5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwdrobnoustrojowe stosowane w leczeniu trądziku, kod ATC: D10 AF 01
Mechanizm działania
Klindamycyna jest antybiotykiem z grupy linkozamidów, który hamuje biosyntezę białek bakteryjnych. Klindamycyna wiąże się z podjednostką 50S rybosomu i wpływa zarówno na proces składania rybosomu, jak i na przebieg translacji. Mimo, że w warunkach in vitro klindamycyny fosforan nie jest aktywny, to w wyniku szybkiej hydrolizy klindamycyny fosforanu in vivo powstaje klindamycyna wykazująca działanie przeciwbakteryjne.
Klindamycyna in vitro działa przeciwbakteryjnie na izolaty następujących drobnoustrojów:
beztlenowych Gram-dodatnich pałeczek nieprzetrwalnikujących, w tym:
Propionibacterium acnes.
Działanie farmakodynamiczne
Skuteczność klindamycyny zależy od czasu utrzymywania się stężenia klindamycyny powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. minimum inhibitory concentration) wzrost danego drobnoustroju (T/MIC, %).
Oporność
Oporność na klindamycynę u bakterii Propionibacterium acnes może być spowodowana mutacjami w miejscu wiązania cząsteczki antybiotyku z cząsteczką rRNA lub metylacją określonych nukleotydów w RNA 23S, wchodzącym w skład podjednostki 50S rybosomu. Zmiany te mogą powodować oporność krzyżową na makrolidy i streptograminy B (fenotyp MLSB). Izolaty wykazujące oporność na makrolidy należy badać pod kątem indukowalnej oporności na klindamycynę metodą dwóch krążków (ang. D-zone test). Wykazano oporność krzyżową pomiędzy klindamycyną a linkomycyną.
Rozpowszechnienie oporności nabytej u wybranych gatunków może zależeć od lokalizacji geograficznej i zmieniać się z czasem, dlatego pożądane jest kierowanie się opracowywanymi lokalnie informacjami na temat oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeśli z danych na temat lokalnego rozpowszechnienia oporności wynika, że przydatność danego antybiotyku w niektórych przynajmniej rodzajach zakażeń jest wątpliwa, należy zasięgnąć porady specjalisty. Przeprowadzenie diagnostyki mikrobiologicznej połączonej z weryfikacją drobnoustroju i określeniem jego wrażliwości na klindamycynę, zaleca się szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń oraz gdy dotychczasowe leczenie nie jest skuteczne.
Oporność jest zazwyczaj określana na podstawie o kryteriów interpretacji wyników badań wrażliwości (wartości graniczne MIC) ustalane przez urzędy rejestracji, Instytut Norm Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI, ang. Clinical and Laboratory Standards Institute) lub Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
W przypadku klindamycyny podawanej miejscowo wspomniane wartości graniczne mogą jednak mieć mniejsze znaczenie. Chociaż nie odnosi się to konkretnie do klindamycyny, EUCAST zaleca, by przy stosowaniu miejscowych środków przeciwdrobnoustrojowych stopień oporności określać za pomocą epidemiologicznych wartości odcięcia (ECOFFS, ang. epidemiological cut-off values), a nie klinicznych wartości granicznych określonych dla podania ogólnego. EUCAST nie opublikował jednak ani rozkładu wartości MIC, ani ECOFFS dla P. acnes. Biorąc pod uwagę korelację między wynikami klinicznymi u pacjentów z trądzikiem a wartościami MIC klindamycyny stosowanej w celu uzyskanych od nich izolatów bakterii P. acnes sądzi się, że wrażliwość na klindamycynę podawaną miejscowo występuje dopiero przy dość dużym stężeniu klindamycyny, wynoszącym około 256 mg/l.
CLSI opublikował zakresy wartości MIC dla ograniczonej liczby (58) niepowtarzalnych izolatów klinicznych P. acnes zebranych w latach 2010–2012 w szpitalach na terenie Stanów Zjednoczonych; 91% tych izolatów wykazywało wrażliwość na klindamycynę (MIC ≤ 8 mg/l). W belgijskim badaniu obserwacyjnym (2011–2012) dotyczącym bakterii beztlenowych testowano 22 izolaty P. acnes i 95,5% z nich było wrażliwych na klindamycynę. We wcześniejszym ogólnoeuropejskim badaniu obserwacyjnym, w którym testowano 304 izolaty P. acnes, odsetek oporności na klindamycynę wyniósł 15%. W badaniu tym zastosowano jednak wartość graniczną wynoszącą 0,12 mg/l; stosując obecnie obowiązującą wartość graniczną wynoszącą 4 mg/l, nie stwierdzono izolatów z opornością.
Wartości graniczne MIC
Wartości graniczne MIC ustalone przez CLSI oraz EUCAST dla Gram-dodatnich bakterii beztlenowych przedstawiono poniżej. Mimo, że każda z tych instytucji przedstawia wartości te w inny sposób, wartość graniczna dla oporności jest taka sama, ponieważ CLSI uwzględnił kategorię wrażliwości pośredniej (4 mg/l). Poniższe wartości graniczne określono na podstawie stosowania leku w zakażeniach ogólnoustrojowych.
Wartości graniczne MIC ustalone przez EUCAST dla klindamycyny podawanej ogólnie
| Drobnoustrój chorobotwórczy |
Wrażliwy |
Oporny |
Gram-dodatnie bakterie beztlenowe
(z wyjątkiem Clostridium difficile) |
≤ 4 mg/l |
> 4 mg/l |
Wartości graniczne MIC ustalone przez CLSI dla klindamycyny podawanej ogólnie
| Drobnoustrój chorobotwórczy |
Wrażliwy |
Oporny |
| Bakterie beztlenowe |
≤ 2 mg/l |
≥ 8 mg/l |
5.2 Farmakokinetyka
Po wielokrotnym podaniu klindamycyny fosforanu na skórę w stężeniu odpowiadającym 10 mg/ml klindamycyny w alkoholu izopropylowym i roztworze wodnym, obserwowano bardzo małą zawartość klindamycyny w osoczu (0-3 mg/ml) i mniej niż 0,2% dawki klindamycyny wykryto w moczu.
Badania potwierdziły obecność klindamycyny w treści zaskórników, uzyskanej od pacjentów z trądzikiem. Średnie stężenie klindamycyny w tym materiale po 4-tygodniowym podawaniu (10 mg/ml) w roztworach alkoholu izopropylowego i wody wynosiło średnio 597 µg/g materiału biologicznego (od 0 do 1490 µg/g). Klindamycyna in vitro działa na wszystkie izolowane kolonie bakterii Propionibacterium acnes (w minimalnym stężeniu hamującym MIC = 0,4 μg/ml). Po podaniu klindamycyny stężenie wolnych kwasów tłuszczowych na powierzchni skóry zmniejsza się średnio z 14% do 2%.
Nie ma wystarczających badań z klindamycyny fosforanem u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej określających przyczynę innej odpowiedzi na produkt u tych pacjentów w porównaniu do odpowiedzi u pacjentów w młodszym wieku.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rakotwórczość:
Nie przeprowadzono badań klinicznych na zwierzętach dotyczących rakotwórczego działania produktu.
Mutagenność:
Badania genotoksyczności obejmowały test mikrojądrowy u szczurów oraz test rewersji mutacji Amesa. Obydwa testy były negatywne.
Rozrodczość:
Badania dotyczące zdolności do rozrodu przeprowadzone na szczurach, którym podawano dawkę do 300 mg/kg na dobę (około 1,1 największej dawki podawanej dorosłym pacjentom w przeliczeniu na mg/m²) nie wykazały wpływu na zdolność do rozrodu lub kopulacji.
Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzone na szczurach otrzymujących klindamycynę per os oraz na szczurach i królikach otrzymujących klindamycynę podskórnie nie wykazały szkodliwego wpływu klindamycyny na rozwój z wyjątkiem dawek powodujących toksyczny wpływ na organizm matki.