Cystagon

Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda Białe, nieprzezroczyste kapsułki twarde z oznaczeniem CYSTA 50 na dolnej części i RECORDATI RARE DISEASES na górnej części kapsułki.

CYSTAGON jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w krwinkach białych, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

Leczenie preparatem CYSTAGON powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cystynozy.

Celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. Z tego względu, w celu odpowiedniego dostosowania dawki konieczne jest kontrolowanie stężenia cystyny w krwinkach białych. Stężenie cystyny w krwinkach białych należy oznaczyć po 5 do 6 godzinach po podaniu dawki i na początku leczenia kontrolować często (np. co miesiąc), a po ustaleniu stałej dawki, co 3-4 miesiące.

• U dzieci w wieku do 12 lat dawka preparatu CYSTAGON powinna być ustalana w oparciu o pole powierzchni ciała (g/m2/dobę). Dawka zalecana wynosi 1,30 g/m2/dobę w przeliczeniu na wolną zasadę , w dawkach podzielonych, cztery razy na dobę.
• U pacjentów w wieku powyżej 12 lat i o masie ciała większej niż 50 kg, zalecana dawka preparatu CYSTAGON wynosi 2 g/dobę w dawkach podzielonych, cztery razy na dobę.

Dawka początkowa powinna stanowić 1/4 do 1/6 spodziewanej dawki podtrzymującej i powinna być stopniowo zwiększana przez okres 4-6 tygodni, w celu uniknięcia nietolerancji preparatu. Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerancji na preparat i gdy stężenie cystyny w krwinkach białych utrzymującej się >1 nmol hemicystyny/mg białka. Maksymalna dawka preparatu CYSTAGON stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 1,95 g/m2/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m2/dobę (patrz punkt 4.4).

Przyswajalność cysteaminy można zwiększyć, zażywając produkt leczniczy bezpośrednio po jedzeniu lub w czasie posiłku.

U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zachłyśnięcia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm. Doświadczenie wykazało, że produkty spożywcze takie jak: mleko, ziemniaki oraz inne produkty zawierające skrobię wydają się być odpowiednie do mieszania z proszkiem z kapsułki. Natomiast generalnie należy unikać kwaśnych napojów, takich jak sok pomarańczowy, ponieważ proszek nie miesza się dobrze z takimi płynami i może ulegać wytrąceniu.

Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie: W pewnych przypadkach stosowania preparatu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej ilości działań niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w krwinkach białych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby: Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w krwinkach białych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie preparatu CYSTAGON jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.6 oraz punkt 5.3), stwierdzono bowiem, że preparat ten wykazuje działanie teratogenne u zwierząt.

CYSTAGON jest przeciwwskazany u pacjentów, u których rozwinęła się nadwrażliwość na penicylaminę.

Aby zapewnić maksymalną skuteczność leczenia, leczenie preparatem CYSTAGON należy rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu diagnozy cystynozy nefropatycznej.

Wymagane jest potwierdzenie cystynozy na podstawie zarówno objawów klinicznych, jak i badań biochemicznych (oznaczanie stężenia cystyny w krwinkach białych).

Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe, u dzieci leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m2/dobę. Tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa, rozstępy skórne oraz zmiany kostne. Z tego względu zaleca się regularne badanie skóry oraz rozważenie, w razie wskazań, wykonania badań rentgenowskich kości. Należy także zalecić pacjentowi lub jego opiekunom samokontrolę skóry. W przypadku wystąpienia podobnych zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki preparatu CYSTAGON. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m2/dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zalecana jest regularna kontrola morfologii krwi.

Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu jeśli pacjent otrzymuje oczny roztwór cysteaminy, należy kontynuować jego podawanie.

W odróżnieniu od fosfocysteaminy, CYSTAGON nie zawiera fosforanów. Większość pacjentów będzie otrzymywać leki uzupełniające niedobór fosforanów. Może być konieczna zmiana dawkowania tych leków jeśli CYSTAGON zostanie zastąpiony fosfocysteaminą.

Całych kapsułek twardych preparatu CYSTAGON nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej ok. 6 lat, ze względu na ryzyko zachłyśnięcia (patrz punkt 4.2).

Należy uważać, aby nie połknąć pojemnika ze środkiem osuszającym znajdującym się w butelce.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CYSTAGON można podawać z elektrolitami oraz lekami uzupełniającymi niedobory składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonami tarczycy. U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i CYSTAGON. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów.

Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania dwuwinianu cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nie leczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży, konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania preparatu, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku, związanym z teratogennym działaniem cysteaminy.

Karmienie piersią Nie wiadomo czy CYSTAGON przenika do mleka kobiecego. Niemniej, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety zażywające CYSTAGON.

mechanicznych w ruchu

CYSTAGON wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. CYSTAGON może powodować senność. Z chwilą rozpoczęcia leczenia, pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich działań na początku leczenia cysteaminą, tymczasowe zaprzestanie podawania preparatu, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji preparatu.

Obserwowane działania niepożądane zestawione zostały poniżej, z podziałem na narządy oraz częstość występowania. Częstości występowania są definiowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Badania diagnostyczne	Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: leukopenia
Zaburzenia układu nerwowego	Często: ból głowy, encefalopatia
	Niezbyt często: senność, drgawki
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka Często: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit Niezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypka Niezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
=aburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: letarg, gorączka Często: osłabienie
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
=aburzenia psychiczne	Niezbyt często: nerwowość, omamy

Stwierdzano występowanie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W niektórych przypadkach w badaniach histologicznych stwierdzano błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki i zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na preparat.

Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m2/dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę. W przypadkach, w których wykonywano badania histopatologiczne skóry, wykazywały one zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki preparatu CYSTAGON. Uważa się, że cysteamina wpływa na proces poprzecznego łączenia włókien kolagenowych (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

cysteaminy może spowodować postępujący letarg.

W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AA04.

U osobników zdrowych i pacjentów heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy, stężenie cystyny w krwinkach białych wynosi odpowiednio < 0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. U osobników z cystynozą nefropatyczną występuje zwiększenie stężenia cystyny w krwinkach białych powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka.

Cysteamina reaguje z cystyną tworząc mieszany dwusiarczek cysteaminy i cysteiny oraz cysteinę. Mieszany dwusiarczek jest następnie przenoszony z lizosomów przez niezaburzony układ transportu lizyny. Zmniejszenie stężenia cystyny w krwinkach białych jest skorelowane ze stężeniem cysteaminy w osoczu krwi przez ponad sześć godzin po podaniu preparatu CYSTAGON.

Stężenie cystyny w krwinkach białych osiąga wartość minimalną (wartość średnia (± SD): 1,8 ± 0,8 godziny) nieco później niż obserwowane jest maksymalne stężenie cysteaminy w osoczu (wartość średnia (±SD): 1,4 ± 0,4 godziny) i powraca do wartości początkowej w momencie, gdy stężenie cysteaminy w osoczu zmniejszy się po 6 godzinach po podaniu dawki.

W jednym z badań klinicznych wartość początkowa dla stężenia cystyny w krwinkach białych wynosiła 3,73 (zakres 0,13 do 19,8) nmol hemicystyny/mg białka i utrzymywała się w pobliżu wartości 1 nmol hemicystyny/mg białka, gdy stosowano dawki cysteaminy, w zakresie od 1,3 do 1,95 g/m2/dobę.

We wcześniejszym badaniu klinicznym, obejmującym grupę 94 dzieci ze stwierdzoną cystynozą nefropatyczną, pacjentów leczono zwiększanymi dawkami cysteaminy w celu osiągnięcia stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 2 nmol hemicystyny/mg białka, w ciągu 5 do 6 godzin po podaniu dawki i porównywano wynik z wcześniejszą grupą kontrolną liczącą 17 dzieci, którym podawano placebo. Podstawowymi wyznacznikami skuteczności preparatu były stężenie kreatyniny w surowicy oraz obliczony klirens kreatyniny, a także wzrost dziecka (wysokość ciała). Średnie stężenie cystyny w krwinkach białych wynosiło w trakcie leczenia 1,7 + 0,2 nmol hemicystyny/mg białka. U pacjentów leczonych cysteaminą, przez cały czas utrzymywała się prawidłowa filtracja kłębuszkowa. W przeciwieństwie do powyższego, u pacjentów, którym podawano placebo następowało stopniowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu stwierdzono utrzymanie procesu wzrostu, w przeciwieństwie do pacjentów nie leczonych. Jednakże szybkość wzrostu nie zwiększyła się wystarczająco, tak aby umożliwić osiągnięcie przez pacjentów wzrostu prawidłowego dla wieku dziecka. Leczenie nie miało wpływu na czynność kanalików nerkowych. W dwóch innych badaniach uzyskano podobne wyniki.

W przypadku wszystkich badań, reakcja pacjentów na leczenie była lepsza, gdy leczenie rozpoczynano w młodszym wieku i gdy była zachowana prawidłowa czynność nerek.

5.2 Farmakokinetyka

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki dwuwinianu cysteaminy, stanowiącej równoważnik 1,05 g cysteaminy w postaci wolnej zasady, średnie wartości (± SD) czasu upływającego do wystąpienia stężenia maksymalnego oraz średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu wynosiły odpowiednio 1,4 (± 0,5) godziny oraz 4,0 (± 1,0) µg/ml. W stanie stacjonarnym wartości te wynoszą odpowiednio 1,4 (± 0,4) godziny i 2,6 (± 0,9) µg/ml, po dawkach w przedziale od 225 do 550 mg.

Dwuwinian cysteaminy (CYSTAGON) jest biorównoważny w stosunku do chlorowodorku cysteaminy oraz fosfocysteaminy.

In vitro wiązanie cysteaminy z białkami osocza, następuje głównie z albuminami, jest niezależne od stężenia preparatu w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych, z wartością średnią (±SD) wynoszącą 54,1 % (± 1,5). U pacjentów wiązanie z białkami osocza w stanie stacjonarnym jest podobne: odpowiednio 53,1 % (± 3,6) oraz 51,1 % (± 4,5) po 1,5 i 6 godzinach od podania dawki.

W badaniach farmakokinetycznych wykonanych z udziałem 24 zdrowych ochotników przez okres 24 godzin, wartość średnia (±SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła 4,8 (± 1,8) godziny. U czterech pacjentów wydalanie nie zmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3 % do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu.

Bardzo ograniczona ilość danych sugeruje, że parametry farmakokinetyczne cysteaminy nie ulegają istotnej zmianie w organizmie pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Brak informacji dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykonane zostały badania genotoksyczności: chociaż w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania cysteaminy donoszono o indukcji aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych, specyficzne badania dotyczące dwuwinianu cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy.

Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę. Odpowiada to dawce 0,6 g/m2/dobę u szczurów, co stanowi mniej niż połowę zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,30 g/m2/dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy.

Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie preparatu powoduje zmniejszone wydzielanie somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania preparatu nie są znane.

Nie wykonano badań preparatu CYSTAGON dotyczących rakotwórczości.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki: celuloza mikrokrystaliczna, skrobia poddana wstępnej żelifikacji, stearynian magnezowy/laurylosiarczan sodowy, krzemionka koloidalna, sól sodowa kroskarmelozy Otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanowy, czarny atrament na kapsułce twardej zawierający E172.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Pojemniki przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki wykonane z HDPE zawierające 100 i 500 kapsułek twardych. W butelce umieszczony jest wkład osuszający zawierający węgiel aktywowany oraz granulki krzemionki koloidalnej. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Nie dotyczy.

7. Podmiot odpowiedzialny

Recordati Rare Diseases Tour Hekla F52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/97/039/001 (100 kapsułek twardych w butelce), EU/1/97/039/002 (500 kapsułek twardych w butelce).

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 czerwca 1997 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 czerwca 2007 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda Białe, nieprzezroczyste kapsułki twarde z oznaczeniem CYSTAgon 150 na dolnej części i RECORDATI RARE DISEASES na górnej części kapsułki.

CYSTAGON jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w krwinkach białych, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

Leczenie preparatem CYSTAGON powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cystynozy.

Celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. Z tego względu w celu odpowiedniego dostosowania dawki konieczne jest kontrolowanie stężenia cystyny w krwinkach białych. Stężenie cystyny w krwinkach białych należy oznaczyć po 5 do 6 godzinach po podaniu dawki i na początku leczenia kontrolować często (np. co miesiąc), a po ustaleniu stałej dawki, co 3-4 miesiące.

• U dzieci w wieku do 12 lat dawka preparatu CYSTAGON powinna być ustalana w oparciu o pole powierzchni ciała (g/m2/dobę). Dawka zalecana wynosi 1,30 g/m2/dobę w przeliczeniu na wolną zasadę, w dawkach podzielonych, cztery razy na dobę.
• U pacjentów w wieku powyżej 12 lat i o masie ciała większej niż 50 kg zalecana dawka preparatu CYSTAGON wynosi 2 g/dobę w dawkach podzielonych cztery razy na dobę.

Dawka początkowa powinna stanowić 1/4 do 1/6 spodziewanej dawki podtrzymującej i powinna być stopniowo zwiększana przez okres 4-6 tygodni, w celu uniknięcia nietolerancji preparatu. Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerancji na preparat i gdy stężenie cystyny w krwinkach białych utrzymującej się >1 nmol hemicystyny/mg białka. Maksymalna dawka preparatu CYSTAGON stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 1,95 g/m2/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m2/dobę (patrz punkt 4.4).

Przyswajalność cysteaminy można zwiększyć, zażywając produkt leczniczy bezpośrednio po jedzeniu lub w czasie posiłku.

U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zachłyśnięcia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm. Doświadczenie wykazało, że produkty spożywcze takie jak mleko, ziemniaki oraz inne produkty zawierające skrobię wydają się być odpowiednie do mieszania z proszkiem z kapsułki. Natomiast generalnie należy unikać kwaśnych napojów, takich jak sok pomarańczowy, ponieważ proszek nie miesza się dobrze z takimi płynami i może ulegać wytrąceniu.

Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie: W pewnych przypadkach stosowania preparatu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w krwinkach białych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby: Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w krwinkach białych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie preparatu CYSTAGON jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.6 oraz punkt 5.3), stwierdzono bowiem, że preparat ten wykazuje działanie teratogenne u zwierząt.

CYSTAGON jest przeciwwskazany u pacjentów, u których rozwinęła się nadwrażliwość na penicylaminę.

Aby zapewnić maksymalną skuteczność leczenia, leczenie preparatem CYSTAGON należy rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu diagnozy cystynozy nefropatycznej.

Wymagane jest potwierdzenie cystynozy na podstawie zarówno objawów klinicznych, jak i badań biochemicznych (oznaczanie stężenia cystyny w krwinkach białych).

Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe, u dzieci leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m2/dobę. Tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa, rozstępy skórne oraz zmiany kostne. Z tego względu zaleca się regularne badanie skóry oraz rozważenie, w razie wskazań, wykonania badań rentgenowskich kości. Należy także zalecić pacjentowi lub jego opiekunom samokontrolę skóry. W przypadku wystąpienia podobnych zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki preparatu CYSTAGON. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m2/dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zalecana jest regularna kontrola morfologii krwi.

Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu jeśli pacjent otrzymuje oczny roztwór cysteaminy, należy kontynuować jego podawanie.

W odróżnieniu od fosfocysteaminy CYSTAGON nie zawiera fosforanów. Większość pacjentów będzie otrzymywać leki uzupełniające niedobór fosforanów. Może być konieczna zmiana dawkowania tych leków jeśli CYSTAGON zostanie zastąpiony fosfocysteaminą.

Całych kapsułek twardych preparatu CYSTAGON nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej ok. 6 lat ze względu na ryzyko zachłyśnięcia (patrz punkt 4.2).

Należy uważać, aby nie połknąć pojemnika ze środkiem osuszającym znajdującym się w butelce.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CYSTAGON można podawać z elektrolitami oraz lekami uzupełniającymi niedobory składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonami tarczycy. U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i CYSTAGON. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów.

Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania dwuwinianu cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nie leczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży, konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania preparatu, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy.

Karmienie piersią Nie wiadomo czy CYSTAGON przenika do mleka kobiecego. Niemniej, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety zażywające CYSTAGON.

mechanicznych w ruchu

CYSTAGON wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. CYSTAGON może powodować senność. Z chwilą rozpoczęcia leczenia, pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich działań na początku leczenia cysteaminą, tymczasowe zaprzestanie podawania preparatu, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji preparatu.

Obserwowane działania niepożądane zestawione zostały poniżej z podziałem na narządy oraz częstość występowania. Częstości występowania są definiowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Badania diagnostyczne	Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: leukopenia
Zaburzenia układu nerwowego	Często: ból głowy, encefalopatia
	Niezbyt często: senność, drgawki
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka Często: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit Niezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypka Niezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
=aburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: letarg, gorączka Często: osłabienie
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
=aburzenia psychiczne	Niezbyt często: nerwowość, omamy

Stwierdzano wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W niektórych przypadkach w badaniach histologicznych stwierdzano błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki i zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na preparat.

Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe, u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m2/dobę.

W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa, rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę. W przypadkach, w których wykonywano badania histopatologiczne skóry, wykazywały one zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienie mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki preparatu CYSTAGON. Uważa się, że cysteamina wpływa na proces poprzecznego łączenia włókien kolagenowych (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

cysteaminy może spowodować postępujący letarg.

W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AA04.

U osobników zdrowych i pacjentów heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy, stężenie cystyny w krwinkach białych wynosi odpowiednio < 0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. U osobników z cystynozą nefropatyczną występuje zwiększenie stężenia cystyny w krwinkach białych powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka.

Cysteamina reaguje z cystyną tworząc mieszany dwusiarczek cysteaminy i cysteiny oraz cysteinę. Mieszany dwusiarczek jest następnie przenoszony z lizosomów przez niezaburzony układ transportu lizyny. Zmniejszenie stężenia cystyny w krwinkach białych jest skorelowane ze stężeniem cysteaminy w osoczu krwi przez ponad sześć godzin po podaniu preparatu CYSTAGON.

Stężenie cystyny w krwinkach białych osiąga wartość minimalną (wartość średnia (± SD): 1,8 ± 0,8 godziny) nieco później niż obserwowane jest maksymalne stężenie cysteaminy w osoczu (wartość średnia (± SD): 1,4 ± 0,4 godziny) i powraca do wartości początkowej w momencie, gdy stężenie cysteaminy w osoczu zmniejszy się po 6 godzinach po podaniu dawki.

W jednym z badań klinicznych wartość początkowa dla stężenia cystyny w krwinkach białych wynosiła 3,73 (zakres 0,13 do 19,8) nmol hemicystyny/mg białka i utrzymywała się w pobliżu wartości 1 nmol hemicystyny/mg białka, gdy stosowano dawki cysteaminy w zakresie od 1,3 do 1,95 g/m2/dobę.

We wcześniejszym badaniu klinicznym obejmującym grupę 94 dzieci ze stwierdzoną cystynozą nefropatyczną, pacjentów leczono zwiększanymi dawkami cysteaminy w celu osiągnięcia stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 2 nmol hemicystyny/mg białka w ciągu 5 do 6 godzin po podaniu dawki i porównywano wynik z wcześniejszą grupą kontrolną liczącą 17 dzieci, którym podawano placebo. Podstawowymi wyznacznikami skuteczności preparatu były stężenie kreatyniny w surowicy oraz obliczony klirens kreatyniny, a także wzrost dziecka (wysokość ciała). Średnie stężenie cystyny w krwinkach białych wynosiło w trakcie leczenia 1,7 + 0,2 nmol hemicystyny/mg białka. U pacjentów leczonych cysteaminą, przez cały czas utrzymywała się prawidłowa filtracja kłębuszkowa. W przeciwieństwie do powyższego, u pacjentów, którym podawano placebo następowało stopniowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu stwierdzono utrzymanie procesu wzrostu, w przeciwieństwie do pacjentów nie leczonych. Jednakże szybkość wzrostu nie zwiększyła się wystarczająco tak, aby umożliwić osiągnięcie przez pacjentów wzrostu prawidłowego dla wieku dziecka. Leczenie nie miało wpływu na czynność kanalików nerkowych. W dwóch innych badaniach uzyskano podobne wyniki.

W przypadku wszystkich badań, reakcja pacjentów na leczenie była lepsza, gdy leczenie rozpoczynano w młodszym wieku i gdy była zachowana prawidłowa czynność nerek.

5.2 Farmakokinetyka

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki dwuwinianu cysteaminy stanowiącej równoważnik 1,05 g cysteaminy w postaci wolnej zasady, średnie wartości (± SD) czasu upływającego do wystąpienia stężenia maksymalnego oraz średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu wynosiły odpowiednio 1,4 (± 0,5) godziny oraz 4,0 (± 1,0) µg/ml. W stanie stacjonarnym wartości te wynoszą odpowiednio 1,4 (± 0,4) godziny i 2,6 (± 0,9) µg/ml, po dawkach w przedziale od 225 do 550 mg. Dwuwinian cysteaminy (CYSTAGON) jest biorównoważny w stosunku do chlorowodorku cysteaminy oraz fosfocysteaminy.

In vitro wiązanie cysteaminy z białkami osocza następuje głównie z albuminami, jest niezależne od stężenia preparatu w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych, z wartością średnią (± SD) wynoszącą 54,1 % (± 1,5). U pacjentów wiązanie z białkami osocza w stanie stacjonarnym jest podobne: odpowiednio 53,1 % (± 3,6) oraz 51,1 % (± 4,5) po 1,5 i 6 godzinach od podania dawki .

W badaniach farmakokinetycznych wykonanych z udziałem 24 zdrowych ochotników przez okres 24 godzin, wartość średnia (± SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła 4,8 (± 1,8) godziny.

U czterech pacjentów wydalanie nie zmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3 % do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu.

Bardzo ograniczona ilość danych sugeruje, że parametry farmakokinetyczne cysteaminy nie ulegają istotnej zmianie w organizmie pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Brak informacji dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykonane zostały badania genotoksyczności: chociaż w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania cysteaminy donoszono o indukcji aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych, specyficzne badania dotyczące dwuwinianu cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy.

Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę. Odpowiada to dawce 0,6 g/m2/dobę u szczurów, co stanowi mniej niż połowę zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,30 g/ m2/dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy.

Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie preparatu powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania preparatu nie są znane.

Nie wykonano żadnych badań preparatu CYSTAGON dotyczących rakotwórczości.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki: celuloza mikrokrystaliczna, skrobia poddana wstępnej żelifikacji, stearynian magnezowy/laurylosiarczan sodowy, krzemionka koloidalna, sól sodowa kroskarmelozy Otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanowy, czarny atrament na kapsułce twardej zawierający E172.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Pojemniki przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki wykonane z HDPE, zawierające 100 i 500 kapsułek twardych. W butelce umieszczony jest wkład osuszający zawierający węgiel aktywowany oraz granulki krzemionki koloidalnej. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Nie dotyczy.

7. Podmiot odpowiedzialny

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/97/039/003 (100 kapsułek twardych w butelce), EU/1/97/039/004 (500 kapsułek twardych w butelce).

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 czerwca 1997 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 czerwca 2007 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.