Constella

Każda kapsułka zawiera 290 mikrogramów linaklotydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda.

Biała lub białawo-pomarańczowa, nieprzezroczysta kapsułka (18 mm x 6,35 mm) oznaczona symbolem „290”, z szarym nadrukiem.

Produkt leczniczy Constella jest wskazany do stosowania w objawowym leczeniu umiarkowanego do ciężkiego zespołu jelita drażliwego z towarzyszącymi zaparciami (ang. Irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C) u dorosłych.

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna kapsułka (290 mikrogramów) raz na dobę.

Lekarze powinni okresowo oceniać potrzebę kontynuacji leczenia. Skuteczność linaklotydu została określona w kontrolowanych placebo badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, trwających do 6 miesięcy. W przypadku pacjentów, u których nie nastąpiła poprawa po 4 tygodniach leczenia, należy wykonać ponowne badania i ponownie rozważyć korzyści i zagrożenia dla pacjenta związane z kontynuowaniem terapii.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku Mimo, że w przypadku osób w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowywania dawki, należy ściśle monitorować przebieg leczenia i okresowo dokonywać ponownej oceny stanu zdrowia pacjenta (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Constella u dzieci poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Produktu leczniczyego Constella nie należy stosować u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Podanie doustne. Kapsułkę należy przyjmować przynajmniej 30 minut przed posiłkiem (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z rozpoznaną lub podejrzewaną mechaniczną niedrożnością przewodu pokarmowego.

Produkt leczniczy Constella należy stosować po wykluczeniu chorób organicznych oraz po zdiagnozowaniu umiarkowanego lub ciężkiego zespołu jelita drażliwego z zaparciami (IBS-C) (patrz punkt 5.1).

Należy ostrzec pacjentów, że może wystąpić biegunka i krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego podczas leczenia. Należy ich poinformować o konieczności powiadomienia lekarza w razie wystąpienia ciężkiej lub przedłużającej się biegunki, czy krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W przypadku przedłużającej się (na przykład ponad 1 tydzień) lub ciężkiej biegunki, pacjent powinien zasięgnąć porady lekarza, który rozważy tymczasowe zaprzestanie stosowania linaklotydu do czasu ustąpienia biegunki. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów ze skłonnością do zaburzeń równowagi wodnej lub elektrolitowej (tj. osób w podeszłym wieku, pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym) i rozważyć kontrolowanie stężeń elektrolitów.

Zgłaszano przypadki perforacji jelita po zastosowaniu linaklotydu u pacjentów ze stanami, które mogą być związane z miejscowym lub rozproszonym osłabieniem ściany jelita. Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia silnego, uporczywego lub nasilającego się bólu brzucha; jeśli wystąpią takie objawy, należy zaprzestać stosowania linaklotydu.

Linaklotyd nie został przebadany u pacjentów z przewlekłymi stanami zapalnymi jelit, takimi jak np. choroba Leśniowskiego-Crohna czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego, i dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Constella u tych pacjentów.

Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone (patrz punkt 5.1). Ze względu na większe ryzyko wystąpienia biegunki, co zaobserwowano w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8), u tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność oraz okresowo starannie oceniać stosunek korzyści do ryzyka.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Linaklotyd jest rzadko wykrywany w osoczu po podaniu zalecanych dawek klinicznych, a badania in vitro wykazały, że linaklotyd nie jest ani substratem ani inhibitorem i (lub) induktorem układu enzymów cytochromu P450 i nie wchodzi w interakcje z wieloma ludzkimi transporterami wypierającymi i wychwytującymi (patrz punkt 5.2).

Badanie kliniczne dotyczące interakcji produktu leczniczego z pożywieniem, prowadzone u zdrowych ochotników wykazało, że linaklotyd w dawkach terapeutycznych nie był wykrywany w osoczu po podaniu po posiłku ani na czczo. Przyjmowanie produktu leczniczego Constella po posiłku wywoływało częstsze i luźniejsze stolce, jak również inne żołądkowo-jelitowe działania niepożądane, niż przyjmowanie na czczo (patrz punkt 5.1). Kapsułkę należy przyjąć 30 minut przed posiłkiem (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne leczenie inhibitorami pompy protonowej, środkami przeczyszczającymi lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) może zwiększać ryzyko wystąpienia biegunki. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Constella z takimi lekami.

W przypadkach ciężkiej lub przedłużającej się biegunki, wchłanianie innych doustnie stosowanych produktów leczniczych może być zaburzone. Skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być obniżona, dlatego też zalecane jest stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji, aby zapobiec zmniejszeniu skuteczności antykoncepcji doustnej (należy zapoznać się z informacją dotyczącą doustnego środka antykoncepcyjnego). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu produktów leczniczych wchłanianych z jelit o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak lewotyroksyna, ponieważ ich skuteczność może być zmniejszona.

Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania linaklotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Constella w ciąży.

Karmienie piersią Produkt leczniczy Constella wchłania się w minimalnym stopniu po podaniu doustnym. W badaniu obejmującym siedem kobiet karmiących piersią, które stosowały już terapeutycznie linaklotyd, w ramach którego analizowano wyłącznie mleko matki, nie wykryto ani linaklotydu ani jego czynnego metabolitu w mleku. W związku z tym nie oczekuje się, aby karmienie piersią spowodowało narażenie niemowlęcia na linaklotyd, a produkt leczniczy Constella może być stosowany w okresie karmienia piersią.

Nie badano wpływu linaklotydu ani jego metabolitów na produkcję mleka u kobiet karmiących piersią.

Płodność Badania na zwierzętach wskazują, że produkt leczniczy nie wpływa na płodność u mężczyzn ani kobiet.

Constella nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Linaklotyd był podawany doustnie 1 166 pacjentom z IBS-C w kontrolowanych badaniach klinicznych. Spośród tych pacjentów 892 otrzymywało linaklotyd w zalecanej dawce 290 mikrogramów na dobę. Całkowita ekspozycja w trakcie rozwoju klinicznego przekroczyła 1 500 pacjentolat. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z terapią produktem leczniczym Constella była biegunka, głównie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, występująca u mniej niż 20% pacjentów. W rzadkich i cięższych przypadkach może to w konsekwencji doprowadzić do odwodnienia, hipokaliemii, zmniejszenia stężenia wodorowęglanów we krwi, zawrotów głowy oraz niedociśnienia ortostatycznego.

Innymi często występującymi działaniami niepożądanymi (>1%) były bóle brzucha, powiększenie obwodu brzucha lub wzdęcia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawione poniżej działania niepożądane były zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu (Tabela 1) z zastosowaniem zalecanej dawki 290 mikrogramów na dobę, z częstością odpowiadającą: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznaną (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu przy zalecanej dawce 290 mikrogramów na dobę

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Wirusowe zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia układu immunologicznego					Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Hipokaliemia Odwodnienie Spadek łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Ból brzucha Wzdęcia Powiększenie obwodu brzucha	Nietrzymanie stolca Nagląca potrzeba oddania stolca Krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym krwotok z guzków krwawniczych i odbytu Nudności Wymioty	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Pokrzywka		Wysypka
Badania diagnostyczne				Zmniejszenie stężenia wodorowęgla nów we krwi

Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka stanowi najczęstsze działanie niepożądane i jest ona zgodna z działaniem farmakologicznym substancji czynnej. W badaniach klinicznych u 2% leczonych pacjentów wystąpiła ciężka biegunka, a 5% pacjentów zaprzestało leczenia z powodu biegunki. W większości zgłaszanych przypadków biegunka miała charakter łagodny (43%) do umiarkowanego (47%); u 2% leczonych pacjentów wystąpiła ciężka biegunka. W około połowie przypadków biegunka rozwijała się w pierwszym tygodniu leczenia. Biegunka ustąpiła w ciągu siedmiu dni u około jednej trzeciej pacjentów, jednak 80 pacjentów (50%) miało biegunkę dłużej niż przez 28 dni (co stanowi 9,9% wszystkich pacjentów leczonych linaklotydem). W badaniach klinicznych pięć procent pacjentów zaprzestało przyjmowania produktu leczniczego z powodu biegunki. U tych pacjentów, u których biegunka doprowadziła do zaprzestania przyjmowania produktu leczniczego, jej objawy ustąpiły po kilku dniach po odstawieniu produktu leczniczego.

Osoby w podeszłym wieku (>65 lat), pacjenci z nadciśnieniem i cukrzycą zgłaszali wystąpienie biegunki częściej w porównaniu z całą grupą pacjentów z IBS-C, biorących udział w badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.

może wywołać objawy spowodowane nasileniem znanych działań farmakodynamicznych produktu leczniczego, głównie biegunki. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, przyjmujących pojedynczą dawkę 2 897 mikrogramów (do 10 razy większą od zalecanej dawki terapeutycznej), profil bezpieczeństwa u nich był zgodny z profilem stwierdzonym w całej populacji, gdzie najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była biegunka.

W przypadku przedawkowania pacjent powinien być leczony objawowo, a w razie konieczności należy przeprowadzić dodatkową ocenę stanu pacjenta.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeczyszczające, inne leki przeczyszczające, kod ATC: A06AX04

Mechanizm działania Linaklotyd należy do agonistów receptora cyklazy guanylanowej-C (GC-C) o działaniu znoszącym ból trzewny i wpływającym na aktywność wydzielniczą.

Linaklotyd to syntetyczny peptyd składający się z 14 aminokwasów, o budowie podobnej do grupy endogennych peptydów guanyliny. Zarówno linaklotyd jak i jego czynny metabolit wiążą się z receptorem GC-C na powierzchni nabłonka zwróconej do światła jelita. Wykazano, że poprzez działanie na receptor GC-C linaklotyd znosi ból trzewny i zwiększa pasaż przez przewód pokarmowy w modelach zwierzęcych, i zwiększa pasaż w jelicie grubym u ludzi. Aktywacja receptora GC-C powoduje zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe zwiększenie stężeń cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Zewnątrzkomórkowy cGMP zmniejsza aktywność włókien przewodzących ból, co powoduje redukcję bólu trzewnego w modelach zwierzęcych. Wewnątrzkomórkowy cGMP powoduje wydzielanie chlorku i wodorowęglanu do światła jelita w wyniku aktywacji białka CFTR

(ang. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), co wpływa na zwiększenie ilości płynu jelitowego i przyspieszenie pasażu jelitowego.

Działanie farmakodynamiczne W badaniu interakcji produktu leczniczego z pożywieniem w układzie naprzemiennym (cross-over) 18 zdrowym ochotnikom podawano produkt leczniczy Constella w dawce 290 mikrogramów przez 7 dni zarówno po posiłku, jak i na czczo. Przyjmowanie produktu leczniczego Constella bezpośrednio po wysokotłuszczowym śniadaniu powodowało występowanie częstszych i luźniejszych stolców, jak również innych żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych, niż przyjmowanie produktu leczniczego na czczo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność linaklotydu została poddana ocenie w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy 3 prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z IBS-C. W jednym badaniu klinicznym (badanie 1) 804 pacjentom podawano produkt leczniczy Constella w dawce 290 mikrogramów lub placebo jeden raz na dobę przez 26 tygodni. W drugim badaniu klinicznym (badanie 2) 800 pacjentów leczono przez 12 tygodni, a następnie ponownie poddano randomizacji na okres dodatkowych 4 tygodni leczenia. Podczas 2-tygodniowego okresu wstępnego przed rozpoczęciem leczenia pacjenci mieli średnią ocenę bólu brzucha wynoszącą 5,6 (skala 0-10) z 2,2% dni bez bólu brzucha, średnią ocenę wzdęć wynoszącą 6,6 (skala 0-10), a średnią częstość swobodnych wypróżnień (ang. Spontaneous bowel movement, SBM) tygodniowo wynoszącą 1,8.

Charakterystyka grupy pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych fazy 3 były następujące: średni wiek 43,9 lat [zakres 18-87 lat z 5,3% ≥65 lat], 90,1% kobiet. Wszyscy pacjenci spełniali kryteria Rzymskie II (Rome II) dla IBS-C oraz mieli zgłaszać: średnie nasilenie bólu brzucha ≥3 w numerycznej skali oceny od 0 do 10 punktów (kryteria odpowiadające grupie z zespołem jelita drażliwego od umiarkowanego do ciężkiego), <3 pełne swobodne wypróżnienia oraz ≤5 swobodnych wypróżnień (SBM) tygodniowo w 2-tygodniowym okresie wstępnym badania.

Skojarzone pierwszorzędowe punkty końcowe w obu badaniach klinicznych stanowiły stopień odpowiedzi pacjentów na leczenie zespołu jelita drażliwego (IBS) w zakresie zniesienia bólu po 12 tygodniach oraz stopień odpowiedzi w zakresie bólu brzucha i (lub) uczucia dyskomfortu po 12 tygodniach. Stopień odpowiedzi na leczenie zespołu jelita drażliwego (IBS) w zakresie zniesienia bólu stanowiło znaczące lub całkowite zniesienie bólu u pacjenta przez co najmniej 50% okresu leczenia; odpowiedź na leczenie w odniesieniu do bólu brzucha i (lub) uczucia dyskomfortu stanowiła co najmniej 30% poprawy przez co najmniej 50% okresu leczenia.

Dane dotyczące 12 tygodnia w badaniu 1 wykazały, że u 39% pacjentów leczonych linaklotydem w porównaniu z 17% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiła odpowiedź na leczenie zespołu jelita drażliwego (IBS) w zakresie zniesienia bólu (p<0,0001), a u 54% pacjentów leczonych linaklotydem w porównaniu do 39% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiła odpowiedź na ból brzucha i (lub) uczucie dyskomfortu (p<0,0001). Badanie 2 wykazało, że u 37% pacjentów leczonych linaklotydem w porównaniu do 19% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiła odpowiedź na leczenie zespołu jelita drażliwego (IBS) w zakresie zniesienia bólu (p<0,0001), a u 55% pacjentów leczonych linaklotydem w porównaniu do 42% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiła odpowiedź na ból brzucha i (lub) uczucie dyskomfortu (p=0,0002).

Badanie 1, po 26 tygodniach wykazało, że u 37% i 54% pacjentów leczonych linaklotydem w porównaniu odpowiednio z 17% i 36% pacjentów przyjmujących placebo, wystąpiła odpowiedź na leczenie zespołu jelita drażliwego (IBS) w zakresie zniesienia bólu (p<0,0001) oraz bólu brzucha i (lub) uczucia dyskomfortu (p<0,0001).

W obu badaniach opisaną poprawę obserwowano w tygodniu 1 i utrzymywała się ona przez cały okres leczenia (Rysunki 1 i 2). Wykazano, że linaklotyd nie powoduje efektu z odbicia w przypadku zakończenia leczenia po 3 miesiącach ciągłego stosowania.

Rys. 1 Stopień odpowiedzi na leczenie IBS w zakresie zniesienia bólu	Rys. 2 Stopień odpowiedzi na leczenie w zakresie bólu brzucha/dyskomfortu
* wartość p < 0,0001)%(izdei 290 µgwo PlacebopdOTydzień badaniaWeek
Wszystkie badania kliniczne III fazy ocena skuteczności Wszystkie badania kliniczne III fazy ocena skuteczności (badania 1 i 2) (badania 1 i 2) Analiza OC (populacja ITT – ang. intention-to-treat) Analiza OC (populacja ITT - ang. intention-to-treat)

• wartość p < 0,0001 ) % ( i z d e i 290 µg w o Placebo p d O

Tydzień badania

Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe IBS-C, łącznie ze wzdęciami, częstością pełnych swobodnych wypróżnień (ang. Complete spontaneous bowel movement, CSBM), nasilonym parciem, konsystencją stolca, ulegały poprawie u pacjentów leczonych linaklotydem w porównaniu do podawania placebo (p<0,0001), tak jak przedstawiono to w tabeli poniżej. Działania te były widoczne w 1 tygodniu i utrzymywały się przez wszystkie okresy leczenia.

Wynik działania linaklotydu na objawy IBS-C podczas pierwszych 12 tygodni leczenia we wszystkich badaniach klinicznych 3 fazy, ocena skuteczności (badania 1 i 2).

	Główne drugorzędowe parametry skuteczności	Placebo (N =797)				Linaklotyd (N =805)
		Punkt początkowy Średnia	12 tygodni Średnia		Zmiana względem punktu początko wego Średnia	Punkt początko wy Średnia		12 tygodni Średnia		Zmiana względem punktu początko wego Średnia	Średnia różnica metodą najmniej szych kwadratów (LS)
	Wzdęcie (11 punktów w skali NRS)	6,5	5,4		– 1,0	6,7		4,6		– 1,9	– 0,9*
	Pełne swobodne							2,5		2,2	1,6*
	wypróżnienia	0,2	1,0		0,7	0,2
	(CSBM)/tydzień
	Konsystencja stolca (punktacja BSFS)	2,3	3,0		0,6	2,3		4,4		2,0	1,4*
	Nasilone parcie (5-punktowa skala	3,5	2,8		– 0,6	3,6		2,2		– 1,3	– 0,	6*
	porządkowa)
*p<0,0001, linaklotyd w porównaniu CSBM: Pełne swobodne wypróżnieni Leczenie linaklotydem wywołało takż				do placebo. LS: Metoda naj a e znaczącą poprawę w jakoś			mniejsze ci życia		go oce oL (p = 0,001). Kli % pacjentów leczo	kwadratu nianej przy użyc		iu niczni nych
walidowanej i swoistej dla choroby sk istotną odpowiedź w całej IBS-QoL (>				ali (IBS-QoL; p<0,0001) or 14 punktów różnicy) osiąg			az EuroQ nięto u 54
linaklotydem w porównaniu do 39% p				acjentów przyjmujących pla			cebo.

e

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Constella w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z zaparciem czynnościowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Ogólnie linaklotyd jest w minimalnym stopniu wykrywany w osoczu po doustnym podaniu dawek terapeutycznych i dlatego nie można obliczyć standardowych parametrów farmakokinetycznych.

Po podaniu pojedynczych dawek w ilości do 966 mikrogramów oraz dawek wielokrotnych w ilości do 290 mikrogramów linaklotydu, nie odnotowano stężeń związku macierzystego ani jego czynnego metabolitu w osoczu (des-tyrozyny). W przypadku podania 2 897 mikrogramów w dobie 8, po 7-dobowym okresie podawania 290 mikrogramów substancji na dobę, linaklotyd był wykrywany tylko u 2 z 18 pacjentów w stężeniach nieznacznie przekraczających dolną granicę kwantyfikacji 0,2 ng/ml (stężenia wahały się w przedziale od 0,212 do 0,735 ng/ml). W dwóch kluczowych badaniach fazy 3, w których pacjentom podawano 290 mikrogramów linaklotydu jeden raz na dobę, linaklotyd został wykryty tylko u 2 z 162 pacjentów po około 2 godzinach od przyjęcia dawki początkowej linaklotydu (stężenia wynosiły od 0,241 ng/ml do 0,239 ng/ml) i u żadnego z 162 pacjentów po 4 tygodniach leczenia. Czynnego metabolitu nie wykryto u żadnego ze 162 pacjentów w żadnym okresie badania.

Dystrybucja Linaklotyd jest rzadko wykrywany w osoczu po podaniu dawek terapeutycznych, dlatego nie przeprowadzono standardowych badań nad dystrybucją. Oczekuje się, że linaklotyd ulega nieznacznej lub nieukładowej dystrybucji.

Metabolizm Linaklotyd jest metabolizowany miejscowo w przewodzie pokarmowym do głównego czynnego metabolitu, des-tyrozyny. Zarówno linaklotyd, jak i jego czynny metabolit des-tyrozyna ulegają redukcji i enzymatycznej proteolizie w przewodzie pokarmowym do mniejszych peptydów oraz naturalnie występujących aminokwasów. Potencjalnie hamująca aktywność linaklotydu oraz jego czynnego metabolitu głównego MM-419447 na ludzkie transportery wypierające BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4 oraz ludzkie transportery wychwytujące OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 i OCTN1 była badana in vitro. Wyniki opisywanego badania wykazały, że żaden peptyd nie jest inhibitorem powszechnie występujących transporterów pompy lekowej i wychwytujących w klinicznie istotnych stężeniach.

Wynik działania linaklotydu, oraz jego metabolitów, hamującego powszechnie występujące enzymy jelitowe (CYP2C9 i CYP3A4) i enzymy wątrobowe (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) oraz indukującego enzymy wątrobowe (CYP1A2, 2B6 i 3A4/5) był badany in vitro. Wyniki tych badań wykazały, że linaklotyd oraz jego metabolit des-tyrozyna, nie są inhibitorami ani induktorami układu enzymów cytochromu P450.

Eliminacja Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 2 897 mikrogramów linaklotydu w 8 dobie, po 7 dobach podawania 290 mikrogramów na dobę 18 zdrowym ochotnikom, około 3% do 5% dawki było usuwane z kałem, niemal w całości w postaci czynnego metabolitu des-tyrozyny.

Wiek i płeć Badania kliniczne określające wpływ wieku i płci na farmakokinetykę kliniczną linaklotydu nie zostały przeprowadzone, ponieważ jest on rzadko wykrywany w osoczu. Oczekuje się, że płeć nie ma wpływu na dawkowanie. Informacje związane z wiekiem pacjentów można znaleźć w punktach 4.2., 4.4. i 4.8.

Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Constella nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Linaklotyd jest rzadko wykrywany w osoczu i dlatego oczekuje się, że zaburzenia czynności nerek pozostają bez wpływu na klirens związku macierzystego lub jego metabolitu.

Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Constella nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Linaklotyd jest rzadko wykrywany w osoczu i nie jest metabolizowany przez wątrobowe enzymy cytochromu P450, w związku z tym oczekuje się, że zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na klirens substancji macierzystej lub jej metabolitu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza o lepkości 4-6 mPa·s – typ 2910 Wapnia chlorek dwuwodny Leucyna

Otoczka kapsułki Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Glikol polietylenowy

Tusz do nadruku kapsułki Szelak Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek stężony Potasu wodorotlenek Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czarny (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta butelka zawierająca 28 lub 90 kapsułek i opakowanie zbiorcze zawierające 112 (4 opakowania po 28) kapsułek: 3 lata. Nieotwarta butelka zawierająca 10 kapsułek: 2 lata. Po pierwszym otwarciu: 18 tygodni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą, w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka zawiera co najmniej jeden szczelnie zamknięty pojemnik z żelem krzemionkowym, który utrzymuje suchość kapsułek. Pojemniki należy przechowywać w butelce.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała butelka z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zabezpieczonym zamknięciem i zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wraz z jednym lub większą liczbą pojemników ze środkiem osuszającym, zawierającym żel krzemionkowy.

Wielkości opakowań: 10, 28 lub 90 kapsułek oraz opakowanie zbiorcze zawierające 112 (4 opakowania po 28) kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/12/801/001 EU/1/12/801/002 EU/1/12/801/004 EU/1/12/801/005

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 listopada 2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 sierpnia 2017

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.