Podmiot odpowiedzialny: Merck sharp & dohme b.v.

Cubicin

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 350 mg

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 350 mg
Opakowanie
1 fiol. 10 ml	Pełna odpłatność

Dawka 500 mg

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 500 mg
Opakowanie
1 fiol. 10 ml	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: 4 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji dożylnej trwającej 30 minut (lub we wstrzyknięciu dożylnym w ciągu 2 minut) przez 7–14 dni w cSSTI bez towarzyszącej bakteriemii S. aureus. W cSSTI z bakteriemią oraz w prawostronnym infekcyjnym zapaleniu wsierdzia: 6 mg/kg mc. raz na dobę.

Dzieci

Dzieci i młodzież 7–11 lat z cSSTI bez bakteriemii: 7 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, do 14 dni. Dzieci 12–17 lat: 5 mg/kg mc. raz na dobę; dzieci 2–6 lat: 9 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji 60 minut. Nie stosować u dzieci poniżej 1. roku życia.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

W badaniach klinicznych pacjentom podawano daptomycynę w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 30 min. Brak doświadczenia klinicznego w podawaniu pacjentom daptomycyny w 2-minutowym wstrzyknięciu. Ten sposób podania był badany tylko u zdrowych osób. Nie wykazano jednak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ani profilu bezpieczeństwa stosowania daptomycyny w porównaniu z tymi samymi dawkami podawanymi w 30-minutowej infuzji dożylnej (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Dawkowanie

Dorośli

cSSTI bez równocześnie występującej SAB: produkt leczniczy Cubicin w dawce 4 mg/kg mc. jest podawany raz na dobę przez 7-14 dni lub do ustąpienia zakażenia (patrz punkt 5.1).
cSSTI z równocześnie występującą SAB: produkt leczniczy Cubicin w dawce 6 mg/kg mc. jest podawany raz na dobę. Odnośnie dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz poniżej. Czas trwania leczenia może być dłuższy niż 14 dni, w zależności od szacowanego ryzyka wystąpienia powikłań u określonego pacjenta.
Rozpoznane lub podejrzewane RIE wywołane przez Staphylococcus aureus: produkt leczniczy Cubicin w dawce 6 mg/kg mc. jest podawany raz na dobę. Odnośnie dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz poniżej. Czas trwania leczenia powinien być zgodny z dostępnymi, oficjalnymi zaleceniami.

Produkt leczniczy Cubicin jest podawany dożylnie w 0,9% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). Produktu leczniczego Cubicin nie należy podawać częściej niż raz na dobę.

Stężenie fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy należy mierzyć na początku leczenia oraz regularnie (co najmniej raz w tygodniu) w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Daptomycyna jest usuwana przede wszystkim przez nerki.

Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz tabela i przypisy zamieszczone poniżej), produkt leczniczy Cubicin powinien być stosowany u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia (klirens kreatyniny < 80 ml/min) wyłącznie, jeśli uważa się, że spodziewana korzyść kliniczna przeważy potencjalne ryzyko. Należy uważnie monitorować odpowiedź na leczenie, czynność nerek oraz aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) u wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie określono schematu dawkowania produktu leczniczego Cubicin u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.

Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w zależności od wskazania i klirensu kreatyniny

Wskazanie do stosowania	Klirens kreatyniny	Zalecana dawka	Komentarze
cSSTI bez SAB	≥ 30 ml/min	4 mg/kg mc. raz na dobę	Patrz punkt 5.1
	< 30 ml/min	4 mg/kg mc. co 48 godzin	(1, 2)

Wskazanie do stosowania	Klirens kreatyniny	Zalecana dawka
RIE lub cSSTI związane z SAB	≥ 30 ml/min	6 mg/kg mc. raz na dobę
	< 30 ml/min	6 mg/kg mc. co 48 godzin

Komentarze

Patrz punkt 5.1

(1, 2) cSSTI = powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; SAB = bakteriemia wywołana przez S. aureus (1) Bezpieczeństwo i skuteczność zmodyfikowanych odstępów czasu pomiędzy dawkami nie były oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych, a zalecenia oparte są na danych farmakokinetycznych (ang. pharmacokinetic - PK), w tym wynikach z badań i modeli farmakokinetycznych (patrz punkty 4.4 i 5.2). (2) Dorosłym pacjentom, u których stosuje się hemodializę (ang. haemodialysis – HD) lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis – CAPD) zaleca się takie samo dostosowanie dawki, oparte na danych farmakokinetycznych uzyskanych od ochotników, w tym wynikach z modeli farmakokinetycznych. Gdy tylko jest to możliwe, produkt leczniczy Cubicin należy podawać po zakończeniu dializy w tym samym dniu, w którym wykonano dializę (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby modyfikowania dawki produktu leczniczego Cubicin u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh), dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów produktem leczniczym Cubicin.

Pacjenci w podeszłym wieku Zalecane dawki należy stosować również u pacjentów w podeszłym wieku, z wyjątkiem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz powyżej oraz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat)

Poniżej przedstawiono zalecane schematy dawkowania u dzieci i młodzieży w zależności od wieku oraz wskazania do stosowania.

Grupa Wiekowa	Wskazanie do stosowania
	cSSTI bez SAB		cSSTI z równocześnie występującym SAB
	Schemat dawkowania	Czas trwania leczenia	Schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
12 do 17 lat	5 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 30 minut	Do 14 dni	7 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 30 minut	(1)
7 do 11 lat	7 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 30 minut		9 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 30 minut
2 do 6 lat	9 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 60 minut		12 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 60 minut
1 do < 2 lat	10 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 60 minut		12 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 60 minut
Grupa Wiekowa	Wskazanie do stosowania
	cSSTI bez SAB		cSSTI z równocześnie występującym SAB
	Schemat dawkowania	Czas trwania leczenia	Schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
cSSTI = powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; SAB = bakteriemia wywołana przez S. aureus; (1) Minimalny czas trwania leczenia produktem leczniczym Cubicin u dzieci i młodzieży z SAB powinien być zgodny z zauważalnym ryzykiem powikłań u danego pacjenta. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Cubicin może być dłuższy niż 14 dni, jeśli uzasadnia to ocena ryzyka powikłań u danego pacjenta. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z SAB średni czas trwania leczenia produktem leczniczym Cubicin podawanym dożylnie wynosił 12 dni, w zakresie od 1 do 44 dni. Czas trwania leczenia powinien być zgodny z dostępnymi oficjalnymi zaleceniami.

Produkt leczniczy Cubicin jest podawany dożylnie w 0,9% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). Produktu leczniczego Cubicin nie należy podawać częściej niż raz na dobę.

Stężenie kinazy kreatynowej (CPK) w surowicy należy mierzyć na początku leczenia oraz w regularnych odstępach czasu (co najmniej raz w tygodniu) w czasie leczenia (patrz punkt 4.4).

Nie należy podawać produktu leczniczego Cubicin dzieciom w wieku poniżej 1 roku ze względu na ryzyko możliwego wpływu na układ mięśniowy, przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i (lub) układ nerwowy (zarówno obwodowy, jak i ośrodkowy), co było obserwowane u psich noworodków (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania U dorosłych produkt leczniczy Cubicin podaje się w infuzji dożylnej (patrz punkt 6.6) w ciągu 30 minut lub we wstrzyknięciu dożylnym (patrz punkt 6.6) w ciągu 2 minut.

Dzieciom i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat produkt leczniczy Cubicin podaje się w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut (patrz punkt 6.6). Dzieciom w wieku od 1 roku do 6 lat produkt leczniczy Cubicin podaje się w infuzji dożylnej w ciągu 60 minut (patrz punkt 6.6).

Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed zastosowaniem produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Ogólne W przypadku zidentyfikowania ogniska zakażenia innego niż cSSTI lub RIE po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Cubicin, należy rozważyć wprowadzenie alternatywnego leczenia przeciwbakteryjnego o wykazanej skuteczności w odniesieniu do określonego rodzaju występującego zakażenia (występujących zakażeń).

Anafilaksja/reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania produktu leczniczego Cubicin donoszono o anafilaksji/reakcjach nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej na produkt leczniczy Cubicin należy przerwać jego stosowanie i zastosować odpowiednie leczenie.

Zapalenie płuc W badaniach klinicznych nie wykazano skuteczności produktu leczniczego Cubicin w leczeniu zapalenia płuc. Stosowanie produktu leczniczego Cubicin nie jest więc wskazane w leczeniu zapalenia płuc.

Leczenie RIE wywołanego przez Staphylococcus aureus Dane kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego Cubicin w leczeniu RIE wywołanego przez Staphylococcus aureus są ograniczone - pochodzą od 19 dorosłych pacjentów (patrz „Skuteczność kliniczna u dorosłych” w punkcie 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cubicin u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z prawostronnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia (RIE) wywołanym przez Staphylococcus aureus.

Nie wykazano skuteczności produktu leczniczego Cubicin u pacjentów z zakażeniami sztucznej zastawki lub u pacjentów z lewostronnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia wywołanym przez Staphylococcus aureus.

Zakażenia głębokie U pacjentów, u których występują zakażenia głębokie jest konieczna bezzwłoczna interwencja chirurgiczna (np.: oczyszczenie rany, usunięcie elementów prostetycznych, operacja wymiany zastawki).

Zakażenia enterokokowe Brak wystarczających dowodów, by wyciągnąć jakiekolwiek wnioski na temat możliwej skuteczności klinicznej produktu leczniczego Cubicin w zakażeniach wywołanych przez enterokoki, w tym Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium. Oprócz tego nie została określona dawka produktu leczniczego Cubicin, która mogłaby być właściwa do leczenia zakażeń enterokokowych z bakteriemią lub bez. Zgłaszano przypadki niepowodzenia w leczeniu daptomycyną enterokokowych zakażeń w powiązaniu z bakteriemią. W niektórych przypadkach niepowodzenia w leczeniu były związane z doborem organizmów ze zmniejszoną wrażliwością lub prawdziwą opornością na daptomycynę (patrz punkt 5.1).

Drobnoustroje oporne Stosowanie leków przeciwbakteryjnych może sprzyjać nadmiernemu rozwojowi drobnoustrojów opornych. W razie wystąpienia nadkażenia podczas przyjmowania produktu leczniczego, należy zastosować odpowiednie leczenie.

Biegunka związana z Clostridioides difficile Podczas stosowania produktu leczniczego Cubicin zgłaszano występowanie biegunki związanej z Clostridioides difficile (CDAD) (patrz punkt 4.8). Jeśli podejrzewa się lub potwierdzono występowanie CDAD, może być konieczne przerwanie stosowania produktu leczniczego Cubicin i zastosowanie odpowiedniego leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Interakcje z odczynnikami wykorzystywanymi podczas testów laboratoryjnych Zaobserwowano pozorne wydłużenie czasu protrombinowego (PT) oraz zwiększoną wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w przypadku, kiedy w testach stosowano pewne odczynniki zawierające rekombinowaną tromboplastynę (patrz punkt 4.5).

Fosfokinaza kreatynowa i miopatia W przebiegu leczenia produktem leczniczym Cubicin odnotowano przypadki zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK; izoenzym mięśniowy MM) w osoczu, w powiązaniu z bólami i (lub) osłabieniem mięśni oraz przypadkami zapalenia mięśni, mioglobinemii i rabdomiolizy (patrz punkty 4.5, 4.8 i 5.3). W badaniach klinicznych znaczne zwiększenie aktywności CPK w osoczu (ponad 5 razy przekraczające górną granicę normy) bez objawów mięśniowych, występowało częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym Cubicin (1,9 %) niż u pacjentów, którym podawano leki porównawcze (0,5 %). Zaleca się zatem co następuje:

Aktywność CPK w osoczu należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia i w regularnych odstępach (przynajmniej raz w tygodniu) u wszystkich pacjentów w trakcie leczenia.
Aktywność CPK należy oznaczać częściej (np. co 2-3 dni podczas co najmniej pierwszych dwóch tygodni leczenia) u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia miopatii. Na przykład pacjenci z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia (klirens kreatyniny < 80 ml/min,

patrz punkt 4.2), w tym pacjenci, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową oraz pacjenci leczeni innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wystąpienie miopatii (np. inhibitorami reduktazy HMG-CoA, fibratami i cyklosporyną).

U pacjentów, u których aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia ponad 5 razy przekracza wartość górnej granicy normy, nie można wykluczyć ryzyka dalszego zwiększenia aktywności CPK w trakcie leczenia daptomycyną. Należy to wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem leczenia daptomycyną i podczas podawania daptomycyny oraz monitorować tych pacjentów częściej niż raz na tydzień.
Nie należy podawać produktu leczniczego Cubicin pacjentom leczonym innymi produktami leczniczymi mogącymi spowodować wystąpienie miopatii, chyba że spodziewana korzyść z terapii przewyższa ryzyko.
Podczas leczenia pacjenci powinni być regularnie badani, czy nie występują u nich jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe, mogące świadczyć o wystąpieniu miopatii.
U każdego pacjenta, u którego wystąpiły niewyjaśnione bóle mięśni, tkliwość, osłabienie lub skurcze, należy oznaczać aktywność CPK w osoczu co drugi dzień. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego Cubicin w razie wystąpienia niewyjaśnionych objawów mięśniowych, jeżeli aktywność CPK ponad 5 razy przekroczy wartość górnej granicy normy.

Neuropatia obwodowa Należy przebadać pacjentów, u których występują objawy (przedmiotowe lub podmiotowe) mogące wskazywać na obwodową neuropatię w trakcie leczenia produktem leczniczym Cubicin, i rozważyć możliwość przerwania leczenia daptomycyną (patrz punkty 4.8 i 5.3).

Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku poniżej jednego roku życia nie należy stosować produktu leczniczego Cubicin, ze względu na ryzyko możliwego wpływu na układ mięśniowy, przewodnictwo nerwowo mięśniowe i (lub) układ nerwowy (zarówno obwodowy jak i ośrodkowy), obserwowanego u noworodków psów (patrz punkt 5.3).

Eozynofilowe zapalenie płuc W trakcie leczenia produktem leczniczym Cubicin odnotowano przypadki wystąpienia eozynofilowego zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). W większości odnotowanych przypadków eozynofilowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Cubicin, u pacjentów wystąpiła gorączka, duszności z hipoksyjną niewydolnością oddechową i rozproszone nacieki w płucach lub rozwijające się zapalenie płuc. W większości przypadków eozynofilowe zapalenie płuc wystąpiło po ponad 2 tygodniach stosowania produktu leczniczego Cubicin i ustąpiło po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Cubicin oraz wdrożeniu leczenia steroidami. Zanotowano nawrót eozynofilowego zapalenia płuc po ponownym zastosowaniu produktu. Pacjentów, u których podczas stosowania produktu leczniczego Cubicin wystąpiły przedmiotowe i podmiotowe objawy eozynofilowego zapalenia płuc, należy poddać szybkiej ocenie medycznej, w tym o ile jest to wskazane, w celu wyeliminowania innych przyczyn tej choroby (np. zakażenia bakteryjnego, zakażenia grzybicznego, pasożytów, innych produktów leczniczych) badaniu popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Cubicin i, jeśli to właściwe, wprowadzić leczenie steroidami o działaniu ogólnym.

Ciężkie skórne działania niepożądane Podczas stosowania daptomycyny zgłaszano ciężkie skórne dzialania niepożądane (ang. Severe cutaneous adverse reactions – SCARs), w tym reakcję na produkt leczniczy z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) i wysypkę pęcherzykowo-pęcherzową z zajęciem lub bez zajęcia błony śluzowej (zespół Stevensa-Johnsona (SJS)) lub toksyczną nekrolizę naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis – TEN), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub powodować zgon (patrz punkt 4.8). W momencie przypisywania produktu leczniczego, pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkich rekacji skórnych oraz powinni być ściśle monitorowani. W razie pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na występowanie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Cubicin i rozważyć alternatywną metodę leczenia. Jeżeli w związku ze stosowaniem daptomycyny u pacjenta wystąpiły ciężkie skórne dzialania niepożądane, u pacjenta nie należy rozpoczynać ponownie leczenia daptomycyną.

Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Po wprowadzeniu do obrotu daptomycyny zgłaszano cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (ang. tubulointerstitial nephritis – TIN). Pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego Cubicin wystąpi gorączka, wysypka skórna, eozynofilia obwodowa i (lub) nowe lub nasilające się zaburzenia czynności nerek, należy poddać ocenie medycznej. W przypadku podejrzenia wystąpienia cewkowo-śródmiąższowego zapalenie nerek (TIN), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Cubicin i (lub) zastosować odpowiednie leczenie.

Zaburzenia czynności nerek W trakcie leczenia produktem leczniczym Cubicin zgłaszano zaburzenia czynności nerek. Ciężkie zaburzenia czynności nerek mogą predysponować do zwiększenia stężenia daptomycyny, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii (patrz powyżej).

Dostosowanie przerw między dawkami produktu leczniczego Cubicin jest konieczne u dorosłych pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanych zmodyfikowanych odstępów czasu pomiędzy podaniem dawek leku nie było oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych, a zalecenia oparte są głównie na danych z modeli farmakokinetycznych. U tych pacjentów produkt leczniczy Cubicin należy stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści kliniczne przewyższają potencjalne ryzyko.

Zaleca się ostrożność w podawaniu produktu leczniczego Cubicin pacjentom, u których przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cubicin występują już pewnego stopnia zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). Zaleca się regularne kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaleca się również regularne kontrolowanie czynności nerek w przypadku jednoczesnego stosowania potencjalnie nefrotoksycznych produktów leczniczych, niezależnie od wyjściowego stanu czynności nerek pacjenta (patrz punkt 4.5).

Nie określono schematu dawkowania produktu leczniczego Cubicin u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.

Otyłość U osób otyłych ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 40 kg/m2, ale z klirensem kreatyniny > 70 ml/min, wartość AUC 0-∞ daptomycyny była znacząco zwiększona (średnio o 42%) w porównaniu z nieotyłymi osobami z grupy kontrolnej. Brak jest wystarczających danych o bezpieczeństwie i skuteczności daptomycyny u osób bardzo otyłych, zaleca się zatem ostrożność podczas jej stosowania u tych pacjentów. Nie ma jednak danych świadczących o konieczności zmniejszenia dawki (patrz punkt 5.2).

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Daptomycyna nie podlega przemianom zależnym od cytochromu P450 (CYP450) lub podlega im w niewielkim stopniu. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby daptomycyna hamowała lub indukowała metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P450.

Badania interakcji produktu leczniczego Cubicin przeprowadzono z aztreonamem, tobramycyną, warfaryną i probenecydem. Daptomycyna nie miała wpływu na farmakokinetykę warfaryny lub probenecydu i leki te nie zmieniały farmakokinetyki daptomycyny. Aztreonam nie zmieniał w sposób znaczący farmakokinetyki daptomycyny.

Pomimo, że stwierdzano niewielkie zmiany farmakokinetyki daptomycyny i tobramycyny podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Cubicin w dawce 2 mg/kg podawanego w 30-minutowej infuzji dożylnej, zmiany te nie były istotne statystycznie. Nie są znane interakcje między daptomycyną i tobramycyną, jeśli stosuje się zatwierdzone dawki produktu leczniczego Cubicin. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Cubicin z tobramycyną.

Doświadczenie związane z jednoczesnym stosowaniem produktu leczniczego Cubicin z warfaryną jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Cubicin z lekami przeciwzakrzepowymi innymi niż warfaryna. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Cubicin i warfarynę należy kontrolować aktywność przeciwzakrzepową przez kilka pierwszych dni od rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Cubicin.

Dane dotyczące jednoczesnego podawania daptomycyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywołać miopatię (np. inhibitory reduktazy HMG-CoA) są ograniczone. Zdarzały się jednak przypadki znacznego zwiększenia aktywności CPK i rabdomiolizy u dorosłych pacjentów leczonych jednym z takich produktów leczniczych i jednocześnie produktem leczniczym Cubicin. Zaleca się zatem, aby podczas leczenia produktem leczniczym Cubicin w miarę możliwości, czasowo przerwać stosowanie produktów leczniczych, które mogą wywołać miopatię, chyba że korzyści z jednoczesnego leczenia tymi lekami przewyższają ryzyko. Jeżeli nie da się uniknąć równoczesnego leczenia tymi produktami, należy oznaczać aktywność CPK częściej niż raz w tygodniu, a pacjenci powinni być uważnie obserwowani w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych, które mogą świadczyć o wystąpieniu miopatii (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3).

Daptomycyna jest usuwana z ustroju głównie przez nerki, dlatego podczas skojarzonego leczenia z produktami leczniczymi zmniejszającymi filtrację nerkową (np. NLPZ i inhibitory COX-2) stężenia daptomycyny w osoczu mogą być zwiększone. Ponadto, w skojarzonym leczeniu możliwe jest wzajemne nasilenie oddziaływania leków na nerki. Zaleca się zatem ostrożność w podawaniu daptomycyny w skojarzeniu z produktami leczniczymi zmniejszającymi filtrację nerkową.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pojawiały się doniesienia o wpływie daptomycyny na niektóre oznaczenia czasu protrombinowego (PT) lub wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany – ang. international normalised ratio). Objawiało się to pozornym wydłużeniem PT i wzrostem INR. Jeżeli u pacjentów otrzymujących daptomycynę wystąpiły nieprawidłowości PT/INR, należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji leku z laboratoryjnym testem in vitro. Prawdopodobieństwo błędnego wyniku można zminimalizować pobierając krew do oznaczenia PT lub INR wówczas, gdy stężenie daptomycyny w osoczu jest najmniejsze (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Badania kliniczne objęły 2011 osób dorosłych otrzymujących produkt leczniczy Cubicin. W badaniach tych dawkę dobową wynoszącą 4 mg/kg mc. otrzymywało 1221 osób, z czego 1108 stanowili pacjenci a 113 zdrowi ochotnicy; dawkę dobową wynoszącą 6 mg/kg mc. otrzymywało 460 osób, z czego 304 stanowili pacjenci a 156 zdrowi ochotnicy. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, spośród 372 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Cubicin, 61 pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę, a 311 pacjentów otrzymało dawki zgodnie z schematem dawkowania dla cSSTI lub SAB (dawki dobowe w zakresie od 4 mg/kg mc. do 12 mg/kg mc.). Częstość zgłaszania działań niepożądanych (które zdaniem prowadzących badania mogły być związane, prawdopodobnie były związane lub na pewno były związane z zastosowanym produktem leczniczym) w przypadku stosowania produktu leczniczego Cubicin i produktów porównawczych była podobna.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych [występujące często (≥ 1/100 do < 1/10)] należą: zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, kandydozy, niedokrwistość, niepokój, bezsenność, zawroty głowy, ból głowy, nadciśnienie, niedociśnienie, ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, wiatry, wzdęcia i rozdęcie, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub fosfatazy zasadowej (ALP)), wysypka, świąd, ból kończyn, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy, odczyn w miejscu infuzji, gorączka, osłabienie.

Rzadziej zgłaszane, ale cięższe, działania niepożądane to nadwrażliwość, eozynofilowe zapalenie płuc (sporadycznie objawiające się jako rozwijające się zapalenie płuc), reakcja na produkt leczniczy z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), obrzęk naczynioruchowy i rabdomioliza.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych: Wymienione poniżej działania niepożądane zgłaszano w okresie obejmującym leczenie i po zakończeniu leczenia. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1 Działania niepożądane na podstawie badań klinicznych i doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu

Klasyfikacja układów Częstość Działania niepożądane i narządów Zakażenia i zarażenia Często: Zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, pasożytnicze kandydozy Niezbyt Fungemia często: Częstość Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides nieznana*: difficile** Zaburzenia krwi i układu Często: Niedokrwistość chłonnego Niezbyt Trombocytoza, eozynofilia, zwiększony często: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), leukocytoza Rzadko: Wydłużony czas protrombinowy (PT) Częstość Małopłytkowość nieznana*: Zaburzenia układu Częstość Nadwrażliwość**, na podstawie sporadycznych doniesień spontanicznych, w tym między innymi immunologicznego nieznana*: obrzęk naczynioruchowy, eozynofilia płucna, uczucie obrzęku jamy ustnej i gardła, anafilaksja**, reakcje na infuzje, w tym następujące objawy: tachykardia, świszczący oddech, gorączka, dreszcze, uderzenia gorąca, zawroty głowy, omdlenia i metaliczny smak w ustach Zaburzenia metabolizmu Niezbyt Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, zaburzenia i odżywiania często: równowagi elektrolitowej Zaburzenia psychiczne Często: Niepokój, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Niezbyt Parestezje, zaburzenia smaku, drżenie, podrażnienie często: oka Częstość Neuropatia obwodowa** nieznana*: Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt Zawroty głowy o podłożu błędnikowym często: Zaburzenia serca Niezbyt Nadkomorowa tachykardia, skurcze dodatkowe często: Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie, niedociśnienie Niezbyt Uderzenia gorąca często: 1 Zaburzenia układu Częstość Eozynofilowe zapalenie płuc , kaszel oddechowego, klatki nieznana: piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Często: Ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, wiatry, wzdęcia i rozdęcie Niezbyt Niestrawność, zapalenie języka często: Zaburzenia wątroby i dróg Często: Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby2 żółciowych [zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub fosfatazy zasadowej (AlP)] Rzadko: Żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki Często: Wysypka, świąd podskórnej Niezbyt Pokrzywka często: Częstość Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), reakcja nieznana: na produkt leczniczy z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa z zajęciem lub bez zajęcia błony śluzowej (SJ polekowa reakcja S lub TEN) Zaburzenia mięśniowo Często: Ból kończyn, zwiększona aktywność fosfokinazy szkieletowe i tkanki łącznej kreatynowej (CPK)2 w surowicy Niezbyt Zapalenie mięśni, zwiększone stężenie mioglobiny, często: osłabienie mięśniowe, bóle mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy, skurcze mięśni Częstość Rabdomioliza3 ** nieznana*: Zaburzenia nerek i dróg Niezbyt Zaburzenia czynności nerek, w tym częściowa moczowych często: i całkowita niewydolność nerek, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy Częstość Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (TIN)** nieznana*: Zaburzenia układu Niezbyt Zapalenie pochwy rozrodczego i piersi często: Zaburzenia ogólne i stany Często: Odczyn w miejscu infuzji, gorączka, osłabienie w miejscu podania Niezbyt Zmęczenie, ból często:

Na podstawie doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o nieznanej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne określenie ich częstości występowania, a zatem określona jest jako częstość nieznana. ** Patrz punkt 4.4.

1 Dokładna częstość występowania eozynofilowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem

daptomycyny jest nieznana, jak dotąd wskaźnik spontanicznego zgłaszania jest bardzo mały (< 1/10 000).

2 W niektórych przypadkach miopatii obejmującej zwiększoną aktywność CPK i objawy ze strony

mięśni, u pacjentów występowała także zwiększona aktywność aminotransferaz, prawdopodobnie związana z wpływem na mięśnie szkieletowe. Większość przypadków zwiększonej aktywności aminotransferaz miała toksyczność stopnia 1-3 i ustępowała po odstawieniu leku.

3 Jeśli dane kliniczne pacjentów były dostępne i można było dokonać oceny, około 50%

przypadków występowało u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące powodować rabdomiolizę.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania daptomycyny podawanej w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym pochodzą z dwóch badań farmakokinetycznych z udziałem zdrowych dorosłych ochotników. Z powyższych badań wynika, że obydwa sposoby podania daptomycyny, 2-minutowe wstrzyknięcie dożylne i 30-minutowa infuzja dożylna, miały podobny profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Nie stwierdzono istotnych różnic w miejscowej tolerancji lub w rodzaju i częstości występowania działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty antybakteryjne do użytku ogólnoustrojowego, Inne środki antybakteryjne, kod ATC: J01XX09

Mechanizm działania Daptomycyna jest pierścieniowym lipopeptydem, naturalnym produktem działającym wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie.

Mechanizm działania daptomycyny polega na wiązaniu się (w obecności jonów wapnia) z błonami bakteryjnymi zarówno w fazie wzrostu komórek, jak i stacjonarnej, co wywołuje depolaryzację i prowadzi do zahamowania syntezy białek, DNA i RNA. Prowadzi to do śmierci komórki bakteryjnej z nieznacznym udziałem cytolizy.

Zależność PK/PD Daptomycyna wykazuje in vitro szybkie, zależne od dawki działanie bakteriobójcze na organizmy Gram-dodatnie oraz in vivo w modelach zwierzęcych. W badaniach na zwierzętach, AUC/MIC i C /MIC korelują ze skutecznością i przewidywanym działaniem bakteriobójczym max in vivo w pojedynczych dawkach, u dorosłych ludzi odpowiadających dawce 4 mg/kg mc. i 6 mg/kg mc. podawanej raz na dobę.

Mechanizmy oporności Odnotowano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na daptomycynę zwłaszcza w czasie leczenia pacjentów z opornymi na leczenie zakażeniami i (lub) po długotrwałym stosowaniu leku. W szczególności zgłaszano przypadki niepowodzeń w leczeniu pacjentów zakażonych Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium, w tym pacjentów z bakteriemią, związane z doborem organizmów ze zmniejszoną wrażliwością lub prawdziwą opornością na daptomycynę.

Mechanizm oporności na daptomycynę nie został całkowicie poznany.

Stężenie graniczne (ang. breakpoints) Minimalne stężenie hamujące (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) dla gronkowców i paciorkowców (z wyjątkiem S. pneumoniae) wynosi dla szczepów wrażliwych ≤ 1 mg/l, dla szczepów opornych > 1 mg/l.

Wrażliwość Występowanie oporności może być zmienne u różnych gatunków, w zależności od czasu i położenia geograficznego; pożądana jest lokalna informacja o oporności, zwłaszcza gdy leczy się ciężkie zakażenia. W razie potrzeby, gdy lokalne występowanie oporności jest takie, że przydatność leku jest wątpliwa co najmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów zakażeń, należy zasięgać porady specjalistów.

Gatunki ogólnie wrażliwe
Staphylococcus aureus *
Staphylococcus haemolyticus
Gronkowce koagulazoujemne
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*
Streptococcus pyogenes*
Paciorkowce Grupa G
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus spp
Gatunki naturalnie oporne
Gram-ujemne bakterie

gatunek, którego wrażliwość na lek została dostatecznie potwierdzona w badaniu klinicznym

Skuteczność kliniczna u dorosłych W dwóch badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, 36% pacjentów leczonych produktem leczniczym Cubicin spełniało kryteria zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). Najczęstszym typem leczonych zakażeń były zakażenia ran (38% pacjentów), a 21% miało ropnie znaczących rozmiarów. Ograniczenia dotyczące populacji leczonych pacjentów należy brać pod uwagę podejmując decyzję o leczeniu produktem leczniczym Cubicin.

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu otwartym, w którym uczestniczyło 235 dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (czyli co najmniej jeden pozytywny wynik posiewu krwi w kierunku Staphylococcus aureus przed otrzymaniem pierwszej dawki) 19 spośród 120 pacjentów leczonych produktem leczniczym Cubicin spełniło kryteria rozpoznania RIE. Spośród tych 19 pacjentów 11 było zakażonych wrażliwymi na metycylinę, a 8 opornymi na metycylinę szczepami Staphylococcus aureus. Wskaźniki skuteczności terapeutycznej u pacjentów z RIE zostały przedstawione w poniższej tabeli.

Populacja	Daptomycyna	Lek porównawczy	Różnice we wskaźnikach skuteczności terapeutycznej
	n/N (%)	n/N (%)	(95% CI)
Populacja ITT (pacjenci zaplanowani do leczenia– ang. intention to treat)
RIE	8/19 (42,1%)	7/16 (43,8%)	-1,6% (-34,6; 31,3)
Populacja PP (pacjenci leczeni zgodnie z protokołem – ang. per protocol)
RIE	6/12 (50,0%)	4/8 (50,0%)	0,0% (-44,7; 44,7)

Niepowodzenie terapii spowodowane utrzymującym się lub nawracającym zakażeniem Staphylococcus aureus obserwowano u 19/120 (15,8%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Cubicin, 9/53 (16,7%) pacjentów leczonych wankomycyną oraz u 2/62 (3,2%) pacjentów leczonych półsyntetyczną penicyliną przeciwgronkowcową. Spośród pacjentów, u których leczenie się nie powiodło, sześciu leczono produktem leczniczym Cubicin, a jednego pacjenta leczono wankomycyną. Pacjenci ci byli zakażeni szczepami Staphylococcus aureus, dla których wartości MIC daptomycyny zwiększyły się w trakcie leczenia lub po leczeniu (patrz „Mechanizmy oporności” powyżej). U większości pacjentów, u których z powodu utrzymującego się lub nawracającego zakażenia Staphylococcus aureus, leczenie nie powiodło się, występowały zakażenia głębokie a interwencja chirurgiczna nie została przeprowadzona.

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP-PEDS-07-03) z cSSTI wywołanym przez Gram-dodatnie drobnoustroje chorobotwórcze. Pacjenci byli stopniowo włączani do ściśle zdefiniowanych grup wiekowych i przez okres do 14 dni, raz na dobę otrzymywali zależne od wieku dawki leku, według następującego schematu:

Grupa wiekowa 1 (n=113): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 5 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie (ang. standard-of-care, SOC), jako lek porównawczy;
Grupa wiekowa 2 (n=113): od 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie;
Grupa wiekowa 3 (n=125): od 2 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie;
Grupa wiekowa 4 (n=45): od 1 do < 2 lat była leczona daptomycyną w dawce 10 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie.

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDS-07-03 była ocena bezpieczeństwa leczenia. Do drugorzędnych celów badania należała ocena skuteczności zależnych od wieku dawek daptomycyny podawanej dożylnie w porównaniu z leczeniem standardowym. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności klinicznej był określony przez sponsora wynik testu potwierdzającego wyleczenie (ang. test of cure, TOC), zdefiniowany przez dyrektora medycznego poddanego ślepej próbie. W badaniu leczeniem objęto łącznie 389 pacjentów, z których 256 otrzymywało daptomycynę, a 133 otrzymywało standardowe leczenie. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne pomiędzy grupami otrzymującymi daptomycynę a standardowe leczenie, potwierdzając wyniki głównej analizy skuteczności w populacji ITT.

Zestawienie wyników klinicznych TOC definiowanych przez sponsora: Powodzenie kliniczne u dzieci i młodzieży z cSSTI Daptomycyna Lek porównawczy n/N (%) n/N (%) % różnica 227/257 Populacja ITT (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0 186/210 Zmodyfikowana populacja ITT (88,6%) 92/105 (87,6%) 0,9 204/207 Populacja z oceną kliniczną (98,6%) 99/99 (100%) -1,5 Populacja z oceną mikrobiologiczną 164/167 (ME) (98,2%) 78/78 (100%) -1,8

Ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej był również podobny w grupach otrzymujących daptomycynę i w grupach standardowego leczenia, w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA, MSSA i Staphylococcus pyogenes (patrz tabela niżej; populacja ME); wskaźniki odpowiedzi wyniosły > 94% w obu grupach leczenia z zakażeniami tymi częstymi drobnoustrojami chorobotwórczymi.

Podsumowanie ogólnych odpowiedzi terapeutycznych, w zależności od drobnoustroju chorobotwórczego (populacja ME):

Drobnoustrój chorobotwórczy	Całkowity wskaźnik powodzeniaa u dzieci i młodzieży z cSSTI n/N (%)
	Daptomycyna	Lek porównawczy
Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA)	68/69 (99%)	28/29 (97%)
Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA)	63/66 (96%)	34/34 (100%)
Streptococcus pyogenes	17/18 (94%)	5/5 (100%)

a Pacjenci z powodzeniem klinicznym (odpowiedź kliniczna: „wyleczenie” lub „poprawa”) i powodzeniem mikrobiologicznym (odpowiedź w zakresie stężenia drobnoustroju: „Eradykacja” lub „Prawdopodobna eradykacja”) zostali sklasyfikowani jako osoby z ogólnym powodzeniem terapeutycznym.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP-PEDBAC-11-02) z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do następujących grup wiekowych i przez okres do 42 dni, raz na dobę otrzymywali zależne od wieku dawki leku, według następującego schematu:

Grupa wiekowa 1 (n=21): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub otrzymywała SOC jako lek porównawczy;
Grupa wiekowa 2 (n=28): od 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub otrzymywała SOC;
Grupa wiekowa 3 (n=32): od 1 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 12 mg/kg mc. lub SOC;

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDBAC-11-02 była ocena bezpieczeństwa podawanej dożylnie daptomycyny w porównaniu ze standardowym leczeniem antybiotykami. Drugorzędowe cele obejmowały odpowiedź kliniczną określaną przez osobę oceniającą poddaną ślepej próbie (powodzenie [wyleczenie, poprawa], niepowodzenie lub nie do oceny) w czasie wizyty TOC oraz odpowiedź mikrobiologiczną (powodzenie, niepowodzenie lub nie do oceny), określaną na podstawie oceny wyjściowego drobnoustroju chorobotwórczego podczas określania wyniku testu TOC.

W badaniu leczeniem objęto łącznie 81 pacjentów, z których 55 pacjentów otrzymywało daptomycynę, a 26 pacjentów otrzymywało standardowe leczenie. Do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne pomiędzy grupami otrzymującymi daptomycynę, a grupami otrzymującymi standardowe leczenie.

Zestawienie wyników klinicznych TOC definiowanych przez zaślepionego ewaluatora: Powodzenie kliniczne u dzieci i młodzieży z SAB Daptomycyna Lek porównawczy n/N (%) n/N (%) % różnica

Zmodyfikowana populacja ITT (MITT) 46/52 (88,5%) 19/24 (79,2%) 9,3% Zmodyfikowana populacja ITT z oceną mikrobiologiczną (mMITT) 45/51 (88,2%) 17/22 (77,3%) 11,0% Populacja z oceną kliniczną (CE) 36/40 (90,0%) 9/12 (75,0%) 15,0%

Odpowiedź mikrobiologiczną podczas testu potwierdzającego wyleczenie (TOC) w grupie otrzymującej daptomycynę oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA oraz MSSA przedstawiono w tabeli poniżej (populacja mMITT).

Drobnoustrój chorobotwórczy	Mikrobiologiczny wskaźnik powodzenia u dzieci i młodzieży z SAB n/N (%)
	Daptomycyna	Lek porównawczy
Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA)	43/44 (97,7%)	19/19 (100,0%)
Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA)	6/7 (85,7%)	3/3 (100,0%)

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka daptomycyny jest w zasadzie liniowa i niezależna od czasu w przypadku stosowania dawek od 4 do 12 mg/kg mc. podawanych zdrowym dorosłym ochotnikom w pojedynczej dawce w 30 minutowej infuzji dożylnej przez okres do 14 dni. Stan równowagi stężeń występuje po trzeciej dawce.

Daptomycyna podawana w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym również wykazała proporcjonalną farmakokinetykę dawki w zatwierdzonym zakresie dawek od 4 do 6 mg/kg mc. U zdrowych, dorosłych osób badanych, którym podano daptomycynę w 30-minutowej infuzji dożylnej lub 2 minutowym wstrzyknięciu dożylnym, wykazano porównywalną ekspozycję (AUC i C max).

Badania na zwierzętach wykazały, że wchłanianie daptomycyny z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest nieznaczne.

Dystrybucja Objętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi wynosiła ok. 0,1 l/kg mc. u zdrowych, dorosłych pacjentów i była niezależna od wielkości dawki. Badania nad rozmieszczeniem daptomycyny w tkankach szczurów wykazały, że daptomycyna po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym jedynie w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg i łożyskową.

Daptomycyna wiąże się odwracalnie z białkami ludzkiego osocza w stopniu niezależnym od stężenia. U zdrowych dorosłych ochotników i u dorosłych pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, daptomycyna wiązała się z białkami średnio w 90%.

Metabolizm W badaniach in vitro daptomycyna nie była metabolizowana przez mikrosomy wątroby człowieka. Badania in vitro na hepatocytach ludzkich wskazują, że daptomycyna nie hamuje i nie indukuje aktywności następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Jest mało prawdopodobne, aby daptomycyna hamowała lub indukowała metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P450.

Po infuzji daptomycyny znakowanej 14C u zdrowych osób dorosłych, radioaktywność osocza była podobna do stężenia wyznaczonego w badaniach mikrobiologicznych. W moczu wykryto nieaktywne metabolity na podstawie różnicy całkowitego stężenia substancji radioaktywnych i stężenia substancji czynnych mikrobiologicznie. W odrębnym badaniu nie stwierdzono metabolitów w osoczu, a w moczu wykryto niewielkie ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania i jeden związek niezidentyfikowany. Nie określono miejsca, w którym przebiega metabolizm.

Eliminacja Daptomycyna wydalana jest głównie przez nerki. Jednoczesne podawanie probenecydu i daptomycyny nie ma wpływu na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi, co sugeruje znikomą kanalikową sekrecję daptomycyny lub jej brak.

Po podaniu dożylnym, klirens daptomycyny z osocza wynosi 7 do 9 ml/godz/kg mc., a klirens nerkowy 4 do 7 ml/godz/kg mc.

W badaniach bilansowych z zastosowaniem daptomycyny znakowanej promieniotwórczo 78% podanej dawki (w odniesieniu do całkowitej radioaktywności) wykryto w moczu, podczas gdy wykryta w moczu niezmieniona daptomycyna stanowiła około 50% całkowitej dawki. Około 5% znacznika było wydalane z kałem.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. produktu leczniczego Cubicin w ciągu 30 minut, średni całkowity klirens daptomycyny zmniejszył się o około 35%, a średni AUC zwiększył się o 0-∞ około 58% u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) w porównaniu do wyników uzyskanych u zdrowych młodych pacjentów (wiek 18 do 30 lat). Nie stwierdzono różnic C . Stwierdzone różnice max wynikają najprawdopodobniej ze zmniejszenia czynności nerek typowej u osób w podeszłym wieku.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta, należy natomiast ocenić czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie ciężkiego zaburzenia czynności nerek.

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech badaniach farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego. Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. produktu leczniczego Cubicin, całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi były podobne jak w grupie pacjentów dorosłych. Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. produktu leczniczego Cubicin, całkowity klirens daptomycyny u dzieci w wieku od 7 do11 lat z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi był większy niż w grupie młodzieży, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji był krótszy. Po podaniu pojedynczej dawki 4, 8 lub 10 mg/kg mc. produktu leczniczego Cubicin, całkowity klirens oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u dzieci w wieku od 2 do 6 lat były podobne po podaniu różnych dawek; klirens całkowity był większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji był mniejszy niż w grupie młodzieży. Po podaniu pojedynczej dawki 6 mg/kg mc. produktu leczniczego Cubicin, wartości klirensu oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u dzieci w wieku od 13 do 24 miesięcy były podobne do wartości u dzieci w wieku od 2 do 6 lat, które otrzymały pojedynczą dawkę 4-10 mg/kg mc. Wyniki tych badań wskazują, że ekspozycja na lek (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich przedziałach dawkowania jest ogólnie mniejsza niż u dorosłych otrzymujących porównywalne dawki.

Dzieci i młodzież z cSSTI Badanie 4. fazy (DAP-PEDS-07-03) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z cSSTI spowodowanymi przez drobnoustroje chorobotwórcze Gram-dodatnie. Farmakokinetykę daptomycyny u pacjentów w tym badaniu podsumowano w Tabeli 2. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z cSSTI (po podawaniu dawki 4 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym).

Tabela 2 Średnie wartości (odchylenie standardowe) farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży z cSSTI (w wieku od 1 do 17 lat) w badaniu DAP-PEDS-07-03

Grupa wiekowa	12 do 17 lat (N=6)	7 do 11 lat (N=2)a	2 do 6 lat (N=7)	1 do < 2 lat (N=30)b
Dawka Czas trwania infuzji	5 mg/kg mc. 30 minut	7 mg/kg mc. 30 minut	9 mg/kg mc. 60 minut	10 mg/kg mc. 60 minut
AUC0-24h (µg×godz/ml)	387 (81)	438	439 (102)	466
Cmax (µg/ml)	62,4 (10,4)	64,9; 74,4	81,9 (21,6)	79,2
Pozorny okres półtrwania t1/2 (godz)	5,3 (1,6)	4,6	3,8 (0,3)	5,04
CL/mc.	13,3 (2,9)	16,0	21,4 (5,0)	21,5

(ml/godz/kg)

Wartości paramertów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie analizy niekompartmentowej aDostępne pojedyncze wartości, ponieważ zaledwie od dwóch pacjentów w tej grupie wiekowej pobrano próbki do badań farmakokinetycznych umożliwiających analizę farmakokinetyczną; wartości AUC, pozornego okresu półtrwania t1/2 oraz CL/mc. można było określić tylko u jednego z tych dwóch pacjentów bAnaliza właściwości farmakokinetycznych została przeprowadzona na podstawie zbiorczego profilu farmakokinetycznego ze średnimi stężeniami dla wszystkich pacjentów w danym punkcie czasowym

Dzieci i młodzież z SAB Badanie 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z SAB. Farmakokinetykę daptomycyny u pacjentów w tym badaniu podsumowano w Tabeli 3. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z SAB (po podawaniu dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym).

Tabela 3 Średnie wartości (odchylenie standardowe) farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży z SAB (w wieku od 1 do 17 lat) w badaniu DAP-PEDBAC-11-02

Grupa wiekowa	12 do 17 lat (N=13)	7 do 11 lat (N=19)	1 do 6 lat (N=19)*
Dawka Czas trwania infuzji	7 mg/kg mc. 30 minut	9 mg/kg mc. 30 minut	12 mg/kg mc. 60 minut
AUC0-24h (µg×godz/ml)	656 (334)	579 (116)	620 (109)
Cmax (µg/ml)	104 (35,5)	104 (14,5)	106 (12,8)
Pozorny okres półtrwania t1/2 (godz)	7,5 (2,3)	6,0 (0,8)	5,1 (0,6)
CL/mc. (ml/godz/kg)	12,4 (3,9)	15,9 (2,8)	19,9 (3,4)

Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie podejścia modelowego z niewielkiej liczby próbek do badań farmakokinetycznych pobieranych od poszczególnych pacjentów podczas badania *Średnią wartość (odchylenie standardowe) obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartości AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym) dla daptomycyny u dzieci w wieku od 1 do < 2 lat otrzymujących 12 mg/kg mc. raz na dobę byłyby porównywalne do wartości obserwowanych dla dorosłych pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. raz na dobę.

Otyłość Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) u osób z nadwagą (Wskaźnik masy ciała - BMI 25-40 kg/m2) w stosunku do osób bez nadwagi, jest zwiększona o około 28%, a u osób ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m2) o 42%. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości.

Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny w zależności od płci.

Rasa Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny u osób rasy czarnej lub żółtej w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej.

Zaburzenia czynności nerek Po pojedynczym podaniu dożylnym daptomycyny w dawce 4 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w ciągu 30 minut osobom dorosłym z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, całkowity klirens (Cl) daptomycyny był zmniejszony, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) zwiększona, z powodu pogorszenia czynności nerek (zmniejszenia klirensu kreatyniny).

W oparciu o dane i modele farmakokinetyczne, wartość AUC daptomycyny w pierwszym dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, była 2 razy większa niż wartość zaobserwowana u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę. W drugim dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę i ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, wartość AUC daptomycyny była w przybliżeniu 1,3 razy większa niż wartość zaobserwowana po drugiej dawce 6 mg/kg u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Na tej podstawie zalecane jest, aby dorośli pacjenci, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce zalecanej dla danego rodzaju leczonego zakażenia (patrz punkt 4.2).

Nie określono schematu dawkowania produktu leczniczego Cubicin u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka daptomycyny nie zmienia się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B zaburzeń czynności wątroby wg Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała, którym podano jednorazową dawkę 4 mg/kg mc. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki daptomycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie daptomycyny powodowało znikome do łagodnych zmiany degeneracyjno/regeneracyjne w mięśniach szkieletowych u szczurów i psów. Mikroskopowe zmiany w mięśniach szkieletowych były minimalne (dotyczyły około 0,05% włókienek mięśniowych) i w przypadku stosowania większych dawek towarzyszyło im zwiększenie aktywności CPK. Nie obserwowano zwłóknień ani rabdomiolizy. W zależności od czasu trwania badania, wszystkie zmiany w mięśniach, w tym zmiany mikroskopowe, były całkowicie odwracalne w ciągu 1 do 3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania leku. Nie obserwowano zmian czynnościowych ani patologicznych w mięśniach gładkich i w mięśniu sercowym.

Najmniejsze stężenie, przy którym obserwowano miopatię (ang. lowest observable effect level, LOEL) u szczurów i psów było od 0,8 do 2,3 razy większe od stężenia terapeutycznego u ludzi, wynoszącego 6 mg/kg mc. (w 30-minutowej infuzji dożylnej) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponieważ farmakokinetyka (patrz punkt 5.2) jest podobna, margines bezpieczeństwa stosowania obydwu metod podawania jest bardzo podobny.

W badaniach na psach wykazano, że miopatia mięśni szkieletowych była mniejsza w przypadku podawania leku raz na dobę, niż w przypadku podawania takiej samej dawki dobowej w dawkach podzielonych. Wskazywałoby to na zależność występowania objawów miopatii u zwierząt od odstępów czasu między podaniem dawek.

U dorosłych psów i szczurów, działanie na nerwy obwodowe obserwowano podczas stosowania dawek większych niż dawki powodujące zmiany w mięśniach szkieletowych. Działanie to zależało głównie od wartości Cmax w osoczu krwi. Zmiany w nerwach obwodowych polegały na znikomej do lekkiej degeneracji aksonów i często towarzyszyły im zmiany czynnościowe. Zmiany te, zarówno mikroskopowe jak i czynnościowe, przemijały w ciągu 6 miesięcy po leczeniu. Margines bezpieczeństwa działania na nerwy obwodowe szczurów i psów na podstawie porównania stężenia maksymalnego (Cmax), przy którym nie obserwowano tego działania (ang. No Observed Effect Level - NOEL), z C występującym max po podaniu w 30-minutowej infuzji dożylnej dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością nerek jest odpowiednio 8 i 6 razy większy.

Wyniki badań in vitro oraz niektórych badań in vivo, mających na celu objaśnienie mechanizmu toksycznego działania daptomycyny na mięśnie wskazują, że błona komórkowa różnorodnych komórek mięśni spontanicznie kurczących się jest obiektem toksycznego działania daptomycyny. Nie zidentyfikowano konkretnego składnika powierzchni komórek, na który bezpośrednio oddziaływuje daptomycyna. Obserwowano utratę i (lub) uszkodzenia mitochondriów, jednak rola i znaczenie tej obserwacji w całkowitej patologii nie jest znana. Zjawisko to nie było powiązane z wpływem leku na kurczliwość mięśni.

W przeciwieństwie do dorosłych psów, młode psy były bardziej podatne na uszkodzenia nerwów obwodowych niż na miopatię mięśni szkieletowych. U młodych psów uszkodzenia nerwów obwodowych i kręgowych występowały po zastosowaniu dawek mniejszych niż dawki działające toksycznie na mięśnie szkieletowe.

U noworodków psów, daptomycyna była przyczyną istotnych klinicznie objawów takich jak drgawki, sztywność mięśni kończyn oraz zaburzenia czynności kończyn, co przy dawkach ≥50 mg/kg mc./dobę wpływało na zmniejszenie masy ciała i ogólną kondycję organizmu oraz wymagało wcześniejszego przerwania leczenia w grupach, u których stosowano takie dawkowanie. Przy mniejszych dawkach (25 mg/kg mc./dobę) obserwowano łagodne i przemijające objawy kliniczne, takie jak drgawki oraz jeden przypadek sztywności mięśni, bez wpływu na masę ciała. W przypadku stosowania wszystkich dawek nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem zmian histopatologicznych w tkankach układu nerwowego zarówno obwodowego jak i ośrodkowego czy w mięśniach szkieletowych, w związku z czym mechanizm i znaczenie kliniczne działań niepożądanych jest nieznane.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazano wpływu ani na płodność ani na rozwój embrionalno-płodowy lub pourodzeniowy. Daptomycyna może jednak przenikać przez barierę łożyskową ciężarnych samic szczura (patrz punkt 5.2). Nie badano przenikania daptomycyny do mleka karmiących samic.

Nie prowadzono długotrwałych badań nad karcynogennością u gryzoni. Daptomycyna nie była mutagenna ani klastogenna w zestawie testów genotoksyczności zarówno in vivo, jak i in vitro.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt leczniczy Cubicin jest fizycznie i chemicznie niezgodny z roztworami zawierającymi glukozę. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po rekonstytucji: chemiczna i fizyczna trwałość zrekonstytuowanego roztworu leku w fiolce wynosi 12 godzin w 25°C lub do 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Chemiczna i fizyczna trwałość rozcieńczonego roztworu w worku infuzyjnym wynosi 12 godzin w 25°C lub 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C.

W przypadku 30-minutowej infuzji dożylnej, łączny czas przechowywania (zrekonstytuowanego roztworu w fiolce i rozcieńczonego roztworu w worku infuzyjnym, patrz punkt 6.6) nie może przekroczyć 12 godzin w temperaturze 25°C lub 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C.

W przypadku 2-minutowego wstrzyknięcia dożylnego, czas przechowywania zrekonstytuowanego roztworu w fiolce (patrz punkt 6.6) w temperaturze 25ºC nie może przekroczyć 12 godzin (lub w temperaturze 2°C – 8°C 48 godzin).

Jednak, z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany do użycia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Ten produkt nie zawiera środków konserwujących lub bakteriostatycznych. Jeśli nie jest użyty natychmiast, za czas jego przechowywania odpowiada użytkownik. Zwykle czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C, chyba że rozpuszczanie i rozcieńczanie odbywało się w warunkach kontrolowanych i sprawdzonych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Cubicin 350 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji Jednorazowe fiolki z przezroczystego szkła o pojemności 10 ml z gumowymi korkami typu I i aluminiowymi zamknięciami oraz z żółtymi plastikowymi kapturkami zabezpieczającymi.

Cubicin 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji Jednorazowe fiolki z przezroczystego szkła o pojemności 10 ml z gumowymi korkami typu I i aluminiowymi zamknięciami oraz z niebieskimi plastikowymi kapturkami zabezpieczającymi.

Dostępne w opakowaniach zawierających 1 fiolkę lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Dorosłym pacjentom daptomycyna może być podawana dożylnie w infuzji przez 30 minut lub we wstrzyknięciu przez 2 minuty. Dzieciom i młodzieży nie należy podawać daptomycyny w 2-minutowym wstrzyknięciu. Dzieciom i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat daptomycynę należy podawać dożylnie w infuzji trwającej 30 minut. Dzieciom w wieku poniżej 7 lat otrzymującym dawkę 9-12 mg/kg mc. daptomycynę należy podawać przez 60 minut (patrz punkt 4.2 i 5.2). Przygotowanie roztworu do infuzji wymaga dodatkowego etapu rozcieńczania opisanego poniżej.

Produkt leczniczy Cubicin podawany w 30 lub 60-minutowej infuzji dożylnej Stężenie produktu leczniczego Cubicin 350 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji wynoszące 50 mg/ml osiąga się przez rekonstytucję liofilizowanego produktu w 7 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Stężenie produktu leczniczego Cubicin 500 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji wynoszące 50 mg/ml osiąga się przez rekonstytucję liofilizowanego produktu w 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Rozpuszczanie liofilizowanego produktu trwa zazwyczaj 15 minut. Całkowicie zrekonstytuowany produkt jest klarowny i może zawierać kilka drobnych pęcherzyków powietrza lub pianę przy brzegu fiolki.

Cubicin 350 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji Aby przygotować produkt leczniczy Cubicin do infuzji dożylnej, należy postępować według poniższej instrukcji. Podczas rekonstytucji lub rozcieńczania liofilizowanego produktu leczniczego Cubicin należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości. Rekonstytucja:

Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego

korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia. Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 7 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie powoli przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki kierując igłę na ściankę fiolki.

Następnie delikatnie obracać fiolkę, aby całkowicie zwilżyć liofilizat i pozostawić na 10 minut.
Na koniec fiolkę należy delikatnie obracać lub wstrząsać obrotowo przez kilka minut aż do

otrzymania przezroczystego roztworu. Należy unikać energicznego wstrząsania, aby uniknąć spienienia roztworu.

Sporządzony roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt

leczniczy jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Zrekonstytuowany roztwór produktu leczniczego Cubicin ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej.

Zrekonstytuowany roztwór należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) (zwykle

w 50 ml). Rozcieńczanie:

Powoli usunąć odpowiednią ilość zrekonstytuowanego roztworu (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki

za pomocą nowej sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy poprzez odwrócenie fiolki do góry dnem tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem, umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki. Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca tak, by pobrać z odwróconej fiolki żądaną ilość roztworu.

Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu tak, aby uzyskać żądaną

dawkę.

Przenieść żądaną ilość sporządzonej dawki do 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%).
Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór można następnie podać w trwającej 30 lub 60 minut

infuzji dożylnej, zgodnie ze wskazówkami w punkcie 4.2.

Cubicin 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji Aby przygotować produkt leczniczy Cubicin do infuzji dożylnej, należy postępować według poniższej instrukcji. Podczas rekonstytucji lub rozcieńczania liofilizowanego produktu leczniczego Cubicin należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości. Rekonstytucja:

Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego

korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia. Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie powoli przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki kierując igłę na ściankę fiolki.

Następnie delikatnie obracać fiolkę, aby całkowicie zwilżyć liofilizat i pozostawić na 10 minut.
Na koniec fiolkę należy delikatnie obracać lub wstrząsać obrotowo przez kilka minut aż do

otrzymania przezroczystego roztworu. Należy unikać energicznego wstrząsania, aby zapobiec spienieniu się roztworu.

Sporządzony roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że

produkt leczniczy jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Zrekonstytuowany roztwór produktu leczniczego Cubicin ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej.

Zrekonstytuowany roztwór należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml)

(zwykle w 50 ml). Rozcieńczanie:

Powoli usunąć odpowiednią ilość zrekonstytuowanego roztworu (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki

Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu tak, aby uzyskać żądaną

dawkę.

Przenieść żądaną ilość sporządzonej dawki do 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%).
Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór można następnie podać w trwającej 30 lub 60 minut

infuzji dożylnej, zgodnie ze wskazówkami w punkcie 4.2.

Następujące leki nie wykazują niezgodności po dodaniu do roztworu (do infuzji dożylnej) produktu leczniczego Cubicin: aztreonam, ceftazydym, ceftriakson, gentamycyna, flukonazol, lewofloksacyna, dopamina, heparyna i lidokaina.

Produkt leczniczy Cubicin podawany w postaci 2-minutowego wstrzyknięcia dożylnego (wyłącznie pacjentom dorosłym) Do rekonstytucji roztworu produktu leczniczego Cubicin do wstrzykiwań dożylnych nie należy używać wody. Produkt leczniczy Cubicin należy rekonstytuować wyłącznie w 0,9% roztworze chlorku sodu (9 mg/ml).

Stężenie produktu leczniczego Cubicin (350 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) wynoszące 50 mg/ml osiąga się przez rekonstytucję produktu liofilizowanego w 7 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań.

Stężenie produktu leczniczego Cubicin (500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) wynoszące 50 mg/ml osiąga się przez rekonstytucję produktu liofilizowanego w 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań.

Produkt liofilizowany rozpuszcza się przez około 15 minut. Całkowicie rozpuszczony produkt jest przezroczysty i może zawierać kilka małych pęcherzyków lub pianę przy brzegu fiolki.

Cubicin 350 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji Aby przygotować Cubicin do wstrzykiwań dożylnych, należy postępować według poniższej instrukcji. Podczas rekonstytucji liofilizowanego produktu leczniczego Cubicin należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości.

Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego

Następnie delikatnie obracać fiolkę, aby całkowicie zwilżyć liofilizat i pozostawić na 10 minut.
Na koniec fiolkę należy delikatnie obracać lub wstrząsać obrotowo przez kilka minut aż do

otrzymania przezroczystego roztworu. Należy unikać energicznego wstrząsania, aby zapobiec spienieniu się roztworu.

Sporządzony roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt

jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Zrekonstytuowany roztwór produktu leczniczego Cubicin ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej.

Powoli usunąć zrekonstytuowany roztwór (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą sterylnej

igły 21 G lub o mniejszej średnicy.

Odwrócić fiolkę do góry dnem tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając nowej

strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem, umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki. Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca tak, by pobrać z odwróconej fiolki cały roztwór.

Zmienić igłę na nową, przeznaczoną do wstrzykiwań dożylnych.
Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu tak, by uzyskać żądaną

dawkę.

Zrekonstytuowany roztwór należy wstrzykiwać do żyły wolno przez 2 minuty, zgodnie z

punktem 4.2.

Cubicin 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji Aby przygotować Cubicin do wstrzykiwań dożylnych, należy postępować według poniższej instrukcji. Podczas rekonstytucji liofilizowanego produktu leczniczego Cubicin należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości.

Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego

korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia. Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie powoli przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki kierując igłę na ściankę fiolki.

Następnie delikatnie obracać fiolkę, aby całkowicie zwilżyć liofilizat i pozostawić na 10 minut.
Na koniec fiolkę należy delikatnie obracać lub wstrząsać obrotowo przez kilka minut aż do

otrzymania przezroczystego roztworu. Należy unikać energicznego wstrząsania, aby zapobiec spienieniu się roztworu.

Sporządzony roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt

jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Zrekonstytuowany roztwór produktu leczniczego Cubicin ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej.

5 Powoli usunąć zrekonstytuowany roztwór (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą sterylnej

igły 21 G lub o mniejszej średnicy.

Odwrócić fiolkę do góry dnem tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając nowej

Zmienić igłę na nową, przeznaczoną do wstrzykiwań dożylnych.
Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu tak, by uzyskać żądaną

dawkę.

Zrekonstytuowany roztwór należy wstrzykiwać do żyły wolno przez 2 minuty, zgodnie

z punktem 4.2.

Fiolki zawierające produkt leczniczy Cubicin są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji (patrz punkt 6.3).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 350 mg

Dawka 500 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty