5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki odkażające i przeciwzakaźne stosowane w ginekologii; antybiotyki, kod ATC: G 01 AA 10.
Klindamycyna jest antybiotykiem z grupy linkozamidów, który hamuje syntezę białek bakteryjnych na poziomie rybosomów bakteryjnych. Antybiotyk wiąże się preferencyjnie do podjednostki 50S rybosomu oraz wpływa na proces translacji. Mimo że fosforan klindamycyny jest nieczynny in vitro, szybka hydroliza in vivo przekształca ten związek w klindamycynę o działaniu przeciwbakteryjnym.
Podobnie jak większość inhibitorów syntezy białek, klindamycyna wykazuje głównie działanie bakteriostatyczne, a jej skuteczność zależy od długości czasu, w którym stężenie substancji czynnej pozostaje powyżej wartości MIC dla zakażającego drobnoustroju.
Oporność na klindamycynę jest najczęściej spowodowana modyfikacją miejsca docelowego na rybosomie, zazwyczaj poprzez chemiczną modyfikację zasad RNA lub poprzez mutacje punktowe w RNA bądź sporadycznie w białkach. Dla niektórych drobnoustrojów wykazano oporność krzyżową in vitro między linkozamidami, makrolidami i streptograminami B. Wykazano występowanie oporności krzyżowej pomiędzy klindamycyną a linkomycyną.
Klindamycyna działa in vitro na większość szczepów poniższych drobnoustrojów, związanych z występowaniem bakteryjnego zakażenia pochwy:
- Bacteroides spp.
- Gardnerella vaginalis
- Mobiluncus spp.
- Mycoplasma hominis
- Peptostreptococcus spp.
W diagnostyce i w trakcie bakteryjnego leczenia zapalenia pochwy nie wykonuje się rutynowo posiewów ani badania wrażliwości. Nie ustalono standardowej metodologii badania wrażliwości bakterii mogących wywoływać tę chorobę: Gardnerella vaginalis i Mobiluncus spp. Metody określania wrażliwości szczepów Bacteroides spp. oraz beztlenowych ziarenkowców Gram-dodatnich, jak również szczepów Mycoplasma spp., zostały ustalone przez Instytut Norm Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI, ang. Clinical and Laboratory Standards Institute), a progi wrażliwości na klindamycynę dla beztlenowców Gram-ujemnych i Gram-dodatnich zostały opublikowane zarówno przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), jak i CLSI. Izolaty kliniczne, które wykazują wrażliwość na klindamycynę i oporność na erytromycynę, należy badać pod kątem indukowanej oporności na klindamycynę metodą dwóch krążków (ang. D-test). Należy jednak pamiętać, że progi wrażliwości stosowane są głównie przy wyborze antybiotykoterapii ogólnej, a nie miejscowej.
5.2 Farmakokinetyka
Po dopochwowym podaniu dawki 100 mg fosforanu klindamycyny w postaci 2% kremu dopochwowego raz na dobę przez 7 dni 6 zdrowym ochotniczkom, około 4% (zakres 0,6% do 11%) podawanej dawki wchłaniało się do krążenia ogólnego. Maksymalne stężenie klindamycyny w surowicy obserwowane pierwszego dnia wynosiło średnio 18 ng/ml (zakres 4 do 47 ng/ml), a 7. dnia średnie stężenie wynosiło 25 ng/ml (zakres 6 do 61 ng/ml). Powyższe maksymalne stężenia wystąpiły w ciągu około 10 godzin po podaniu leku (zakres 4 do 24 godzin).
Po dopochwowym podaniu dawki 100 mg fosforanu klindamycyny w postaci 2% kremu dopochwowego raz na dobę przez 7 kolejnych dni 5 kobietom z bakteryjnym zakażeniem pochwy, wchłanianie było wolniejsze i mniej zróżnicowane niż u zdrowych ochotniczek. Około 4% (zakres 2% do 8%) dawki wchłaniało się do krążenia ogólnego. Maksymalne stężenie klindamycyny obserwowane pierwszego dnia wynosiło średnio 13 ng/ml (zakres 6 do 34 ng/ml), a 7. dnia stężenie wynosiło średnio 16 ng/ml (zakres 7 do 26 ng/ml). Powyższe maksymalne stężenia wystąpiły w ciągu około 14 godzin po podaniu leku (zakres 4 do 24 godzin).
Po wielokrotnym podaniu dopochwowym fosforanu klindamycyny w postaci 2% kremu dopochwowego obserwowano niewielką kumulację klindamycyny w organizmie lub nie było kumulacji. Okres półtrwania w organizmie wynosił 1,5 do 2,6 godzin.
Stosowanie u pacjentek w podeszłym wieku Badania kliniczne fosforanu klindamycyny w postaci 2% kremu dopochwowego nie objęły wystarczającej liczby pacjentek w wieku 65 lat i powyżej, umożliwiającej określenie przyczyn innej odpowiedzi na lek niż obserwowana u młodszych pacjentek.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rakotwórczość Nie przeprowadzono na zwierzętach badań klinicznych dotyczących kancerogennego działania produktu.
Mutagenność Badania genotoksyczności obejmowały test mikrojądrowy u szczurów oraz test Amesa. Obydwa testy były negatywne.
Rozrodczość Badania dotyczące zdolności do rozrodu, przeprowadzone na szczurach, którym podawano dawkę do 300 mg/kg mc. na dobę (31-krotnie większą od podawanej pacjentom w przeliczeniu na mg/m² pc.) nie wykazały wpływu na płodność lub zdolności reprodukcyjne.
Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzone na szczurach otrzymujących klindamycynę per os oraz na szczurach i królikach otrzymujących klindamycynę podskórnie nie wykazały szkodliwego wpływu klindamycyny na rozwój z wyjątkiem dawek powodujących toksyczny wpływ na organizm matki.