończania okresu kontroli. d. n2 = liczba uczestników narażona na ryzyko dla punktu końcowego. e. Dwustronny przedział ufności (ang. confidence interval, CI) dla skuteczności szczepionki obliczono z wykorzystaniem metody Cloppera i Pearsona skorygowanej dla okresu kontroli. CI nieskorygowany dla porównań wielokrotnych.

Tabela 11 zawiera uaktualnione informacje dotyczące skuteczności szczepionki.

Podgrupa	Szczepionka mRNA przeciw COVID-19 Na = 20 998 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Placebo Na = 21 096 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Skuteczność szczepionki % (95% CIe)
Wszyscy uczestnicyf	77 6,247 (20 712)	850 6,003 (20 713)	91,3 (89,0; 93,2)
Od 16 do 64 lat	70 4,859 (15 519)	710 4,654 (15 515)	90,6 (87,9; 92,7)
65 lat i starsi	7 1,233 (4 192)	124 1,202 (4 226)	94,5 (88,3; 97,8)
Od 65 do 74 lat	6 0,994 (3 350)	98 0,966 (3 379)	94,1 (86,6; 97,9)
75 lat i starsi	1 0,239 (842)	26 0,237 (847)	96,2 (76,9; 99,9)

Uwaga: Przypadki potwierdzano z wykorzystaniem reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i na podstawie co najmniej 1 objawu wskazującego na COVID-19 (objawy obejmowały gorączkę; wystąpienie lub nasilenie kaszlu; wystąpienie lub nasilenie duszności; dreszcze; wystąpienie lub nasilenie bólu mięśni; wystąpienie utraty smaku lub węchu; ból gardła; biegunkę; wymioty).

Analizą objęto wszystkich uczestników bez potwierdzenia wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 (tj. ujemny wynik w kierunku obecności przeciwciał wiążących białko N [surowica] podczas wizyty 1 i ujemny wynik w kierunku obecności wirusa SARS-CoV-2 w badaniu z użyciem techniki NAAT [wymaz z nosa] podczas wizyt 1 i 2) oraz z ujemnym wynikiem badania NAAT [wymaz z nosa] podczas którejkolwiek z nieplanowych wizyt przed 7. dniem od 2. dawki. a. N = liczba uczestników w określonej grupie. b. n1 = liczba uczestników spełniająca wymogi definicji punktu końcowego. c. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał się 7 dni od 2. dawki i trwał do zakończania okresu kontroli. d. n2 = liczba uczestników narażona na ryzyko dla punktu końcowego. e. Dwustronny 95% przedział ufności (ang. confidence interval, CI) dla skuteczności szczepionki obliczono z wykorzystaniem metody Cloppera i Pearsona skorygowanej dla okresu kontroli. f. Z uwzględnieniem potwierdzonych przypadków u uczestników w wieku od 12 do 15 lat: 0 w grupie szczepionki mRNA przeciw COVID-19; 16 w grupie placebo.

Od 13 marca 2021 r. skuteczność szczepionki przeciw COVID-19 jest podawana wyłącznie dla uczestników z potwierdzonym lub bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem

SARS-CoV-2 (tabela 12), ponieważ liczba przypadków COVID-19 u uczestników bez wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 była taka sama co u uczestników z potwierdzonym lub bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 w grupie szczepionki mRNA przeciw COVID-19 i grupie placebo.

	Szczepionka mRNA przeciw COVID-19 Przypadki n1a Okres kontroli (n2b)	Placebo Przypadki n1a Okres kontroli (n2b)	Skuteczność szczepionki % (95% CIc)
Po 1. dawced	1 8,439e (22 505)	30 8,288e (22 435)	96,7 (80,3; 99,9)
7 dni po 2. dawcef	1 6,522g (21 649)	21 6,404g (21 730)	95,3 (70,9; 99,9)

Uwaga: Przypadki potwierdzano z wykorzystaniem reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i na podstawie co najmniej 1 objawu wskazującego na COVID-19 (objawy obejmowały gorączkę; wystąpienie lub nasilenie kaszlu; wystąpienie lub nasilenie duszności; dreszcze; wystąpienie lub nasilenie bólu mięśni; wystąpienie utraty smaku lub węchu; ból gardła; biegunkę; wymioty).

COVID-19 o ciężkim przebiegu w oparciu o definicję FDA oznacza potwierdzony COVID-19 i obecność co najmniej jednego z poniższych:
Objawy kliniczne w spoczynku wskazujące na ciężką chorobę ogólnoustrojową (częstość oddechów ≥30 oddechów na minutę, akcja serca ≥125 uderzeń na minutę, wysycenie tlenem ≤93% w przypadku powietrza wdychanego z otoczenia na poziomie morza lub stosunek ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej do frakcji wdychanego tlenu wynoszący <300 mmHg);
Niewydolność oddechowa [definiowana jako potrzeba stosowania wysokoprzepływowej terapii tlenem, wentylacji nieinwazyjnej, wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowego natleniania krwi (ang. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)];
Objawy wskazujące na wstrząs (skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi <60 mmHg lub konieczność stosowania środków obkurczających naczynia krwionośne);
Istotne zaburzenia czynności nerek, wątroby lub zaburzenia neurologiczne;
Przyjęcie do oddziału intensywnej terapii;
Zgon. a. n1 = liczba uczestników spełniająca wymogi definicji punktu końcowego. b. n2 = liczba uczestników narażonych na ryzyko dla punktu końcowego. c. Dwustronny przedział ufności (ang. confidence interval, CI) dla skuteczności szczepionki obliczono z wykorzystaniem metody Cloppera i Pearsona skorygowanej dla okresu kontroli. d. Skuteczność w oparciu o całą populację możliwą do oceny skuteczności po 1 dawce (zmodyfikowana populacja zgoda z zaplanowanym leczeniem), która obejmowała wszystkich zrandomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanej interwencji. e. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał od 1. dawki i trwał do zakończania okresu kontroli. f. Skuteczność oceniana na podstawie populacji możliwej do oceny skuteczności (7 dni), która obejmowała wszystkich kwalifikujących się, zrandomizowanych pacjentów, którzy otrzymali wszystkie dawki badanej interwencji zrandomizowanych w z góry zdefiniowanym przedziale czasu i u których nie zidentyfikowano żadnych innych istotnych odchyleń od protokołu według oceny lekarza. g. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał się 7 dni od 2. dawki i trwał do zakończania okresu kontroli.

Skuteczność i immunogenność u dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) – po 2 dawkach Badanie 3 fazy 1/2/3 składało się z części ustalającej dawkę szczepionki prowadzonej metodą otwartej próby (faza 1) oraz z oceniającej skuteczność części wieloośrodkowej, wielonarodowej, randomizowanej, prowadzonej metodą ślepej próby wobec obserwatora z grupą kontrolną otrzymującą placebo w postaci soli fizjologicznej (faza 2/3). Do badania włączono uczestników w wieku od 5 do 11 lat. Większość (94,4%) uczestników zrandomizowanych do otrzymania szczepionki, otrzymała drugą dawkę od 19 do 23 dni po 1. dawce.

Pierwsze wystąpienie COVID-19 od 7. dnia po 2. dawce u dzieci w wieku od 5 do 11 lat bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2*
	Szczepionka mRNA przeciw COVID-19 10 µg/dawkę Na=1 305 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Placebo Na=663 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Skuteczność szczepionki % (95% CI)
Dzieci w wieku od 5 do 11 lat	3 0,322 (1 273)	16 0,159 (637)	90,7 (67,7; 98,3)

Uwaga: Przypadki potwierdzano z wykorzystaniem reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i na podstawie co najmniej 1 objawu wskazującego na COVID-19 (objawy obejmowały gorączkę; wystąpienie lub nasilenie kaszlu; wystąpienie lub nasilenie duszności; dreszcze; wystąpienie lub nasilenie bólu mięśni; wystąpienie utraty smaku lub węchu; ból gardła; biegunkę; wymioty).

Analizą objęto wszystkich uczestników bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 (tj. ujemny wynik w kierunku obecności przeciwciał wiążących białko N [surowica] podczas wizyty 1 i ujemny wynik w kierunku obecności wirusa SARS-CoV-2 w badaniu z użyciem techniki NAAT [wymaz z nosa] podczas wizyt 1 i 2) oraz z ujemnym wynikiem badania NAAT (wymaz z nosa) podczas którejkolwiek z nieplanowych wizyt przed 7. dniem od 2. dawki. a. N = liczba uczestników w określonej grupie. b. n1 = liczba uczestników spełniająca wymogi definicji punktu końcowego. c. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał się 7 dni od 2. dawki i trwał do zakończania okresu kontroli. d. n2 = liczba uczestników narażona na ryzyko dla punktu końcowego.

SARS-CoV-2 do 1 miesiąca po 2. dawce, u 99,2% dzieci w wieku od 5 do 11 lat i u 99,2% uczestników w wieku od 16 do 25 lat wystąpiła odpowiedź serologiczna po upływie 1 miesiąca od 2. dawki. Różnica w odsetku uczestników z odpowiedzią serologiczną między 2 grupami wiekowymi (dzieci – młodzi dorośli) wynosiła 0.0% (2-stronny 95% CI: -2,0%; 2,2%). Tabela 14 zawiera wyżej opisane informacje.

		Szczepionka mRNA przeciw COVID-19		5 do 11 lat/ 16 do 25 lat
		10 µg/dawkę 5 do 11 lat Na=264	30 µg/dawkę 16 do 25 lat Na=253
	Punkt czasowyb	GMTc (95% CIc)	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)	Osiągnięcie celu immunologiczne go badania pomostowegoe (T/N)
Średnia geometryczn a miana neutralizując ego w 50%f (GMTc)	1 miesiąc po 2. dawce	1197,6 (1106,1; 1296,6)	1146,5 (1045,5; 1257,2)	1,04 (0,93; 1,18)	T
	Punkt czasowyb	ng (%) (95% CIh)	ng (%) (95% CIh)	Różnica %i (95% CIj)	Osiągnięcie celu immunologiczne go badania pomostowegok (T/N)
Odsetek odpowiedzi serologicznyc h (%) miana neutralizując ego w 50%f	1 miesiąc po 2. dawce	262 (99,2) (97,3; 99,9)	251 (99,2) (97,2; 99,9)	0.0 (-2,0; 2,2)	T

e. Pomostowanie immunogenności w oparciu o GMT występuje, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla GMR jest większa niż 0,67, a oszacowanie punktowe GMR wynosi ≥0,8. f. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem badania mikroneutralizacji wirusa SARS-CoV-2 mNeonGreen. W badaniu wykorzystywany jest fluorescencyjny reporter wirusa uzyskany ze szczepu USA_WA1/2020, a neutralizację wirusa odczytuje się na jednowarstwowych hodowlach komórek Vero. Próbę NT50 definiuje się jako odwrotność rozcieńczenia surowicy, przy którym dochodzi do neutralizacji 50% wirusa. g. n = liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną w oparciu o NT50 1 miesiąc po 2. dawce. h. Dokładny 2-stronny CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona. i. Różnica w odsetkach wyrażona w procentach (od 5 do 11 lat minus od 16 do 25 lat). j. 2-stronny CI w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena dla różnicy w odsetkach wyrażonej w procentach. k. Pomostowanie immunogenności w oparciu o odsetek odpowiedzi serologicznych występuje, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla różnicy w odpowiedziach serologicznych jest większa niż -10,0%.

Względna skuteczność szczepionki u uczestników w wieku 16 lat i starszych – po dawce przypominającej Analiza okresowa skuteczności w badaniu 4, czyli kontrolowanym placebo badaniu dawki przypominającej, przeprowadzanym z udziałem ok. 10 000 uczestników w wieku 16 lat i starszych, którzy byli włączeni z badania 2, oceniała potwierdzone przypadki zakażenia COVID-19 zgromadzone w okresie od co najmniej 7 dni po szczepieniu przypominającym do daty odcięcia danych 5 października 2021, co stanowi medianę 2,5 miesiąca obserwacji po szczepieniu przypominającym. Dawkę przypominającą podawano 5-13 miesięcy (mediana 11 miesięcy) po drugiej dawce. Oceniano skuteczność dawki przypominającej szczepionki Comirnaty po cyklu szczepienia podstawowego w porównaniu z grupą placebo, która otrzymała tylko szczepienie podstawowe.

Informacje dotyczące względnej skuteczności szczepionki u uczestników w wieku 16 lat i starszych bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 przedstawiono w tabeli 15. Względna skuteczność szczepionki u uczestników z potwierdzonym lub bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 wynosiła 94,6% (95% przedział ufności od 88,5% do 97,9%), podobnie jak u uczestników bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia. Spośród pierwotnych przypadków COVID-19 obserwowanych od 7. dnia po szczepieniu przypominającym 7 pierwotnych przypadków było w grupie otrzymującej szczepionkę Comirnaty i 124 pierwotnych przypadków w grupie otrzymującej placebo.

Tabela 15. Skuteczność szczepionki – Pierwsze wystąpienie COVID-19 od 7. dnia po szczepieniu przypominającym – uczestnicy w wieku 16 lat i starsi bez potwierdzonego zakażenia – populacja możliwa do oceny skuteczności

Pierwsze wystąpienia COVID-19 od 7. dnia po dawce przypominającej u uczestników bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2*
	Comirnaty Na=4695 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Placebo Na=4671 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Względna skuteczność szczepionkie % (95% CIf)
Pierwsze wystąpienie zakażenia COVID-19 od 7. dnia po szczepieniu przypominającym	6 0,823 (4659)	123 0,792 (4614)	95,3 (89,5, 98,3)

Uwaga: Przypadki potwierdzano z wykorzystaniem reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i na podstawie co najmniej 1 objawu wskazującego na COVID-19 (objawy obejmowały gorączkę; wystąpienie lub nasilenie kaszlu; wystąpienie lub nasilenie duszności; dreszcze; wystąpienie lub nasilenie bólu mięśni; wystąpienie utraty smaku lub węchu; ból gardła; biegunkę; wymioty).

Analizą objęto wszystkich uczestników bez serologicznego lub wirusologicznego potwierdzenia (przed upływem 7 dni od otrzymania szczepionki przypominającej) wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV 2 (tj. ujemny wynik w kierunku obecności przeciwciał wiążących białko N [surowica] podczas wizyty 1 i ujemny wynik w kierunku obecności wirusa SARS-CoV-2 w badaniu NAAT [wymaz z nosa] podczas wizyty 1) oraz z ujemnym wynikiem badania NAAT [wymaz z nosa] podczas którejkolwiek z nieplanowych wizyt przed upływem 7 dni od szczepienia przypominającego). a. N = liczba uczestników w określonej grupie.

b. n1 = liczba uczestników spełniająca wymogi definicji punktu końcowego. c. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał się 7 dni od szczepienia przypominającego i trwał do zakończania okresu kontroli. d. n2 = liczba uczestników narażona na ryzyko dla punktu końcowego. e. Względna skuteczność szczepionki w grupie otrzymującej dawkę przypominającą szczepionki Comirnaty w porównaniu z grupą placebo (nieotrzymującą dawki przypominającej). f. Dwustronny przedział ufności (ang. confidence interval, CI) dla względnej skuteczności szczepionki obliczono z wykorzystaniem metody Cloppera i Pearsona skorygowanej dla okresu kontroli.

Immunogenność u dzieci w wieku od 5 do 11 lat (tj. od 5 do mniej niż 12 lat) – po dawce
przypominającej

Tabela 16. Podsumowanie średnich geometrycznych mian – NT50 – uczestnicy bez potwierdzonego zakażenia – faza 2/3 – podgrupa oceny immunogenności – wiek od 5 do 11 lat – populacja możliwa do oceny immunogenności

	Punkt czasowy pobrania próbkia
Badanie	1 miesiąc po dawce przypominającej (nb=67) GMTc (95% CIc)	1 miesiąc po 2. dawce (nb=96) GMTc (95% CIc)	1 miesiąc po dawce przypominającej / 1 miesiąc po 2. dawce GMRd (95% CId)
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 - NT50 (miano)	2720,9 (2280,1; 3247,0)	1253,9 (1116,0; 1408,9)	2,17 (1,76; 2,68)

Skuteczność i immunogenność 3-dawkowego cyklu szczepienia podstawowego w dawce 3 µg
u niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do 4 lat
Analiza skuteczności badania 3 została przeprowadzona w połączonej populacji uczestników w wieku
od 6 miesięcy do 4 lat na podstawie przypadków potwierdzonych wśród 873 uczestników w grupie
szczepionki mRNA przeciw COVID-19 i 381 uczestników w grupie placebo (stosunek randomizacji
2:1), którzy otrzymali wszystkie 3 dawki badanej interwencji badawczej w okresie kontroli
prowadzonej metodą ślepej próby, kiedy wariant Omicron SARS-CoV-2 (BA.2) był dominującym
wariantem w obiegu (dzień odcięcia danych 17 czerwca 2022 r.).

Wyniki skuteczności szczepionki po dawce 3 u uczestników w wieku od 6 miesięcy do 4 lat przedstawiono w tabeli 17.

Tabela 17. Skuteczność szczepionki – pierwsze wystąpienie COVID-19 od 7. dnia po 3. dawce – okres kontroli prowadzonej metodą ślepej próby – uczestnicy bez potwierdzonego zakażenia przed upływem 7 dni od 3. dawki – faza 2/3 – populacja możliwa do oceny skuteczności (3 dawki)

Pierwsze wystąpienia COVID-19 od 7. dnia po 3. dawce u uczestników bez potwierdzonego wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2*
Podgrupa	Szczepionka mRNA przeciw COVID-19 3 µg/dawkę Na=873 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Placebo Na=381 Przypadki n1b Okres kontrolic (n2d)	Skuteczność szczepionki % (95% CIe)
od 6 miesięcy do 4 late	13 0,124 (794)	21 0,054 (351)	73,2 (43,8; 87,6)
od 2 do 4 lat	9 0,081 (498)	13 0,033 (204)	71,8 (28,6; 89,4)
od 6 miesięcy do 23 miesięcy	4 0,042 (296)	8 0,020 (147)	75,8 (9,7; 94,7)

Skróty: NAAT = badanie z użyciem techniki amplifikacji kwasów nukleinowych; N-wiążąca = nukleoproteina wiążąca SARS-CoV-2; SARS CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego; VE = skuteczność szczepionki.

Uczestnicy, którzy nie mieli serologicznego lub wirusologicznego potwierdzenia (przed upływem 7 dni od otrzymania 3. dawki) przebytego zakażenia SARS-CoV-2 (tj. ujemny wynik przeciwciała N-wiążącego [surowica] na wizycie po 1. dawce, 1 miesiącu po 2. dawce (jeśli dostępne), 3. dawce (jeśli dostępne), SARS-CoV-2 niewykryty przez NAAT [wymaz z nosa] na wizytach badawczych po 1. dawce, 2. dawce i 3. dawce oraz ujemny wynik NAAT [wymaz z nosa] na jakiejkolwiek niezaplanowanej wizycie przed upływem 7 dni od otrzymania 3. dawki) i nie mieli w wywiadzie COVID-19, zostali włączeni do analizy. a. N = liczba uczestników w określonej grupie. b. n1 = liczba uczestników spełniająca wymogi definicji punktu końcowego. c. Łączny okres kontroli w przeliczeniu na 1 000 pacjento-lat dla danego punktu końcowego wśród wszystkich uczestników w każdej grupie ryzyka dla tego punktu końcowego. Okres obliczania liczby przypadków COVID-19 rozpoczynał się 7 dni od 3. dawki i trwał do zakończenia okresu kontroli. d. n2 = liczba uczestników narażona na ryzyko dla punktu końcowego. e. Dwustronny przedział ufności (ang. confidence interval, CI) dla skuteczności szczepionki obliczono z wykorzystaniem metody Cloppera i Pearsona skorygowanej dla okresu kontroli.

Skuteczność szczepionki u uczestników z wcześniejszym zakażeniem SARS-CoV-2 lub bez zakażenia

była podobna do skuteczności u uczestników bez wcześniejszego zakażenia SARS-CoV-2.

Analizy immunogenności przeprowadzono na podgrupie immunologicznego badania pomostowego 82 uczestników badania 3 w wieku od 6 do 23 miesięcy i 143 uczestników badania 3 w wieku od 2 do 4 lat bez potwierdzenia zakażenia do 1 miesiąca po podaniu 3. dawki w oparciu o dzień odcięcia danych 29 kwietnia 2022 r.

Tabela 18. GMT SARS-CoV-2 (NT50) i różnica w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną po 1 miesiącu od cyklu szczepienia – podgrupa immunologicznego badania pomostowego – uczestnicy w wieku od 6 miesięcy do 4 lat (badanie 3) po 1 miesiącu od podania 3. dawki i uczestnicy w wieku od 16 do 25 lat (badanie 2) po 1 miesiącu od podania 2. dawki – bez potwierdzenia zakażenia SARS-CoV-2 – populacja możliwa do oceny immunogenności

GMT SARS-CoV-2 (NT50) po 1 miesiącu po cyklu szczepienia
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 - NT50 (miano)e
Wiek	Na	GMTb (95% CIb) (1 miesiąc po dawce 3)	Wiek	Na	GMTb (95% CIb) (1 miesiąc po dawce 2)	Wiek	GMRc,d (95% CI)
od 2 do 4 lat	143	1 535,2 (1 388,2; 1 697,8)	od 16 do 25 lat	170	1 180,0 (1 066,6; 1 305,4)	od 2 do 4 lat/od 16 do 25 lat	1,30 (1,13; 1,50)
od 6 do 23 miesięcy	82	1 406,5 (1 211,3; 1 633,1)	od 16 do 25 lat	170	1 180,0 (1 066,6; 1 305,4)	od 6 do 23 miesięcy/ od 16 do 25 lat	1,19 (1,00; 1,42)
Różnica w odsetkach uczestników z odpowiedzią serologiczną po 1 miesiącu po cyklu szczepienia
Badanie neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 - NT50 (miano)e
Wiek	Na	nf (%) (95% CIg) (1 miesiąc po dawce 3)	Wiek	Na	nf (%) (95% CIg) (1 miesiąc po dawce 2)	Wiek	Różnica we wskaźnikach odpowiedzi serologiczne j %h (95% CIi)j
od 2 do 4 lat	141	141 (100,0) (97,4; 100,0)	od 16 do 25 lat	170	168 (98,8) (95,8; 99,9)	od 2 do 4 lat/od 16 do 25 lat	1,2 (1,5; 4,2)
od 6 do 23 miesięcy	80	80 (100,0) (95,5; 100,0)	od 16 do 25 lat	170	168 (98,8) (95,8; 99,9)	od 6 do 23 miesięcy/ od 16 do 25 lat	1,2 (3,4; 4,2)

Skróty: CI = przedział ufności; GMR = = stosunek średnich geometrycznych; GMT = średnie geometryczne mian; LLOQ = dolna granica oznaczalności; NAAT = badanie z użyciem techniki amplifikacji kwasów nukleinowych; N-wiążąca = nukleoproteina wiążąca SARS-CoV-2-; NT50 = miano neutralizujące w 50%; SARS-CoV-2 = koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego. Uwaga: Uczestnicy, którzy nie mieli serologicznego lub wirusologicznego potwierdzenia [pobranie próbki krwi (do 1 miesiąca po 2. dawce (badanie 2) lub 1 miesiąc po 3. dawce (badanie 3)] przebytego zakażenia SARS CoV-2 [(tzn. przeciwciało wiążące N [surowica] ujemne po 1. dawce, 3. dawce (badanie 3) i 1 miesiąc po 2. dawce (badanie 2) lub 1 miesiąc po 3. dawce (badanie 3)], SARS-CoV-2 niewykryty przez NAAT [wymaz z nosa] podczas wizyt w ośrodku po 1. dawce, 2. dawce i 3. dawce (badanie 3), i ujemny wynik testu NAAT (wymaz z nosa) na dowolnej nieplanowanej wizycie do 1 miesiąca po 2. dawce (badanie 2) lub 1 miesiąca po 3. dawce (badanie 3) i nie mieli w wywiadzie choroby COVID-19, zostali włączeni do analizy.

Uwaga: Odpowiedź serologiczną zdefiniowana jako ≥4-krotne zwiększenie wartości w porównaniu z punktem początkowym (przed 1. dawką). Jeśli pomiar w punkcie początkowym znajduje się poniżej LLOQ, wynik ≥4 × LLOQ po podaniu szczepienia oznacza wystąpienie odpowiedzi serologicznej. a. N = liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badania na podstawie określonego badania dla określonej dawki/punktu czasowego pobierania próbki dla GMT i liczba uczestników z ważnymi i określonymi wynikami badania na podstawie określonego badania dla punktu początkowego i określonej dawki/punktu czasowego pobierania próbki dla wskaźników odpowiedzi serologicznej. b. GMT i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią logarytmiczną mian i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). Wyniki badania poniżej LLOQ ustalono na poziomie 0,5 × LLOQ. c. GMR i 2-stronny 95% CI obliczano, podnosząc do potęgi średnią różnicę logarytmów mian (młodsza grupa wiekowa minus od 16 do 25 lat) i odpowiadające im CI (w oparciu o rozkład t-Studenta). d. Dla każdej młodszej grupy wiekowej (2 do 4 lat, 6 do 23 miesięcy) immunologiczne badanie pomostowe na podstawie GMR jest deklarowane, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla wskaźnika GMR jest większa niż 0,67, a szacunek punktowy GMR jest ≥0,8. e. SARS-CoV-2 NT50 oznaczano z użyciem badania mikroneutralizacji wirusa SARS-CoV-2 mNeonGreen. W badaniu wykorzystywany jest fluorescencyjny reporter wirusa uzyskany ze szczepu USA_WA1/2020, a neutralizację wirusa odczytuje się na jednowarstwowych hodowlach komórek Vero. Próbę NT50 definiuje się jako odwrotność rozcieńczenia surowicy, przy którym dochodzi do neutralizacji 50% wirusa. f. n = liczba uczestników z odpowiedzią serologiczną na podstawie określonego badania dla określonej dawki/punktu czasowego pobierania próbki. g. Dokładny 2-stronny CI w oparciu o metodę Cloppera i Pearsona. h. Różnica w odsetkach wyrażona w procentach (młodsza grupa wiekowa minus od 16 do 25 lat). i. 2-stronny CI w oparciu o metodę Miettinena i Nurminena dla różnicy w odsetkach wyrażonej w procentach. j. Dla każdej młodszej grupy wiekowej (2 do 4 lat, 6 do 23 miesięcy) immunologiczne badanie pomostowe na podstawie wskaźnika odpowiedzi serologicznej jest deklarowane, jeśli dolna granica 2-stronnego 95% CI dla wskaźnika różnicy w odsetkach jest większa niż -10.0%, pod warunkiem spełnienia warunków immunologicznego badania pomostowego na podstawie GMR.

Immunogenność dawki przypominającej po szczepieniu podstawowym inną zarejestrowaną szczepionką przeciw COVID-19 Skuteczność dawki przypominającej produktu leczniczego Comirnaty (30 µg) u osób, które ukończyły cykl szczepienia podstawowego inną zarejestrowaną szczepionką przeciw COVID-19 (heterologiczna dawka przypominająca), wnioskuje się na podstawie danych dotyczących immunogenności pochodzących z niezależnego, finansowanego przez Narodowe Instytuty Zdrowia (ang. National Institutes of Health, NIH) badania klinicznego fazy 1/2 prowadzonego metodą otwartej próby (NCT04889209) w Stanach Zjednoczonych. W tym badaniu dorośli (zakres wieku od 19 do 80 lat), którzy ukończyli szczepienie podstawowe w postaci 2 dawek szczepionki Moderna 100 µg (N = 51, średnia wieku 54±17), pojedynczej dawki szczepionki Janssen (N = 53, średnia wieku 48±14) lub 2 dawek produktu leczniczego Comirnaty 30 µg (N = 50, średnia wieku 50±18) co najmniej 12 tygodni przed włączeniem do badania i którzy nie zgłaszali występowania zakażenia SARS-CoV-2 w przeszłości, otrzymali dawkę przypominającą produktu leczniczego Comirnaty (30 µg). Dawka przypominająca produktu leczniczego Comirnaty prowadziła do 36, 12 i 20 GMR-krotnego wzrostu mian przeciwciał neutralizujących po przyjęciu dawek szczepienia podstawowego, odpowiednio szczepionki Janssen, Moderna i Comirnaty.

Heterologiczna dawka przypominająca produktu leczniczego Comirnaty była oceniana również w badaniu CoV-BOOST (EudraCT 2021-002175-19), wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym z grupą kontrolną fazy 2, dotyczącym trzeciej dawki szczepienia przypominającego przeciw COVID-19, w którym 107 dorosłych uczestników (mediana wieku 71 lat, przedział międzykwartylowy od 54 do 77 lat) zrandomizowano do otrzymania szczepionki co najmniej 70 dni od przyjęcia 2 dawek szczepionki przeciw COVID-19 AstraZeneca. Po serii szczepienia podstawowego szczepionką przeciw COVID‑19 firmy AstraZeneca, pseudowirus (typ dziki), zmiana krotności GMR mian przeciwciał neutralizujących NT50 wzrosła 21,6-krotnie po przyjęciu heterologicznej dawki przypominającej produktu leczniczego Comirnaty (n = 95).

Immunogenność u uczestniczek w ciąży i niemowląt urodzonych przez uczestniczki w ciąży – po 2 dawkach szczepionki Comirnaty Badanie 9 było wielonarodowym, kontrolowanym placebo badaniem fazy 2/3, prowadzonym metodą ślepej próby wobec obserwatora, do którego włączono uczestniczki w ciąży w wieku 18 lat i starsze w celu otrzymania 2 dawek szczepionki Comirnaty (n = 173) lub placebo (n = 173). Uczestniczki w ciąży otrzymały dawkę 1 szczepionki Comirnaty w 24 do 34 tygodniu ciąży, a większość z nich (90,2%) otrzymała drugą dawkę 19 do 23 dni po dawce 1.

Przeprowadzono opisową analizę immunogenności u uczestniczek w ciąży otrzymujących szczepionkę Comirnaty w badaniu 9 w porównaniu z porównawczą podgrupą uczestniczek niebędących w ciąży z badania 2, oceniając stosunek neutralizującego GMT (GMR) 1 miesiąc po podaniu dawki 2. Podlegająca ocenie immunogenności populacja, która otrzymała szczepionkę Comirnaty w grupie uczestniczek w ciąży w badaniu 9 (n = 111) i w grupie uczestniczek niebędących w ciąży w badaniu 2 (n = 114), miała medianę wieku 30 lat (zakres od 18 do 44 lat) i składała się odpowiednio z 37,8% i 3,5% osób z dodatnim wynikiem początkowym w kierunku SARS-CoV-2.

Wśród uczestniczek bez wcześniejszych dowodów zakażenia SARS-CoV-2 do 1 miesiąca po podaniu dawki 2 obserwowane 50% neutralizujące GMT SARS-CoV-2 1 miesiąc po podaniu dawki 2 było niższe u uczestniczek w ciąży (badanie 9) w porównaniu do uczestniczek niebędących w ciąży (badanie 2) (współczynnik GMT [GMR] wynosił 0,67 (95% CI: 0,50, 0,90).

Wśród uczestniczek z wcześniejszymi dowodami lub bez wcześniejszych dowodów zakażenia SARS CoV-2 do 1 miesiąca po podaniu dawki 2 skorygowane względem modelu GMT 1 miesiąc po podaniu dawki 2 było podobne u uczestniczek w ciąży w porównaniu do uczestniczek niebędących w ciąży (skorygowany względem modelu współczynnik GMT [GMR] wynosił 0,95 (95% CI: 0,69, 1,30). Skorygowane względem modelu GMT i GMR obliczono na podstawie modelu regresji z uwzględnieniem wieku i wartości miana neutralizującego w punkcie początkowym.

Dzieci i młodzież

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ogólna

Genotoksyczność/rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości. Nie przewiduje się, aby składniki szczepionki (lipidy i mRNA) miały potencjalne działanie genotoksyczne.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

6.1 Substancje pomocnicze

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

Nieotwarte fiolki

Zatwierdzono różne okresy ważności i warunki przechowywania dla nieotwartych fiolek zamrożonych i przechowywanych w lodówce:

Termin ważności na fiolkach w stanie zamrożonym odnosi się do temperatury od −90 °C do −60 °C.
Termin ważności na fiolkach przechowywanych wyłącznie w lodówce odnosi się do temperatury od 2 °C do 8 °C.

Należy potwierdzić obowiązujący okres ważności i warunki przechowywania.

Fiolki w stanie zamrożonym Fiolki jednodawkowe i wielodawkowe Szczepionka zostanie dostarczona w stanie zamrożonym w temperaturze od -90°C do -60°C. Po otrzymaniu zamrożonej szczepionki można ją przechowywać w temperaturze od -90°C do -60°C lub od 2°C do 8°.

Procedura rozmrażania

Fiolki jednodawkowe W przypadku przechowywania w stanie zamrożonym w temperaturze od -90°C do -60°C, opakowania zawierające 10 fiolek jednodawkowych ze szczepionką można rozmrażać w temperaturze od 2°C do 8°C przez 2 godziny lub pojedyncze fiolki można rozmrażać w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez 30 minut.
Fiolki wielodawkowe W przypadku przechowywania w stanie zamrożonym w temperaturze od -90°C do -60°C, opakowania zawierające 10 fiolek wielodawkowych ze szczepionką można rozmrażać w temperaturze od 2°C do 8°C przez 6 godzin lub pojedyncze fiolki można rozmrażać w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez 30 minut.

Rozmrożone (wcześniej zamrożone) fiolki 10 tygodni przechowywania i przewożenia w temperaturze od 2°C do 8°C w czasie 18-miesięcznego okresu ważności.

Po przeniesieniu szczepionki do warunków przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C należy zapisać uaktualniony termin ważności na zewnętrznym pudełku tekturowym, a szczepionkę należy zużyć lub wyrzucić przed upływem uaktualnionego terminu ważności. Oryginalny termin ważności należy skreślić.
Jeśli szczepionka została dostarczona w temperaturze od 2°C do 8°C, należy ją przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Termin ważności na zewnętrznym pudełku tekturowym należy uaktualnić, podając termin ważności przechowywania w lodówce oraz skreślić oryginalny termin ważności.

Przed użyciem nieotwarte fiolki można przechowywać przez maksymalnie 12 godzin w temperaturze od 8°C do 30°C.

Przygotowywanie rozmrożonych fiolek do stosowania może odbywać się w oświetlonych pomieszczeniach.

Po rozmrożeniu, szczepionki nie należy ponownie zamrażać.

Postępowanie w razie odchyleń od dopuszczalnego zakresu temperatur wcześniej zamrożonych fiolek podczas przechowywania w lodówce

Z danych dotyczących stabilności wynika, że nieotwarta fiolka zachowuje stabilność przez okres do 10 tygodni podczas przechowywania w temperaturze od -2°C do 2°C, w ciągu 10-tygodniowego okresu przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C
Z danych dotyczących stabilności wynika, że fiolkę można przechowywać przez maksymalnie

24 godziny w temperaturze od 8°C do 30°C, w tym do 12 godzin po pierwszym przekłuciu.

Powyższe informacje stanowią wytyczne dla fachowego personelu medycznego wyłącznie w razie tymczasowego odchylenia od dopuszczalnego zakresu temperatur.

Fiolki przechowywane wyłącznie w lodówce Fiolki wielodawkowe Szczepionka zostanie dostarczona i będzie przechowywana w temperaturze od 2°C do 8°C (wyłącznie w lodówce). 12 miesięcy podczas przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C.

Otwarte fiolki

Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 12 godzin w temperaturze od 2°C do 30°C, włączając czas transportu do 6 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwierania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik.

Szklane ampułko-strzykawki

Szczepionka zostanie dostarczona i będzie przechowywana w temperaturze od 2°C do 8°C (wyłącznie w lodówce). 12 miesięcy podczas przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C.

Przed użyciem ampułko-strzykawki można przechowywać przez maksymalnie 12 godzin w temperaturze od 8°C do 30°C i przygotowywanie ampułko-strzykawek do stosowania może odbywać się w oświetlonych pomieszczeniach.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Zamrożone fiolki

Przechowywać zamrożone fiolki jednodawkowe i zamrożone fiolki wielodawkowe w zamrażarce w temperaturze od -90°C do -60°C.

Fiolki przechowywane wyłącznie w lodówce i szklane ampułko-strzykawki

Fiolki przechowywane wyłącznie w lodówce i szklane ampułko‑strzykawki przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. NIE ZAMRAŻAĆ.

Fiolki i ampułko-strzykawki

Przechowywać szczepionkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Podczas przechowywania należy zminimalizować ekspozycję na światło w pomieszczeniu oraz unikać ekspozycji na bezpośrednie działanie światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu i pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabela 19. Rodzaj i zawartość opakowania produktu leczniczego Comirnaty JN.1

Postać farmaceutyczna produktu	Zawartości	Pojemnik	Dawka (daw ki) na pojemnik (patrz punkty 4.2 i 6.6)	Wielkości opakowań
Comirnaty JN.1 30 mikrogramów/daw kę dyspersja do wstrzykiwań	Dostarczany w 2 ml przeźroczystej fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z syntetycznej gumy bromobutylowej) i szarym, plastikowym wieczkiem typu „flip-off” z aluminiowym pierścieniem.	Fiolka jednodawkow a (szare wieczko)	1 dawka zawierająca 0,3 ml	10 fiolek
		Fiolka wielodawkow a (2,25 ml) (szare wieczko)	6 dawek po 0,3 ml	10 fiolek lub 195 fiolek
Comirnaty JN.1 30 mikrogramów/daw kę dyspersja do wstrzykiwań w ampułko strzykawce	Dostarczany w ampułko strzykawce jednodawkowej z korkiem (z syntetycznej gumy bromobutylowej) i nasadką (z syntetycznej gumy bromobutylowej) bez igły.	Strzykawka ze szkła typu I	1 dawka zawierająca 0,3 ml	10 ampułko strzykawek
Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/daw kę dyspersja do wstrzykiwań	Dostarczany w 2 ml przeźroczystej fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z syntetycznej gumy bromobutylowej) i niebieskim, plastikowym wieczkiem typu „flip-off” z aluminiowym pierścieniem.	Fiolka jednodawkow a (niebieskie wieczko)	1 dawka zawierająca 0,3 ml	10 fiolek
		Fiolka wielodawkow a (2,25 ml) (niebieskie wieczko)	6 dawek po 0,3 ml	10 fiolek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja dotycząca postępowania ze szczepionką przed użyciem

Szczepionkę Comirnaty JN.1 powinien przygotowywać fachowy personel medyczny z zastosowaniem techniki aseptycznej, aby zapewnić jałowość przygotowanej dyspersji.

Instrukcja dotycząca fiolek jednodawkowych i wielodawkowych

Należy zweryfikować, czy fiolka ma:
szare plastikowe wieczko, a nazwa produktu leczniczego to Comirnaty JN.1 30 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań (dorośli i młodzież w wieku od 12 lat) lub
niebieskie plastikowe wieczko, a nazwa produktu leczniczego to Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań (dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat).
Jeśli fiolka ma inną nazwę produktu na etykiecie, należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego dla tej postaci farmaceutycznej.

Zamrożone fiolki

Jeśli fiolkę przechowuje się w stanie zamrożenia, należy ją rozmrozić przed użyciem. Zamrożone fiolki należy umieścić w temperaturze od 2°C do 8°C w celu rozmrożenia. Przed użyciem należy upewnić się, że fiolki są całkowicie rozmrożone.
Fiolki jednodawkowe: rozmrożenie opakowania zawierającego 10 fiolek jednodawkowych może zająć 2 godziny.
Fiolki wielodawkowe: rozmrożenie opakowania zawierającego 10 fiolek wielodawkowych może zająć 6 godzin.
Po przeniesieniu fiolek do warunków przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C należy uaktualnić termin ważności na pudełku.
Nieotwarte fiolki można przechowywać przez okres do 10 tygodni w temperaturze od 2°C do 8°C, nie przekraczając wydrukowanego terminu ważności (EXP).
Alternatywnie pojedyncze zamrożone fiolki można rozmrażać przez 30 minut w temperaturze do 30°C.
Przed użyciem nieotwartą fiolkę można przechowywać przez maksymalnie 12 godzin w temperaturze do 30°C. Przygotowywanie rozmrożonych fiolek do stosowania może odbywać się w oświetlonych pomieszczeniach.

Fiolki przechowywane wyłącznie w lodówce

Nieotwarte fiolki są przechowywane w temperaturze od 2°C do 8°C; nie przekraczając wydrukowanego terminu ważności (EXP).
Przed użyciem nieotwartą fiolkę można przechowywać przez maksymalnie 12 godzin w temperaturze do 30°C i przygotowywać w oświetlonych pomieszczeniach.

Przygotowywanie dawek 0,3 ml

Przed użyciem delikatnie zmieszać, odwracając fiolki 10 razy. Nie wstrząsać.
Przed zmieszaniem dyspersja może zawierać nieprzejrzyste, amorficzne cząstki w kolorze białym do złamanej bieli.
Po zmieszaniu szczepionka powinna mieć następującą postać:
Szare wieczko: dyspersja w kolorze białym do złamanej bieli, bez widocznych cząstek.
Niebieskie wieczko: przejrzysta do lekko opalizującej dyspersja, bez widocznych cząstek.
Nie używać szczepionki, jeśli zawiera cząstki lub zmieniła zabarwienie.
Należy sprawdzić, czy fiolka jest fiolką jednodawkową czy fiolką wielodawkową, i przestrzegać odpowiednich instrukcji dotyczących przygotowania zamieszczonych poniżej:
Fiolki jednodawkowe ▪ Pobrać pojedynczą dawkę 0,3 ml szczepionki. ▪ Fiolkę i wszelkie pozostałości w niej zawarte należy wyrzucić.
Fiolki wielodawkowe ▪ Fiolki wielodawkowe zawierają 6 dawek po 0,3 ml. ▪ Stosując technikę aseptyczną, przetrzeć korek fiolki, używając jednorazowego, jałowego wacika. ▪ Pobrać 0,3 ml szczepionki Comirnaty JN.1. ▪ Należy używać strzykawek i (lub) igieł z małą przestrzenią martwą, aby pobrać 6 dawek z jednej fiolki. Przestrzeń martwa w zestawie strzykawki i igły z małą przestrzenią martwą powinna wynosić nie więcej niż 35 mikrolitrów. W razie stosowania standardowych strzykawek i igieł, objętość może być niewystarczająca

do pobrania szóstej dawki z jednej fiolki. ▪ Każda dawka musi zawierać 0,3 ml szczepionki. ▪ Jeśli ilość szczepionki pozostała w fiolce jest niewystarczająca do zapewnienia pełnej dawki 0,3 ml, fiolkę i wszelkie pozostałości w niej zawarte należy wyrzucić. ▪ Zapisać odpowiednią datę/godzinę na fiolce wielodawkowej. Wszelkie resztki szczepionki niewykorzystane w ciągu 12 godzin od pierwszego przekłucia należy wyrzucić.

Instrukcja dotycząca szklanych ampułko-strzykawek

Przed użyciem ampułko-strzykawki można przechowywać przez maksymalnie 12 godzin w temperaturze od 8°C do 30°C i przygotowywanie ampułko-strzykawek do stosowania może odbywać się w oświetlonych pomieszczeniach.
Zdjąć nasadkę, powoli przekręcając ją w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Nie wstrząsać. Należy przyłączyć igłę odpowiednią do wstrzykiwań domięśniowych i podać całą objętość.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

BioNTech Manufacturing GmbH An der Goldgrube 12

55131 Moguncja

Niemcy tel: +49 6131 9084-0 faks: +49 6131 9084-2121 [email protected]

8. Numer pozwolenia

Tabela 20. Numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Comirnaty JN.1

Postać farmaceutyczna produktu	Pojemnik	Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Comirnaty JN.1 30 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań	Fiolki jednodawkowe (w stanie zamrożonym)	EU/1/20/1528/028
	Fiolki wielodawkowe (w stanie zamrożonym)	EU/1/20/1528/029
	Fiolki wielodawkowe (wyłącznie w lodówce)	EU/1/20/1528/043
Comirnaty JN.1 30 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce	Szklane ampułko strzykawki	EU/1/20/1528/030
Comirnaty JN.1 10 mikrogramów/dawkę dyspersja do wstrzykiwań	Fiolki jednodawkowe	EU/1/20/1528/032
	Fiolki wielodawkowe	EU/1/20/1528/033

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 grudnia 2020 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10 października 2022 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 3 mcg (0,2 ml)/dawkę

Dawka 10 mcg (0,2 ml)/dawkę

Dawka 30 mcg(0,3 ml)/dawkę

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty