Podmiot odpowiedzialny: Cheplapharm arzneimittel gmbh

Competact

Tabletki powlekane

Chlorowodorek pioglitazonu Metforminy chlorowodorek

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

waeknDwoai

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) mg/dobę pioglitazonu plus 1700 mg/dobę chlorowodorku ZalecanadawkaproduktuCompetactto30 metforminy (jedna tabletka Competact 15 mg/850 mg, podawana dwa razy na dobę).

Należy rozważyć możliwość ustalenia dawki pioglitazonu (dodanego do optymalnej dawki metforminy) przed zmianą leczenia na stosowanie preparatu Competact.

można rozważyć zamianę monoterapii metforminą na leczenie neeonaatsKcyleienouidnzdjstkiizi preparatem Competact.

Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, a pacjenci w podeszłym wieku mają Ze tendencję do osłabienia czynności nerek, należy regularnie monitorować czynność nerek u pacjentów w podeszłym wieku stosujących Competact (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Lekarz powinien rozpocząć stosowanie leku od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać, szczególnie w sytuacji gdy pioglitazon jest stosowany w skojarzeniu z insuliną (patrz punkt 4.4 Retencja płynów i niewydolność serca).

Zaburzenia czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. rwofaodmsaiokneMyadianknmwnltbpamwyoaa Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Comeptact o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

RFG /milmn	rfeaMtomni	ioioagtznPl
96–08	nmd3swks0.aamakbwyoi00gMandwaooayl Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	konieczności zmiany Bark dawkowania. aimknaansledaMkyandwaz w5oigns4m.y
554–9	Mwyanoog0kadaoy0asmlaakdbwwns20m.i początkowa nie jest większa niż połowa dawki wDaak maksymalnej.
43–04	mlnsaw1amakbws0.Mkyandwaooayoi00gd początkowa nie jest większa niż połowa dawki akDwa maksymalnej.
<03	rowsaMnzatmjpcsaefiaetreiwkzn.

Zaburzenia czynności wątroby należy stosować preparatu Competact u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz Nie punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Competact u dzieci i Nie młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

nSpowapbsoaaidó należy połykać popijając szklanką wody. Przyjmowanie produktu Competact z jedzeniem lub akebTilt tuż po jedzeniu może zmniejszyć objawy żołądkowo-jelitowe związane z metforminą.

dotyczących stosowania pioglitazonu jednocześnie z innymi doustnymi hncikcklcynardnizyhBa przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.

oaacKilaawscmeznw ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w a,kzaroKcncdwewzsmrzadleeiaialaoab ostrym pogorszeniu czynności nerek, choroby układu krążenia lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

(ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) zwodinoudnrdaeWppkiay należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu Comeptact i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, enhcynoUpacjzeówltc które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. tnlóuph(ci)uPwncieokweajóib Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt Comeptact i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi chorobami mitochondrialnymi: zespół encefalopatii a,mithianócezoirapewtrncoionmaiUajnzswedoyihrbmmtcodilyitkmjk mitochondrialnej z kwasicą mleczanową i incydentami podobnymi do udarów (MELAS, ang. mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) oraz cukrzyca z głuchotą dziedziczona w sposób matczyny (MIDD, ang. maternal inherited diabetes and deafness), stosowanie metforminy nie jest zalecane z powodu ryzyka nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, co może prowadzić do nasilenia choroby.

Jeśli u pacjenta po przyjęciu metforminy wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zespole MELAS lub MIDD, należy natychmiast przerwać leczenie metforminą i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Czynność nerek

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3 Osłabienie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest częste i bezobjawowe. Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, w których może dochodzić do upośledzenia czynności nerek, na przykład podczas rozpoczynania leczenia przeciwnadciśnieniowego lub moczopędnego, albo podczas rozpoczynania leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

płynów i niewydolność serca njRaetce może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie atnzloiiPog niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca (np. przebytym zawałem mięśnia sercowego lub z objawową chorobą niedokrwienną serca lub pacjenci w podeszłym wieku) lekarze powinni rozpocząć leczenie od najmniejszej dostępnej dawki pioglitazonu i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęki. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych jednocześnie pioglitazonem i insuliną lub u których w wywiadzie występowała niewydolność serca. Ponieważ insulina i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, jednoczesne stosowanie insuliny z preparatem Competact może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych i niewydolności serca u pacjentów stosujących jednocześnie pioglitazon i niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2.W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie preparatem Competact.

wpływu leczenia pioglitazonem na układ sercowo-naczyniowy, u ipózzanwanoybPeaodinrwrdkwoe pacjentów poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2 i wcześniej występującą poważną chorobą dużych naczyń. Pioglitazon lub placebo dołączono do dotychczas stosowanych leków przeciwcukrzycowych i leków działających na układ sercowo-naczyniowy na okres do 3,5 roku. Badanie to wykazało zwiększenie liczby zgłaszanych przypadków niewydolności serca, która jednak nie prowadziła do zwiększenia śmiertelności w tym badaniu.

podeszłym wieku anjwPceci podeszłym wieku należy rozważać z ostrożnością leczenie skojarzone z insuliną ze twjweócUpan względu na podwyższone ryzyko ciężkiej niewydolności serca.

względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie raka pęcherza moczowego, złamań i eZ niewydolności serca) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

pęcherza moczowego aRk badań klinicznych stwierdzano przypadki raka pęcherza znacznie nzWcnwloktoyaeoerlahmtaiian częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków u 12 506 pacjentów, 0,15 %) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków u 10 212 pacjentów, 0,07 %) HR = 2,64 (95 % CI 1,11-6,31, p = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy przyjmowali badany lek krócej niż przez rok, gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, odnotowano 7 przypadków (0,06 %) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02 %) w grupach kontrolnych. Badania epidemiologiczne także sugerowały niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.

wystąpienia raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia nyCnkikryzaziy pioglitazonem (do czynników ryzyka należy wiek, palenie w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejsza radioterapia na obszar miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu.

należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia jomPnatce wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub nietrzymanie moczu.

czynności wątroby tniaoooiwrMen sprzedaży rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności iaznuigiaoudwdpwonoProteplzo enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności hepatocytów (patrz punkt 4.8). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne, jednak związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów ,zacelaaDetlgo leczonych Competactem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia Competactem należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia Competactem u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5 raza większa od górnej granicy wartości prawidłowych) lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby.

rozpoczęciu stosowania preparatu Competact zaleca się okresowe przeprowadzanie badań Po aktywności enzymów wątrobowych zgodnie z oceną kliniczną. Jeżeli podczas leczenia Competactem aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica wartości prawidłowych, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy przerwać stosowanie leku, jeżeli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica wartości prawidłowych. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję o kontynuacji leczenia Competactem, przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Zwiększenie masy ciała zwiększenie masy ciała stbneownnzwontdralccasnplnzezaaickiizdyhzsooaimigiaoutiWoh pacjentów zależne od dawki, które może być spowodowane odkładaniem się tłuszczu i w niektórych przypadkach związane z retencją płynów. W pewnych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy kontrolować masę ciała.

Petriemyoazaaerhmltgcno średniego stężenia eszslnpeicelmwinioacionbwnelzePdzznaigiaoeosroaoiwekemijzneet hemoglobiny (względny spadek o 4 %) i hematokrytu (względny spadek o 4,1 %), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (hemoglobina – spadek względny o 3-4 %, hematokryt – względny spadek o 3,6-4,1 %).

iekmlioaHpgi otrzymujących pioglitazon w dwulekowym leczeniu doustnym z pochodną tUónjaecwp sulfonylomocznika, może wystąpić ryzyko zależnej od dawki hipoglikemii. Konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika.

Zaburzenia oka zgłaszano przypadki iglePodazdazaiiylróinpoawk,oonnlwmd,tomikpionezaytwzoneymiutrnezw rozpoczęcia lub pogorszenia się cukrzycowego obrzęku plamki, któremu towarzyszy zmniejszenie ostrości widzenia. Wielu z tych pacjentów zgłosiło jednoczesny obrzęk obwodowy. Nie jest jasne, czy pioglitazon jest bezpośrednio związany z obrzękiem plamki, ale lekarze przepisujący ten lek powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia obrzęku plamki. Jeśli pacjenci zgłoszą zaburzenia ostrości widzenia należy rozważyć skierowanie na konsultację do okulisty.

urhriigaC względu na to, że Competact zawiera chlorowodorek metforminy, jego podawanie musi być Ze przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

środków kontrastowych hsjoawSodotciwneoy środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii oaoipenzdnDnaoiywec wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu Competact pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zespół policystycznych jajników wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia owulacji u pacjentek z orWynwkpuaipwy zespołem policystycznych jajników i leczonych pioglitazonem. Pacjentki należy poinformować o ryzyku zajścia w ciążę. W razie wystąpienia ciąży należy przerwać terapię (patrz punkt 4.6).

nIne zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych azaiezobiclWzeirnj badań z grupą kontrolną prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet (patrz punkt 4.8).

częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych Oobcnliaz pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania.

sugerują podobne ryzyko wystąpienia złamań u mężczyzn i u aiezioomdinóineaigpkNeelcetrbda kobiet. W długotrwałym leczeniu pioglitazonem należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8).

należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie przyjmowane są leki hamujące (np. Ponztligoai gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8. Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5).

niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. kLezewarmjeiian

badań interakcji dla preparatu Competact. Poniższe stwierdzenia iocarodwmeNonoralpnyfhz odzwierciedlają dostępne informacje na temat substancji czynnych (pioglitazon i metformina).

ftnMoiaerm

Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w elameZatrucilokoh przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod być przerwane przed badaniem lub podczas badania tuStosowaCieprodukinompetactmus obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może yePewneproduktezclnicz zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z produktem Competact konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.

wydzielinę cewek nerkowych (np. cymetydyna) mogą aadocpuzoeuyKzieekeizuorzrwtlntcesnnpw wchodzić w reakcje z metforminą rywalizując o zwykłe systemy transportowe cewek nerkowych. W badaniu przeprowadzonym na siedmiu normalnie zdrowych ochotnikach wykazano, że cymetydyna podawana dwa razy na dobę w dawce 400 mg, zwiększyła ekspozycję ogólnoustrojową na metforminę (AUC) o 50 % a C o 81 %. Dlatego jeśli podaje się również kationowe produkty lecznicze, usuwane max przez wydzielinę cewek nerkowych, należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz zmian w leczeniu cukrzycy.

Pnoiagltzoi gitamnicd8glyc5seopzfgbrtPrPz2ecnsobiotneinioalyohoouc40aC)jodozseotuswn(airiaoumizh zwiększenie AUC (pola powierzchni pod krzywą) pioglitazonu. Oznacza to, eanokztnwoysotobwrrer że w takim przypadku istnieje możliwość nasilenia się objawów niepożądanych pioglitazonu, w zależności od zastosowanej dawki. Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie AUC pioglitazonu o 54 %. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny, konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

agoniści i diuretyki mają własną e(o)Gltaioselctuokdoagibjwb-rlkkyotriypdwnoóneumesoo,ea2 aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwhiperglikemicznego podczas leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.

mogą obniżać poziom glukozy we krwi. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować IhEAribCyinot dawkę leku przeciwhiperglikemicznego podczas leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Badania u ludzi, nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, lekami blokującymi kanał wapniowy i inhibitorami reduktazy HMGCoA.

bezpieczeństwa uiooduPapiosmwnerfl

Przeprowadzono badania kliniczne preparatu Competact w tabletkach oraz pioglitazonu skojarzonego z metforminą (patrz punkt 5.1). Na początku leczenia może się pojawić ból brzucha, biegunka, utrata apetytu, nudności i wymioty, są to bardzo częste reakcje, ale zwykle mijają samorzutnie w większości przypadków. Kwasica mleczanowa jest poważną reakcją która może się pojawić bardzo rzadko (< 1/10 000) (patrz punkt 4.4) a inne reakcje takie jak złamania kości, zwiększenie masy ciała oraz obrzęk mogą występować często (od ≥ 1/100 do < 1/10) (patrz punkt 4.4).

działań niepożądanych w tabeli Liats

Poniżej podano działania niepożądane podczas badań z podwójnie ślepą próbą i po wprowadzeniu leku na rynek zgodnie z terminologią przyjętą przez MedDRA, klasyfikując je według układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania definiowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością, a następnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Działania niepożądane	Częstotliwość występowania działań niepożądanych
	Pioglitazon	Metformina Competact
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych	często	często
pzialaaotzekne	często tbinzye	często ntbziey
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
pęcherza moczowego rak	często iytebnz	często iynebtz
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
niedokrwistość		często
Zaburzenia układu immunologicz-nego
nadwrażliwość i reakcje uczuleniowe1	zaniaenn	naiaennz
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
wchłanianie witaminy B122 izezmnnjseo		drrkazzobado rrabzadozdok
caokilaawscmeznwa		adoodzakbrzr oaddzobrzrak
Zaburzenia układu nerwowego
oezheptaisj	często	często
bezsenność	często yiznebt	często bnetizy
głowy bóle		często
rzibesuaauznmka		często często
Zaburzenia oka
3 rnzuuazaozeiwrkb	często	często
obrzęk plamki	azianenn	nnenizaa
Zaburzenia żołądka i jelit 4
aurhcbóbzl		często często rbzado daobrz
akginbeu		często często bardzo bardzo
wzdęcia		często niezbyt
aryuteutaaptt		często często oadbrz bardzo
nudności		często często bardzo bardzo
mywoyit		często często bardzo bardzo
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
wątroby 5 zapalenie		iazanenn azaennni
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
rumień		daodzobrzrak oaddzobrzrka
świąd		adodzobrzrak koaddzobrzra
oyrkpkzwa		dbazrrkadozo zbarrkadozdo

Działania niepożądane	Częstotliwość występowania działań niepożądanych
	Pioglitazon	Metformina	Competact
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
złamania kości6	często		często
ból stawów			często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
krwiomocz			często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
zaburzenia erekcji			często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
obrzęk7			często
Badania diagnostyczne
zwiększenie masy ciała8	często		często
zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej9	nieznana		nieznana
nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby5		nieznana	nieznana

Opis wybranych działań niepożądanych

1 Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości u pacjentów stosujących

pioglitazon. Reakcje te obejmowały: anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę.

2 Długotrwałe leczenie metforminą może być powiązane ze zmniejszonym wchłanianiem witaminy

B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy. Zaleca się rozważenie takiej etiologii, u pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną.

3 Zaburzenia wzroku zgłaszano zazwyczaj w początkowym okresie leczenia. Objawy te są związane ze

zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przejściowe obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka.

4 Zaburzenia żołądkowo-jelitowe występują najczęściej na początku leczenia i w większości

przypadków mijają samorzutnie.

5 Pojedyncze przypadki: nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby lub zapalenie wątroby

ustępujące po przerwaniu leczenia metforminą.

6 Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas

randomizowanych badań z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 8 100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7 400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym do 3,5 roku. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6 %) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7 %). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3 %) w porównaniu do częstości złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (1,5 %) Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1 %; 1,0 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5 %; 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zatem obserwowane zwiększone ryzyko złamań u kobiet leczonych pioglitazonem w tym badaniu wynosiło 0,5 złamania na 100 pacjentolat stosowania leku. Nie obserwowano wzrostu częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7 %) w porównaniu do leku porównawczego (2,1 %). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci (patrz punkt 4.4).

7 W kontrolowanych badaniach porównawczych obrzęki zgłaszano u 6,3 % pacjentów leczonych

metforminą i pioglitazonem, podczas gdy dodanie sulfonylomocznika do leczenia metforminą spowodowało występowanie obrzęków u 2,2 % pacjentów. Obrzęki miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie i nie było konieczne przerwanie leczenia.

8 W kontrolowanych badaniach porównawczych średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów

stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. W badaniach schematów leczenia skojarzonego dołączenie pioglitazonu u osoby stosującej wcześniej metforminę powodowało zwiększenie masy ciała średnio o 1,5 kg w ciągu roku.

9 W badaniach klinicznych częstość występowania aktywności AlAT powyżej trzykrotnej górnej

granicy wartości prawidłowych była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub lek z grupy pochodnych sulofonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych zmniejszała się podczas stosowania pioglitazonu.

niewydolności serca zgłaszano z taką samą nizobawWkyknhayhraraohpainnilccotlpcdkzcidyn częstością u pacjentów stosujących pioglitazon, jak w grupach pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i pochodne sulfonylomocznika. Ich liczba zwiększała się w leczeniu skojarzonym z insuliną. W badaniu wyników leczenia u pacjentów z wcześniej występującą poważną chorobą dużych naczyń, częstość występowania ciężkiej niewydolności serca była o 1,6 % większa po stosowaniu pioglitazonu niż placebo, gdy został on dodany do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do zwiększenia śmiertelności w tym badaniu. W badaniu tym u pacjentów otrzymujących pioglitazon i insulinę większy odsetek pacjentów z niewydolnością serca obserwowano u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (9,7 % w porównaniu do 4,0 %). U pacjentów otrzymujących insulinę bez pioglitazonu częstość występowania niewydolności serca wynosiła 8,2 % u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do 4,0 % u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Po wprowadzaniu leku do sprzedaży zgłaszano przypadki niewydolności serca u osób leczonych pioglitazonem. Częściej zgłaszano je, gdy pioglitazon był stosowany w skojarzeniu z insuliną lub u pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych zgłaszanie podejrzewanych działań juoPooitcpbosenuplndeosrztizttsneeutrdkuezoizogdcuoc niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

złożone leki doustne zmniejszające Grtpwtoerrantwyrfaeec:isnuyuaamkpuyzaLksooaeckzc, stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD05.

Competact zawiera dwie substancje czynne hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: pioglitazon, należący do grupy tiazolidynodionów i chlorowodorek metforminy, należący do grupy biguanidów. Tiazolidynodiony działają pierwotnie przez redukcję oporności na insulinę, a biguanidy działają pierwotnie przez zmniejszenie wytwarzania endogennej glukozy w wątrobie.

metforminą zosnJsincgesadeuzieelaotpztnoownio

Działanie preparatu złożonego z pioglitazonu 15 mg i metforminy 850 mg w tabletce podawanego dwa razy na dobę (N = 201), pioglitazonu 15 mg dwa razy na dobę (N = 189) i metforminy 850 mg dwa razy na dobę (N = 210) poddano ocenie w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym w grupach równoległych wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 ze średnim wyjściowym poziomem HbA o wartości 9,5 %. Terapię przeciwcukrzycową wcześniej przyjmowanymi 1c produktami leczniczymi przerwano na okres 12 tygodni przed pobraniem pomiarów wyjściowych. Po upływie 24 tygodni leczenia pierwszorzędowy punkt końcowy przeciętnej zmiany poziomu HbA w 1c porównaniu ze stanem wyjściowym wynosił -1,83 % w grupie przyjmującej preparat złożony w porównaniu do -0,96 % w grupie przyjmującej pioglitazon (p < 0,0001) i -0,99 % w grupie przyjmującej metforminę (p < 0,0001).

bezpieczeństwa uzyskany w tym badaniu odzwierciedlił znane już reakcje niepożądane ilrPfo odnotowywane przy stosowaniu indywidualnych produktów i nie wykazał żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem.

ogtlizinPoa

Działanie pioglitazonu może zachodzić dzięki zmniejszeniu insulinooporności. Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów PPAR-γ), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności.

cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. waptcjzenóU Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Aby oszacować czas, po którym można stwierdzić, że leczenie nie powiodło się (HbA ≥ 8.0 % po pierwszych sześciu miesiącach terapii), badanie kliniczne pioglitazonu w 1c porównaniu z gliklazydem w monoterapii przedłużono do dwóch lat. Analiza Kaplana-Meiera wykazała krótszy czas, po którym można stwierdzić niepowodzenie stosowania gliklazydu w porównaniu ze stosowaniem pioglitazonu. Po upływie dwóch lat wyrównanie glikemii utrzymano (określonej jako HbA < 8.0 %) u 69 % pacjentów leczonych pioglitazonem w porównaniu z 50 % 1c pacjentów leczonych gliklazydem. W dwuletnim badaniu porównującym pioglitazon z gliklazydem w skojarzeniu z metforminą, wyrównanie glikemii - mierzone jako przeciętna zmiana HbA w 1c porównaniu ze stanem wyjściowym - po upływie roku było podobne w obu grupach pacjentów. Stopień pogarszania się HbA w drugim roku badania był mniejszy w grupie pioglitazonu w 1c porównaniu z grupą gliklazydu.

grupą kontrolną placebo pacjenci z niedostateczną kontrolą glikemii, mimo dziaaWubn trzymiesięcznego okresu optymalizacji insuliny zostali zrandomizowani do otrzymywania pioglitazonu lub placebo przez 12 miesięcy. U pacjentów otrzymujących pioglitazon stwierdzono średnie zmniejszenie HbA o 0,45 % w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie samą 1c insuliną oraz zmniejszenie dawki insuliny w grupie leczonej pioglitazonem.

metodą HOMA pokazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa znaiAal wrażliwość komórek na insulinę. Badania kliniczne trwające dwa lata wykazały utrzymywanie się tego działania.

W badaniach klinicznych trwających jeden rok pioglitazon konsekwentnie wykazywał statystycznie istotne zmniejszenie stosunku albumin do kreatyniny w porównaniu ze stanem wyjściowym.

Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii, w porównaniu z placebo) oceniano w 18-tygodniowym badaniu z udziałem niewielkiej liczby pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo; zaobserwowano niewielkie, ale klinicznie nieistotne, zwiększenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo, metforminą albo gliklazydem. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, a w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon zmniejszał stężenie triglicerydów na czczo. Ponadto, dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę triglicerydy, zmniejszał nadmiar triglicerydów we krwi po posiłku. Przebiegało to niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i różniło się znamiennie statystycznie od działania glibenklamidu.

wpływu na układ sercowo-naczyniowy leczenia PROactive, przeprowadzono óawnwiuyniWdkba randomizację 5 238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wcześniej występującą poważną chorobą dużych naczyń, do otrzymywania pioglitazonu lub placebo jako uzupełnienia dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego i leczenia układu sercowo-naczyniowego przez okres do 3,5 roku. Średnia wieku w badanej populacji wynosiła 62 lata, a średni czas zachorowania na cukrzycę wynosił 9,5 roku. Około jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w skojarzeniu z metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika. W celu zakwalifikowania się do udziału w badaniu pacjenci musieli spełniać jedno lub więcej z następujących kryteriów: przebyty zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja sercowa lub wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba niedokrwienna serca lub niedrożność tętnic obwodowych. Prawie połowa pacjentów była po zawale mięśnia sercowego, a około 20 % po udarze. Około połowa populacji badania spełniała co najmniej dwa kryteria włączenia do badania, w zakresie wywiadu sercowo-naczyniowego. Prawie wszyscy pacjenci (95 %) otrzymywali produkty lecznicze działające na układ sercowo-naczyniowy (leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory ACE, antagoniści angiotensyny II, antagoniści wapnia, azotany, diuretyki, kwas acetylosalicylowy, statyny, fibraty).

Chociaż badanie zakończyło się niepowodzeniem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był złożony punkt końcowy śmiertelności ze wszystkich przyczyn - niekończącego się zgonem zawału mięśnia sercowego, udaru, ostrego zespołu wieńcowego, rozleglejszej amputacji kończyny dolnej, rewaskularyzacji wieńcowej i rewaskularyzacji kończyny dolnej - wyniki badania sugerują brak długofalowych problemów o charakterze sercowo-naczyniowym związanych ze stosowaniem pioglitazonu. Nastąpiło natomiast zwiększenie częstości występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca. Nie zaobserwowano zwiększenia śmiertelności z powodu niewydolności serca.

fraetomnMi aktywności przeciwhiperglikemicznej, obniżającym zarówno inttiaderiuemfMeooamnjsbg podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w surowicy. Nie stymuluje wydzielania insuliny i z rie.plitdiwmgwnodokieoooupoadzhpgiei

Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy: wątrobowej produkcji glukozy, poprzez hamowanie glukoneogenezy i

rwiakezrdzepuone glikogenolizy mięśniach, przez niewielkie podwyższenie wrażliwości na insulinę, poprawia obwodowy
w wychwyt i utylizację glukozy opóźnianie jelitowej absorpcji glukozy.
przez

wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntetazę mMsunmjourytleatfei glikogenu. Metformina zwiększa wydolność transportu specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).

niezależnie od wpływu na glikemię, metformina ma pozytywny wpływ na metabolizm zidluU lipidów. Zostało to wykazane z zastosowaniem dawek terapeutycznych w kontrolowanych średniookresowych i długookresowych badaniach klinicznych: metformina redukuje stężenie całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów.

wykazało długoterminowe korzyści intensywnej KaekS)bwaDwmi(raesznndtyenrnoioaeUPPodp kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: znamienną redukcję całkowitego ryzyka, jakiegokolwiek zależnego od cukrzycy powikłania w - grupie stosującej metforminę (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p = 0,0023, i w porównaniu do łącznie traktowanych grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p = 0,0034 znamienną redukcję całkowitego ryzyka zależnej od cukrzycy śmiertelności: metformina - 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p = 0,017 znamienną redukcję całkowitego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina - 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p = 0,011), i w porównaniu do łącznie traktowanych grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p = 0,021) znamienną redukcję całkowitego ryzyka zawału serca: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, - sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p = 0,01).

młodzież ciieiDz uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ruwkLngEajkpeóacejAoes Competact we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2. (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

tCematopc biorównoważnością wśród zdrowych ochotników wykazały, że preparat Competact jest anaidanBad biorównoważny z podawaniem pioglitazonu i metforminy w postaci oddzielnych tabletek.

wpływał na AUC i C pioglitazonu podczas podawania preparatu Competact zdrowym keominraP max ochotnikom. Jednakże w przypadku podawanej po posiłku metforminy średni AUC i C były niższe max (odpowiednio o 13 % i 28 %). T był opóźniony przez jedzenie średnio o 1,9 godz. w przypadku max pioglitazonu i 0,8 godz. w przypadku metforminy.

Poniższe stwierdzenia dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych preparatu Competact.

Pioglitazon

Wchłanianie wchłaniany. Maksymalne stężenie niezmienionego Popodaniudoustnympioglitazonjestszybko pioglitazonu w osoczu występuje zazwyczaj po 2 godzinach po podaniu leku. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w osoczu po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan równowagi dynamicznej jest osiągany po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80 %.

Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 0,25 l/kg mc.

są w bardzo dużym stopniu (> 99 %) wiązane z mnaitoateseooygnekiziiewtyglbyzcsitlnojPz białkami osocza.

Metabolizm wątrobie, gdzie alifatyczne grupy Pioglitazonjestwznacznymstopniumetabolizowanyw metylenowe ulegają hydroksylacji. W reakcji uczestniczy głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie farmakologiczne. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne.

in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu Wcbaidnhaa P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4.

że pioglitazon nie ma istotnego wpływu na właściwości daaznnkwWnaibh,ceykraioajacit farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyny (leku indukującego cytochrom P450 2C8) może, odpowiednio, zwiększać lub zmniejszać stężenie pioglitazonu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Eliminacja aktywność wydalonego Uludzipodoustnympodaniuznakowanegoradioizotopempioglitazonu, znacznika wykrywano głównie w kale (55 %), a w mniejszym stopniu w moczu (45 %). U zwierząt zarówno w kale jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmetabolizowanego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin.

Pacjenci w podeszłym wieku różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie równowagi dynamicznej u ztNiesdwieroon pacjentów w wieku powyżej 65 lat i u młodszych osób.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w Upacjentówzzaburzeniami osoczu jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji macierzystej po podaniu doustnym jest podobny. Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Całkowite stężenie pioglitazonu w osoczu nie zmienia się, lecz wzrasta objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji leku.

Metformina

Wchłanianie jest osiągane w 2,5 h. Całkowita biodostępność metforminy w oeyrfit,wejcsmendodtnuaPmto max tabletkach 500 mg wynosi u zdrowych pacjentów około 50-60 %. Po podaniu doustnym niezaabsorbowana frakcja wykrywana w stolcu wynosiła 20-30 %.

się, że tyetcndmow,iazpjmaoujnsysolbnopei.unejforPisyentpmyaandiskrmnlctaaUaoe farmakokinetyka absorpcji metforminy jest nieliniowa. W czasie stosowania zwykłych dawek i schematów dawkowania metforminy, stan stacjonarny stężeń jest osiągany w ciągu 24-48 h i wynosi zwykle mniej niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekroczyło 4 μg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.

stopień absorpcji i lekko opóźnia absorpcję metforminy. Po podaniu doustnym krzsejzoPaminam dawki 850 mg, o 40 % zmniejszyło się maksymalne stężenie w osoczu, o 25 % zmniejszyło się AUC i o 35 min wydłużył się czas występowania maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane.

Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza jest znikome. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze od maksymalnego stężenia w osoczu i jest osiągane w podobnym czasie. Krwinki czerwone reprezentują najpewniej drugi kompartment dystrybucji. Średnia Vd zawarta była w przedziale 63–276 l.

Metabolizm ninyeiuymaiNdzoyoeaeniaeoóerataawniioz.etfkwnmtbltwfMtomnijswdlzozmsainemeinmcte uz.ldi

Eliminacja wskazując na to, że metformina jest wydalana Klirensnerkowymetforminywynosi>400ml/min, drogą filtracji kłębkowej i wydzielania cewkowego. Po podaniu doustnym okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 6,5 h. Kiedy czynność nerek jest zaburzona, klirens nerkowy jest obniżony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny i w związku z tym okres połowicznej eliminacji jest wydłużony, co prowadzi do wzrostu poziomów metforminy w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

badań na zwierzętach z jednoczesnym zastosowaniem produktów zawartych w Neoodwrpiznao preparacie Competact. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych oddzielnie z pioglitazonem lub metforminą.

zPlotnigiao ossywncitcbhloipomocdaokgnperyudgauzsu,mWaaictkyooizyhoilknmoiapoltznmso,zzrmpoin małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny przerost odśrodkowy serca. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe. Opisane zmiany wykrywano u różnych gatunków, gdy stężenia leku były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach na zwierzętach obserwowano zahamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz na zwiększoną w czasie ciąży oporność na insulinę, co prowadziło do zmniejszonej dostępności substratów metabolicznych dla rozwijającego się płodu.

genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro, jak i in vivo, nie aandBia wykryły genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).

się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego oTzreeiwn podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako mechanistyczna podstawa do obserwacji odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne mechanistyczne badania na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania guzów nowotworowych, ale nie znosiło incydentu ich wystąpienia Obecność mikrokryształów zaostrzała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Znaczenie dla ludzi wniosków o działaniu rakotwórczym leku u samca szczura, nie może być wykluczone.

indukował powstania guzów. U psów i małp, którym podawano zaecóawlyinmesmsiysUimck pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.

zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (ang. familial adenomatous udoWlme polyposis - FAP) leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby guzów w okrężnicy. Znaczenie tych danych nie jest ustalone.

ontmefMria ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, wynikające z yeennfnaniennldcarmiDeikiizelmto konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty