5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, linkozamidy Kod ATC J01FF01.
Mechanizm działania
Klindamycyna to antybiotyk z grupy linkozamidów, który hamuje syntezę ściany komórkowej bakterii. Wiąże się ona z podjednostką 50S rybosomu i wpływa zarówno na proces składania rybosomu z jego elementów, jak i na proces translacji. Choć w warunkach in vitro fosforan klindamycyny nie wykazuje aktywności, to wskutek szybkiej hydrolizy in vivo związek ten ulega przemianie do farmakologicznie czynnej klindamycyny. W zazwyczaj stosowanych dawkach klindamycyna wykazuje działanie bakteriostatyczne in vitro.
Działanie farmakodynamiczne
Skuteczność klindamycyny związana jest z okresem czasu, przez jaki jej stężenie przewyższa wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. minimum inhibitory concentration) określonego dla danego drobnoustroju chorobotwórczego (%T/MIC).
Oporność
Oporność na klindamycynę najczęściej spowodowana jest mutacjami rybosomalnego miejsca wiązania antybiotyku w obrębie rRNA lub metylacją określonych nukleotydów w obrębie RNA 23S wchodzącego w skład podjednostki 50S rybosomu. Zmiany te mogą być odpowiedzialne za stwierdzaną w warunkach in vitro oporność krzyżową na makrolidy i streptograminy B (fenotyp MLSB). Oporność sporadycznie spowodowana jest zmianami białek rybosomalnych. Oporność na klindamycynę może być indukowalna przez makrolidy w izolatach bakterii opornych na makrolidy. Oporność indukowalną można wykazać metodą dyfuzji krążkowej lub metodą rozcieńczeń w bulionie. Rzadziej spotykane mechanizmy oporności opierają się na modyfikacji antybiotyku oraz aktywnym wypompowywaniu go z wnętrza komórki bakteryjnej. Klindamycyna i linkomycyna cechują się całkowitą opornością krzyżową. Jak w przypadku wielu antybiotyków, częstość występowania oporności zależy od gatunku bakterii i lokalizacji geograficznej. Częstość występowania oporności na klindamycynę jest większa w przypadku izolatów gronkowca opornego na metycylinę i izolatów pneumokoka opornego na penicylinę niż w przypadku drobnoustrojów wrażliwych na te antybiotyki.
Aktywność przeciwdrobnoustrojowa Aktywność klindamycyny wykazano w warunkach in vitro wobec większości izolatów następujących drobnoustrojów:
Bakterie tlenowe
Bakterie Gram-dodatnie
- Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe na metycylinę)
- Gronkowce koagulazo-ujemne (izolaty wrażliwe na metycylinę)
- Streptococcus pneumoniae (izolaty wrażliwe na penicylinę)
- Paciorkowce beta-hemolizujące grupy A, B, C i G
- Paciorkowce zieleniące
- Corynebacterium spp.
Bakterie Gram -ujemne
Bakterie beztlenowe
Bakterie Gram-dodatnie
- Actinomyces spp.
- Clostridioides spp. (z wyjątkiem Clostridioides difficile)
- Eggerthella (Eubacterium) spp.
- Peptococcus spp.
- Peptostreptococcus spp. (Finegoldia magna, Micromonas micros)
- Propionibacterium acnes
Bakterie Gram-ujemne
- Bacteroides spp.
- Fusobacterium spp.
- Gardnerella vaginalis
- Prevotella spp.
Grzyby
Pierwotniaki
- Toxoplasma gondii
- Plasmodium falciparum
Wartości graniczne MIC
- Rozpowszechnienie oporności nabytej u wybranych gatunków może zależeć od lokalizacji geograficznej i zmieniać się z czasem, dlatego pożądane jest kierowanie się opracowywanymi lokalnie
informacjami na temat oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeśli z danych na temat lokalnego rozpowszechnienia oporności wynika, że przydatność danego antybiotyku w przynajmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa, należy zwrócić się o radę do eksperta. Przeprowadzenie diagnostyki mikrobiologicznej połączonej z weryfikacją drobnoustroju i określeniem jego wrażliwości na klindamycynę zaleca się szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń oraz gdy dotychczasowe leczenie nie jest skuteczne.
- Oporność jest zazwyczaj definiowana w oparciu o kryteria interpretacji wyników badań wrażliwości (wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących, MIC, od ang. Minimal Inhibitory Concentration) ustalane przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, od ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) dla antybiotyków podawanych ogólnie.
Poniżej podano wartości graniczne wg EUCAST.
| Tabela 1. Ustalone przez EUCAST kryteria interpretacji wyników badań wrażliwości na klindamycynę |
|
|
|
|
|
Wartości graniczne MIC [mg/l] |
|
Wartości graniczne średnicy stref zahamowania wzrostu w metodzie dyfuzyjno krążkowej [mm]a |
|
| Drobnoustrój |
S ≤ |
R > |
S ≥ |
R < |
| Staphylococcus spp . |
0,25 |
0,5 |
22 |
19 |
| Paciorkowce grupy A, B, C i G |
0,5 |
0,5 |
17 |
17 |
| Streptococcus pneumoniae |
0,5 |
0,5 |
19 |
19 |
| Paciorkowce zieleniące |
0,5 |
0,5 |
19 |
19 |
| Beztlenowce Gram - dodatnie |
4 |
4 |
Nie dotyczy |
Nie dotyczy |
| Beztlenowce Gram - ujemne |
4 |
4 |
Nie dotyczy |
Nie dotyczy |
| Corynebacterium spp . |
0,5 |
0,5 |
20 |
20 |
| a zawartość klindamycyny w krążku — 2 µg S (ang. susceptible) - wrażliwy; R (ang. resistant) - oporny |
|
|
|
|
W poniższej tabeli podano zakresy MIC oraz wielkości stref zahamowania wzrostu w metodzie dyfuzyjno krążkowej wg EUCAST dla szczepów stosowanych w kontroli jakości.
| Tabela 2. Opracowane przez EUCAST akceptowalne zakresy wartości na potrzeby kontroli jakości (QC, ang. quality control) dla klindamycyny, którymi należy się kierować przy walidacji wyników badania wrażliwości |
|
| Szczep do kontroli Zakres wartości MIC [µg/ml] jakości |
Zakres w metodzie dyfuzjno-krążkowej (średnica strefy w mm) |
| Staphylococcus aureus 0,06 –0,25 ATCC 29213 |
23–29 |
| Streptococcus 0,03 –0,125 pneumoniae ATCC 49619 |
22–28 |
| ATCC ® to zastrzeżony znak towarowy American Type Culture Collection. |
|
5.2 Farmakokinetyka
Stosowane pochodne klindamycyny różnią się tylko do momentu wchłonięcia i rozszczepienia estru. Później klindamycyna występuje w organizmie w postaci zasady (postać czynna). Estry należy uważać za prekursory czynnej postaci leku (pro-lek).
Po podaniu doustnym klindamycyny chlorowodorek jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Jednocześnie spożyty pokarm nieznacznie wydłuża okres wchłaniania. Po podaniu produktu na czczo substancja czynna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po ok. 45-60 minutach, a gdy podaje się go po posiłku – po ok. 2 godzinach. Maksymalne stężenie w osoczu po jednorazowym podaniu 150 mg i 300 mg klindamycyny wynosi odpowiednio od 1,9 μg/ml do 3,9 μg/ml (po posiłku) i od 2,8 μg/ml do 3,4 μg/ml (na czczo).
Stopień wiązania się klindamycyny z białkami osocza zależy od jej stężenia. W zakresie stężeń terapeutycznych wynosi od 80% do 94%.
Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby oraz jelit wskazują, iż klindamycyna jest głównie utleniana przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP3A5, do postaci klindamycyny sulfotlenku oraz pobocznego metabolitu, N-desmetylklindamycyny.
Klindamycyna dobrze przenika do tkanek, przenika przez łożysko i do mleka ludzkiego. Dyfuzja do przestrzeni płynowych, nawet w stanie zapalnym opon mózgowo-rdzeniowych, jest niewystarczająca. Klindamycyna osiąga wysokie stężenie w tkance kostnej.
Klindamycyna jest wydalana przede wszystkim z żółcią, po przejściu przez wątrobę. Niektóre metabolity są czynne mikrobiologicznie. Substancje indukujące enzymy wątrobowe skracają średni okres działania klindamycyny w organizmie.
Klindamycyna jest wydalana w około 2/3 z kałem i w 1/3 z moczem.
Okres półtrwania klindamycyny w osoczu wynosi około 3 godzin u dorosłych i około 2 godzin u dzieci. U osób z zaburzeniami czynności nerek oraz niewydolnością wątroby stopnia średniego do ciężkiego, dochodzi do wydłużenia tego okresu.
Klindamycyna nie jest eliminowana z organizmu podczas hemodializy.
Dzieci i młodzież z nadwagą w wieku od 2 do mniej niż 18 lat oraz pacjenci dorośli z nadwagą w wieku od 18 do 20 lat Analiza danych farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży z nadwagą w wieku od 2 do mniej niż 18 lat oraz pacjentów dorosłych z nadwagą w wieku od 18 do 20 lat wykazała, że klirens klindamycyny i objętość dystrybucji, znormalizowane względem całkowitej masy ciała, są porównywalne, niezależnie od nadwagi.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po podaniu jednorazowym W przeprowadzanych na różnych gatunkach zwierząt badaniach toksyczności ostrej klindamycyny i jej soli stwierdzono, że LD50 tego produktu zawiera się w przedziale od 1800 do 2620 mg/kg mc. po podaniu per os oraz od 245 do 820 mg/kg mc. po podaniu dożylnym. W tych badaniach stwierdzano u zwierząt wyraźnie zmniejszoną aktywność i drgawki.
Toksyczność po podaniu wielokrotnym U szczurów i psów, które codziennie przez okres maksymalnie jednego roku otrzymywały per os klindamycyny chlorowodorek, maksymalna tolerowana dawka dobowa zawierała się w przedziale od 300 do 600 mg/kg mc. U psów po codziennej dawce 300 mg/kg mc. stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz w osoczu, przy czym inne parametry kliniczno-biochemiczne pozostawały bez zmian. Po codziennej dawce 600 mg/kg mc. u psów dochodziło do zmian w obrębie błony śluzowej żołądka oraz pęcherzyka żółciowego.
Genotoksyczność Badania na zwierzętach nad mutagennością klindamycyny nie wskazywały na to, aby produkt ten wykazywał potencjał mutagenny.
Rakotwórczość Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach dotyczących rakotwórczego oddziaływania produktu.
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Badania dotyczące zdolności do rozrodu przeprowadzone na szczurach, którym podawano dawkę do 300 mg/kg mc. na dobę (około 1,1 największej dawki podawanej dorosłym pacjentom w przeliczeniu na mg/m² pc.) nie wykazały wpływu na zdolności rozrodcze lub kojarzenia w pary.
Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzone na szczurach otrzymujących klindamycynę per os oraz na szczurach i królikach otrzymujących klindamycynę podskórnie nie wykazały szkodliwego wpływu klindamycyny na rozwój z wyjątkiem dawek powodujących toksyczny wpływ na organizm matki.