Cystadrops

Każdy ml roztworu zawiera merkaptaminy chlorowodorek odpowiadający 3,8 mg merkaptaminy (cysteaminy).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml roztworu kropli do oczu zawiera 0,1 mg benzalkoniowego chlorku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Krople do oczu, roztwór.

Lepki, klarowny roztwór.

Cystadrops jest wskazany w leczeniu rogówki, w której odkładają się kryształki cystyny u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy z cystynozą.

Leczenie produktem leczniczym Cystadrops powinno być rozpoczęte pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cystynozy.

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna kropla zakraplana do każdego oka 4 razy na dobę w godzinach dziennych. Pomiędzy każdym zakraplaniem zaleca się zachować 4 godziny odstępu. Dawkę można stopniowo zmniejszać (do minimalnej całkowitej dobowej dawki równej 1 kropli zakraplanej do każdego oka) w zależności od wyników badań okulistycznych (np. odkładanie się kryształków cystyny w rogówce, nadwrażliwość na światło). W przypadku pominięcia przez pacjenta zakroplenia jednej dawki należy go poinstruować, aby kontynuował leczenie, zakraplając kolejną dawkę. Dobowa dawka nie powinna przekraczać 4 kropli zakroplonych do każdego oka. W przypadku przerwania stosowania produktu leczniczego Cystadrops ilość odkładających się kryształków cystyny w rogówce zwiększy się. Nie należy przerywać leczenia.

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Cystadrops może być stosowany u dzieci w wieku od 6 miesięcy w takiej samej dawce, jak u dorosłych (patrz punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cystadrops u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie do oka.

Przed pierwszym podaniem produktu leczniczego Cystadrops pacjenta należy poinformować, aby w celu ułatwienia podania produkt doprowadził do temperatury pokojowej. Pacjenta należy poinstruować, aby po pierwszym otwarciu kroplomierz przechowywał w temperaturze pokojowej.

Aby uniknąć efektu „lepkich oczu” z rana, pacjent powinien zostać poinformowany, że ostatnią kroplę w ciągu dnia należy zakroplić co najmniej 30 minut przed snem.

Aby zapobiec zanieczyszczeniu końcówki kroplomierza i roztworu, należy pamiętać, aby nie dotykać powiek, okolic sąsiadujących z okiem oraz innych powierzchni końcówką kroplomierza.

Pacjenta należy poinformować, aby wyrzucił kroplomierz po 7 dniach stosowania.

W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi miejscowo podawanymi okulistycznymi produktami leczniczymi należy zachować 10-minutową przerwę pomiędzy kolejnymi zakropleniami. Maści do oczu powinny być stosowane jako ostatnie.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie soczewek kontaktowych Wiadomo, że chlorek benzalkoniowy powoduje odbarwienie miękkich soczewek kontaktowych. Należy unikać kontaktu z miękkimi soczewkami kontaktowymi. Pacjentów należy poinstruować, aby wyjmowali soczewki kontaktowe przed zakropleniem kropli do oczu i odczekali co najmniej 15 minut przed ich ponownym założeniem.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy Cystadrops zawiera chlorek benzalkoniowy, który może powodować podrażnienie oczu. Stwierdzono również, że chlorek benzalkoniowy, który jest powszechnie stosowany jako środek konserwujący w produktach okulistycznych, może powodować punktową keratopatię i (lub) toksyczną wrzodziejącą keratopatię. Zaleca się ścisłą obserwację.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ponieważ całkowita zalecana dawka dobowa cysteaminy nie przekracza około 0,4% największej zalecanej dawki cysteaminy podawanej doustnie w każdej grupie wiekowej, nie przewiduje się żadnych interakcji z doustnie podawanymi produktami leczniczymi.

Całkowita zalecana dobowa dawka cysteaminy zakraplanej do oczu nie przekracza około 0,4% największej zalecanej dawki cysteaminy podawanej doustnie w każdej grupie wiekowej. Ekspozycja ogólnoustrojowa cysteaminy po podaniu do oka jest w związku z tym niższa niż po podaniu doustnym. Pomimo, że nie należy się spodziewać wpływu na ciążę i karmienie piersią, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na cysteaminę jest nieistotna, należy podjąć środki ostrożności podczas jednoczesnego leczenia cysteaminą podawaną doustnie.

Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu cysteaminy podawanej doustnie nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu leczniczego, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka ludzkiego. Jednakże, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety przyjmujące cysteaminę.

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu cysteaminy na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały zmniejszenie płodności (patrz punkt 5.3).

Cystadrops wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przejściowa (średnio krótsza niż przez 1 minutę) utrata ostrości widzenia lub inne zaburzenia widzenia mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli podczas zakraplania produktu leczniczego wystąpi utrata ostrości widzenia, pacjent powinien poczekać do momentu uzyskania pełnej ostrości widzenia przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból oka, przekrwienie oka, świąd oka, zwiększone łzawienie, niewyraźne widzenie lub podrażnienie oka. Większość z tych działań niepożądanych była przemijająca i miała nasilenie łagodne lub umiarkowane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane były zgłaszane podczas badań klinicznych oraz francuskiego programu NPU z zastosowaniem produktu leczniczego Cystadrops. Zgłaszane działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania (na pacjenta). Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Bardzo często: ból oka, niewyraźne widzenie, podrażnienie oka, przekrwienie oka, świąd oka, zwiększone łzawienie, wydzielina w oku
	Często: nietypowe odczucia wewnątrz oka, suchość oka, uczucie ciała obcego w oku, obrzęk powiek, podrażnienie powiek, zaburzenia widzenia, jęczmień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: dyskomfort w miejscu zakraplania (głównie lepkość oczu i lepkość rzęs)
	Często: ból w miejscu zakraplania

Dzieci i młodzież Częstość, typ i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same, jak u dorosłych. 74 pacjentów z populacji pediatrycznej było obserwowanych w ramach badań klinicznych i francuskiego programu NPU. Pięciu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, z których najmłodszy miał 13 miesięcy, 19 pacjentów było w wieku poniżej 6 lat, 21 w wieku od 6 do 12 lat i 29 w wieku od 12 do 18 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Mało prawdopodobne jest, aby po podaniu do oka doszło do przedawkowania.

W przypadku przypadkowego połknięcia należy monitorować pacjenta i zastosować leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, inne produkty oftalmologiczne, kod ATC: S01XA21.

Mechanizm działania Cysteamina ogranicza gromadzenie się kryształków cystyny w rogówce, działając jako środek eliminujący cystyny poprzez przemianę cystyny w cysteinę i mieszany dwusiarczek cysteiny i cysteaminy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono trzy badania kliniczne dotyczące produktu leczniczego Cystadrops:

• badanie kliniczne prowadzone w jednej grupie z udziałem 8 dzieci i dorosłych (badanie OCT 1),

• wieloośrodkowe badanie kliniczne III fazy prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą lek zawierający substancję czynną (badanie CHOC) z udziałem 32 pacjentów,

• wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby w jednej grupie (badanie CYT-C2 001) z udziałem 5 pacjentów w wieku poniżej 2 lat.

Badanie OCT-1 W niniejszym badaniu oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Cystadrops na przestrzeni 5 lat. Po badaniu okulistycznym przeprowadzono dostosowanie dawki. W ciągu 5-letniego okresu obserwacyjnego żaden z pacjentów nie przerwał leczenia. Skuteczność oceniono na podstawie badania mikroskopem konfokalnym in vivo (wynik całkowity IVCM) poprzez określenie ilości kryształków cystyny w siedmiu warstwach rogówki. Po 30 dniach leczenia i przy średniej częstotliwości zakraplania 4 razy na dobę zaobserwowano średni 30% spadek wyniku całkowitego IVCM. 30% średni spadek ilości nagromadzonych kryształków cystyny w rogówce w porównaniu z wartością początkową utrzymywał się w miarę upływu czasu. Średnia dawkowania wynosiła 3 krople/oko/dobę (zakres 1-3 kropli) w przypadku 7 z 8 pacjentów. Wraz z upływem czasu objawy związane z nadwrażliwością na światło uległy złagodzeniu.

Badanie CHOC Badanie CHOC było randomizowanym badaniem klinicznym z grupą kontrolną i miało na celu ocenę profilu bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Cystadrops po okresie 90 dni leczenia w schemacie dawkowania 4 kropli/oko/dobę. Całkowity wynik IVCM stanowił główny punkt końcowy w ocenie skuteczności. Produkt leczniczy Cystadrops był stosowany u 15 pacjentów. Średni całkowity wynik IVCM został obliczony dla 11 pacjentów. Trend zmierzający w kierunku niższego całkowitego wyniku IVCM w grupie pacjentów stosujących produkt Cystadrops zaobserwowano w dniu 30. Średni spadek wyniku o 40% w grupie pacjentów stosujących produkt Cystadrops został potwierdzony w dniu 90. Wynik badania potwierdził przewagę skuteczności produktu leczniczego Cystadrops w porównaniu z grupą kontrolną (chlorowodorek cysteaminy 0,10%) p< 0,0001 95% przedział ufności (2,11; 5,58). Wynik badania potwierdził również przewagę produktu leczniczego Cystadrops pod względem złagodzenia objawów nadwrażliwości na światło ocenionej przez badacza w porównaniu z grupą kontrolną (chlorowodorek cysteaminy 0,10%) p= 0,0048 95% przedział ufności (0,23; 1,14).

Dzieci i młodzież Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności zostały zebrane podczas 3 badań klinicznych (badania OCT-1, CHOC i CYT-C2-001). W sumie 20 pacjentów z populacji pediatrycznej było leczonych produktem leczniczym Cystadrops, z czego 5 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat. Najmłodszy pacjent miał 13 miesięcy. Wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności są podobne w obu populacjach dzieci i dorosłych.

5.2 Farmakokinetyka

Nie przeprowadzono oceny farmakokinetycznej po podaniu produktu leczniczego Cystadrops do worka spojówkowego u ludzi.

Podobnie jak inne produkty okulistyczne podawane miejscowo, produkt ten prawdopodobnie ulega absorpcji ogólnoustrojowej. Jednakże należy wziąć pod uwagę, że całkowita zalecana dobowa dawka cysteaminy zakraplanej do oczu nie przekracza około 0,4% największej zalecanej dawki cysteaminy podawanej doustnie w każdej grupie wiekowej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przewiduje się, że ekspozycja ogólnoustrojowa cysteaminy po podaniu do oka jest niska. W przypadku jednoczesnego stosowania cysteaminy podawanej do oka i cysteaminy podawanej doustnie uważa się, że cysteamina podawana do oka ma znikomy wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową.

Przedkliniczne dane dotyczące cysteaminy podawanej doustnie: Wykonane zostały badania genotoksyczności: odnotowano indukcję aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych, a specyficzne badania dotyczące cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy.

Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg mc./dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg mc./dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg mc./dobę. Odpowiada to dawce 0,6 g/m2 pc./dobę u szczurów, co stanowi mniej niż połowę zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,30 g/m2 pc./dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg /dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt.

Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy.

Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo, powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie produktu leczniczych powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania produktu leczniczych nie są znane.

Nie wykonano żadnych badań cysteaminy dotyczących rakotwórczości.

6.1 Substancje pomocnicze

Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Karmeloza sodowa Kwasu cytrynowy jednowodny Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

6 miesięcy

Po pierwszym otwarciu: 7 dni. Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać kroplomierz szczelnie zamknięty w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przed pierwszym otwarciem: Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Roztwór 5 ml w fiolce wykonanej z brunatnego szkła o pojemności 10 ml, zamkniętej bromobutylową zatyczką i uszczelnionej aluminiowym odrywanym kapslem. Kroplomierz wykonany z PVC z zamknięciem wykonanym z HDPE, pakowany oddzielnie i znajdujący się w każdym tekturowym pudełku.

Każde tekturowe pudełko zawiera 1 fiolkę i 1 kroplomierz.

Opakowanie jednostkowe w postaci pudełka tekturowego lub opakowanie zbiorcze zawierające 4 pudełka tekturowe

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Pacjenta należy poinformować, aby postępował zgodnie z poniższymi instrukcjami dotyczącymi otwarcia fiolki i założeniu kroplomierza:

• Aby uniknąć zanieczyszczenia mikrobiologicznego zawartości fiolki, należy dokładnie umyć ręce.
• Zdjąć zieloną nasadkę ochronną (rysunek 1).
• Zdjąć metalową uszczelkę (rysunek 2).
• Wyjąć szarą zatyczkę (rysunek 3) z fiolki.
• Nie należy dotykać otworu fiolki po wyjęciu szarej zatyczki.

zdjąć zdjąć wyjąć

metalowa uszczelka	szara zatyczka

zielona nasadka ochronna

fiolka

• Wyjąć kroplomierz z opakowania, nie dotykając jego końcówki, która ma zostać dołączona do fiolki, założyć go (rysunek 4) na fiolkę i nie zdejmować.

wcis założ	kręcić i nąć w celu enia k kroplomierz f fiolka		ma za	ła biała krętka
		mała biała zakrętka

prze roplomierz

iolka

• Należy uważać, aby nie zgubić małej białej zakrętki (rysunek 5), która znajduje się w górnej części kroplomierza.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle

92800 Puteaux

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/1049/001 EU/1/15/1049/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 styczeń 2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15 września 2021

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.