5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna : leki przeciw bakteryjne do użytku ogólnoustrojowego, inne leki przeciw bakteryjne, kod ATC: J01XX 09
Mechanizm działania Daptomycyna jest pierścieniowym lipopeptydem, naturalnym produktem, działającym wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie.
Mechanizm działania daptomycyny polega na wiązaniu się (w obecności jonów wapnia) z błonami bakteryjnymi zarówno w fazie wzrostu komórek, jak i stacjonarnej, co wywołuje depolaryzację i prowadzi do zahamowania syntezy białek, DNA i RNA. Prowadzi to do śmierci komórki bakteryjnej z nieznacznym udziałem cytolizy.
Zależność PK/PD Daptomycyna wykazuje in vitro szybkie, zależne od dawki działanie bakteriobójcze na organizmy Gram-dodatnie oraz in vivo w modelach zwierzęcych. W badaniach na zwierzętach, AUC/MIC i Cmax/MIC korelują ze skutecznością i przewidywanym działaniem bakteriobójczym in vivo w pojedynczych dawkach, u d orosłych ludzi odpowiadających dawce 4 mg/kg mc. i 6 mg/kg mc. podawanej raz na dobę.
Mechanizmy oporności Odnotowano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na daptomycynę zwłaszcza w czasie leczenia pacjentów z opornymi na leczenie zakażeniami i (lub) po długotrwałym stosowaniu produktu leczniczego. W szczególności zgłaszano przypadki niepowodzeń w l eczeniu pacjentów zakażonych Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium, w tym pacjentów z bakteriemią, związane z doborem organizmów ze zmniejszoną wrażliwością lub opornością prawdziwą na daptomycynę.
Mechanizm oporności na daptomycynę nie został całkowicie poznany.
Stężenie graniczne Minimalne stężenie hamujące (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) dla gronkowców i paciorkowców (z wyjątkiem S. pneumoniae) wynosi dla szczepów wrażliwych ≤ 1 mg/L, dla szczepów opornych > 1 mg/L.
Wrażliwość Występowanie oporności może być zmienne u różnych gatunków, w zależności od czasu i położenia geograficznego; pożądana jest lokalna informacja o oporności, zwłaszcza gdy leczy się ciężkie zakażenia. W r azie konieczności, gdy lokalne występowanie oporności jest takie, że przydatność leku jest wątpliwa co najmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów zakażeń, należy zasięgać porady specjalistów.
Gatunki ogólnie wrażliwe Staphylococcus aureus* Staphylococcus haemolyticus Gronkowce koagulazoujemne Streptococcus agalactiae*
| Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* *gatunek, którego wrażliwość na lek została dostatecznie potwierdzona w badaniu klinicznym. Skuteczność kliniczna u dorosłych W dwóch badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, 36% pacjentów leczonych daptomycyną spełniało kryteria zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. Najczęstszym typem leczonych zakażeń były zakażenia ran (38% pacjentów), a 21% miało ropnie znaczących rozmiarów. Ograniczenia dotyczące populacji leczonych pacjentów należy brać pod uwagę podejmując decyzję o stosowaniu produktu leczniczego Daptomycin Fosun Pharma . W randomizowanym, kontrolowanym badaniu otwartym, w którym uczestniczyło 235 dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (czyli co najmniej jeden pozytywny wynik posiewu krwi w kierunku Staphylococcus aureus przed otrzymaniem pierwszej dawki) 19 spośród 120 pacjentów u których stosowano produkt leczniczy Daptomycin Fosun Pharma spełniło kryteria rozpoznania RIE. Spośród tych 19 pacjentów, 11 było zakażonych wrażliwymi na metycylinę, a 8 opornymi na metycylinę szczepami Staphylococcus aureus. Wskaźniki skuteczności terapeutycznej u pacjentów z RIE zostały przedstawione w poniższej tabeli. |
| Streptococcus pyogenes* |
| Paciorkowce Grupa G |
| Clostridium perfringens |
| Peptostreptococcus spp |
| Gatunki naturalnie oporne |
| Organizmy Gram-ujemne |
| Populacja |
Daptomycyna |
Lek porównawczy |
Różnice we wskaźnikach skuteczności terapeutycznej |
|
n/N (%) |
n/N (%) |
Wskaźnik (95% CI) |
| Populacja ITT (pacjenci zaplanowani do leczenia - ang. intention to treat) |
|
|
|
| RIE |
8/19 (42 ,1%) |
7/16 (43 ,8%) |
-1,6% ( -34,6, 31 ,3) |
| Populacja PP (pacjenci leczeni z godnie z protokołem - ang. per protocol) |
|
|
|
| RIE |
6/12 (50 ,0%) |
4/8 (50 ,0%) |
0,0% ( -44,7, 44 ,7) |
Niepowodzenie terapii spowodowane utrzymującym się lub nawracającym zakażeniem Staphylococcus aureus obserwowano u 19/120 (15,8%) pacjentów leczonych daptomycyną, 9/53 (16,7%) pacjentów leczonych wankomycyną oraz u 2/62 (3,2%) pacjentów leczonych półsyntetyczną penicyliną przeciwgronkowcową. Spośród pacjentów, u których leczenie się nie powiodło, sześciu leczono daptomycyną, a jednego pacjenta leczono wankomycyną . Pacjenci ci byli zakażeni szczepami Staphylococcus aureus, dla których wartości MIC daptomycyny zwiększyły się w trakcie leczenia lub po leczeniu (patrz „Mechanizmy oporności” powyżej). U większości pacjentów, u których z powodu utrzymującego się lub nawracającego zakażenia Staphylococcus aureus, leczenie nie powiodło się, występowały zakażenia głębokie a interwencja chirurgiczna nie została przeprowadzona.
Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP-PEDS -07-03) z cSSTI wywołanym przez Gram-dodatnie drobnoustroje chorobotwórcze. Pacjenci byli stopniowo włączani do ściśle zdefiniowanych grup wiekowych i przez okres do 14 dni, raz na dobę otrzymywali zależne od wieku dawki leku, według następującego schematu:
- Grupa wiekowa 1 (n = 113): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 5 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie, jako lek porównawczy;
- Grupa wiekowa 2 (n = 113): 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie;
- Grupa wiekowa 3 (n = 125): 2 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie;
- Grupa wiekowa 4 (n = 45): 1 do < 2 lat była leczona daptomycyną w dawce 10 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie.
Pierwszorz ędowym celem badania DAP-PEDS-07-03 była ocena bezpieczeństwa leczenia. Do drugorz ędnych celów badania należała ocena skuteczności zależnych od wieku dawek daptomycyny podaw anej do żylnie w porównaniu z leczeniem standardowym. Głównym punktem końcowym oceny skuteczno ści klinicznej był określony przez sponsora wynik próby wyleczenia (ang. test of cure, TOC) , zdefiniowany przez za ślepionego dyrektora medycznego. W badaniu leczeniem objęto łącznie 389 pacjent ów, z których 256 otrzymywało daptomycynę, a 133 otrzymywało standardowe leczenie. We wszystkich grupach wska źniki powodzenia klinicznego były porównywalne pomiędzy grupami otrzymuj ącymi daptomycynę a standardowe leczenie, potwierdzając wyniki głównej analizy skuteczno ści w populacji ITT.
Zestawienie wynik ów klinicznych TOC definiowanych przez sponsora:
| Powodzenie kliniczne u dzieci i młodzieży z cSSTI |
|
|
|
|
Daptomycyna n/N (%) |
Lek porównawczy n/N (%) |
% różnica |
| Populacja ITT |
227/257 (88 ,3%) |
114/132 (86 ,4%) |
2,0 |
| Zmodyfikowana populacja ITT |
186/210 (88 ,6%) |
92/105 (87 ,6%) |
0,9 |
| Populacja z oceną kliniczn ą |
204/207 (98 ,6%) |
99/99 (100%) |
-1,5 |
| Populacja ME (populacja z oceną mikrobiologiczn ą - ang. m crobiologically evaluable) |
164/167 (98 ,2%) |
78/78 (100%) |
-1,8 |
Ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej był również podobny w grupach otrzymujących daptomycyn ę i w grupach standardowego leczenia, w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA, MSSA i Staphylococcus pyogenes (patrz tabela niżej; populacja ME); wskaźniki odpowiedzi wyniosły > 94% w obu grupach leczenia z zaka żeniami tymi częstymi drobnoustrojami chorobotwórczymi.
Podsumowanie og ólnych odpowiedzi terapeutycznych, w zależności od drobnoustroju cho robotw órczego (populacja ME):
| Drobnoustrój chorobotwórczy |
Całkowity wskaźnik powodzeniaa u dzieci i młodzieży z cSSTI n/N (%) |
|
|
Daptomycyna |
Lek porównawczy |
| Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylin ę (MSSA) |
68/69 (99%) |
28/29 (97%) |
| Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA) |
63/66 (96%) |
34/34 (100%) |
| Streptococcus pyogenes |
17/18 (94%) |
5/5 (100%) |
aPacjenci z powodzeniem klinicznym (odpowiedź kliniczna: „wyleczenie” lub „poprawa”) i powodzeniem mikrobiologicznym (odpowiedź w zakresie stężenia drobnoustroju chorobotwórczego:
„Eradykacja” lub”Prawdopodobna eradykacja”) zostali sklasyfikowani jako osoby z ogólnym powodzeniem terapeutycznym.
Bezpiecze ństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP -PEDBAC -11 -02) z bakteriemi ą wywołaną przez Staphylococcus aureus. Pacjenci byl i randomizowani w stosunku 2:1 do nast ępujących grup wiekowych i przez okres do 42 dni, raz na dob ę otrzymywali zależne od wieku dawki leku, według następującego schematu:
- Grupa wiekowa 1 (n = 21): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie, jako lek porównawczy;
- Grupa wiekowa 2 (n = 28): 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie;
- Grupa wiekowa 3 (n = 32): 1 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 12 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie.
Pierwszorz ędowym celem badania DAP-PEDBAC-11-02 była ocena bezpieczeństwa stosowania podawanej dożylnie daptomycyny w porównaniu ze standardowym leczeniem antybiotykami. Drugorz ędowe cele obejmowały odpowiedź kliniczną określaną przez zaślepioną osobę oceniającą (powodzenie [wyleczenie, poprawa], niepowodzenie lub nie do oceny) w czasie wizyty TOC oraz odpowied ź mikrobiologiczną (powodzenie, niepowodzenie lub nie do oceny), określaną na podstawie oceny wyj ściowego drobnoustroju chorobotwórczego podczas określania wyniku TOC.
W badaniu leczeniem obj ęto łącznie 81 pacjentów, z których 55 pacjentów otrzymywało daptomycyn ę, a 26 pacjentów otrzymywało standardowe leczenie. Do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. We wszystkich grupach wska źniki powodzenia klinicznego były porównywalne pomiędzy grupami otrzymuj ącymi daptomycynę, a grupami otrzymującymi standardowe leczenie.
Zestawienie wynik ów klinicznych TOC definiowanych przez zaślepionego ewaluatora:
| Powodzenie kliniczne u dzieci i młodzieży z SAB |
|
|
|
|
Daptomycyna n/N (%) |
Lek porównawczy n/N (%) |
% różnica |
| Populacja MITT (zmodyfikowana populacja ITT – ang. modified intent -to treat) |
46/52 (88 ,5%) |
19/24 (79 ,2%) |
9,3% |
| Populacja mMITT (zmodyfikowana populacja ITT z oceną mikrobiologiczn ą – ang. microbiologically modified intent -to treat ) |
45/51 (88 ,2%) |
17/22 (77 ,3%) |
11,0% |
| Populacja CE (populacja z oceną kliniczn ą – ang. clinically evaluable) |
36/40 (90 ,0%) |
9/12 (75 ,0%) |
15,0% |
Odpowiedź mikrobiologiczną podczas TOC w grupie otrzymującej daptomycynę oraz w grupie otrzymuj ącej standardowe leczenie w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA oraz MSSA przedstawiono w ta beli poni żej (populacja mMITT):
| Drobnoustrój chorobotwórczy |
Mikrobiologiczny wskaźnik powodzenia u dzieci i młodzieży z SAB n/N (%) |
|
|
Daptomycyna |
Lek porównawczy |
| Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylin ę |
43/44 (97 ,7%) |
19/19 (100 ,0%) |
| (MSSA) |
|
|
| Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA) |
6/7 (85,7%) |
3/3 (100,0%) |
5.2 Farmakokinetyka
Farmakokinetyka daptomycyny jest w zasadzie liniowa i niezależna od czasu w przypadku stosowania dawek od 4 do 12 mg/kg mc. podawanych zdrowym doros łym ochotnikom w pojedynczej dawce w 30-minutowej infuzji do żylnej przez okres do 14 dni. Stan równowagi stężeń występuje po trzeciej dawce.
Daptomycyna podawana w 2 -minutowym wstrzykni ęciu dożylnym również wykazała proporcjonalną farmakokinetyk ę dawki w zatwierdzonym zakresie dawek od 4 do 6 mg/kg mc. U zdrowych, doros łych osób badanych, którym podano daptomycynę w 30-minutowej infuzji dożylnej lub 2-minutowym wstrzykni ęciu dożylnym, wykazano porównywalną ekspozycję (AUC i Cmax).
Badania na zwierz ętach wykazały, że wchłanianie daptomycyny z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest nieznaczne.
Dystrybucja Obj ętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi wynosiła ok. 0,1 l/kg mc. u zdrowych, doros łych pacjentów i była niezależna od wielkości dawki. Badania nad rozmieszczeniem daptomycyny w tkankach szczur ów wykazały, że daptomycyna po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym jedynie w minimalnym stopniu przenika przez barier ę krew-mózg i łożyskową.
Daptomycyna wi ąże się odwracalnie z białkami ludzkiego osocza w stopniu niezależnym od stężenia. U zdrowych doros łych ochotników i u dorosłych pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u pacjent ów z zaburzeniami czynności nerek, daptomycyna wiązała się z białkami średnio w 90%.
Metabolizm W badaniach in vitro daptomycyna nie była metabolizowana przez mikrosomy wątroby człowieka. Badania in vitro na hepatocytach ludzkich wskazują, że daptomycyna nie hamuje i nie indukuje aktywno ści następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Jest ma ło prawdopodobne, aby daptomycyna hamowała lub indukowała metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez uk ład cytochromu P450.
podobna do st ężenia wyznaczonego w badaniach mikrobiologicznych. W moczu wykryto nieaktywne metabolity na podstaw ie r óżnicy całkowitego stężenia substancji radioaktywnych i stężenia substancji czynnych mikrobiologicznie. W odr ębnym badaniu nie stwierdzono metabolitów w osoczu, a w moczu wykryto niewielkie ilo ści trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania i jeden zwi ązek niezidentyfikowany. Nie określono miejsca, w którym przebiega metabolizm.
Eliminacja Daptomycyna wydalana jest g łównie przez nerki. Jednoczesne podawanie probenecydu i daptomycyny nie ma wp ływu na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi, co sugeruje znikomą kanalikow ą sekrecję daptomycyny lub jej brak.
Po podaniu do żylnym, klirens daptomycyny z osocza wynosi 7 do 9 mL/h/kg mc., a klirens nerkowy 4 do 7 mL /h/kg mc.
W badaniach bilansu masy z zastosowaniem daptomycyny znakowanej promieniotw órczo 78% podanej dawki (w odniesieniu do ca łkowitej radioaktywności) wykryto w moczu, podczas gdy wykryta w moczu niezmieniona daptomycyna stanowi ła około 50% całkowitej dawki. Około 5% znacznika by ło wydalane z kałem.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny w ciągu 30 minut, średni całkowity klirens daptomycyny zmniejszył się o około 35%, a średni AUC0-∞ zwiększył się o około 58% u pacjent ów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) w porównaniu do wyników uzyskanych u zdrowych młodych pacjentów (wiek 18 do 30 lat). Nie stwierdzono różnic Cmax. Stwierdzone różnice wynikają najprawdopodobniej ze zmniejszenia czynno ści nerek typowej u osób w podeszłym wieku.
Nie jest konieczne dostosowanie dawki wy łącznie na podstawie wieku pacjenta, należy natomiast oceni ć czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie ciężkiego zaburzenia czynności nerek.
Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech badaniach farmakokinetycznych po podaniu po jedynczej dawki produktu leczniczego. Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny, ca łkowity klirens znormalizowany względem masy ciała oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u młodzieży (w wieku od 12 do17 lat) z zakażeniem bakteria mi Gram -dodatnimi by ły podobne jak w grupie pacjentów dorosłych. Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny, ca łkowity klirens daptomycyny u dzieci w wieku od 7 do11 lat z zaka żeniem bakteriami Gram-dodatnimi był większy niż w grupie młodzieży, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji był krótszy. Po podaniu pojedynczej dawki 4, 8 lub 10 mg/kg mc. daptomycyny, ca łkowity klirens oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u dzieci w wieku od 2 do 6 lat by ły podobne po podaniu różnych dawek; klirens całkowity był większy, a okres p ółtrwania w fazie eliminacji był mniejszy niż w grupie młodzieży. Po podaniu pojedynczej dawki 6 mg/kg mc. daptomycyny, warto ści klirensu oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u dzieci w wieku od 13 do 24 miesi ęcy były podobne do wartości u dzieci w wieku od 2 do 6 lat, kt óre otrzymały pojedynczą dawkę od 4 do 10 mg/kg mc. Wyniki tych badań wskazują, że ekspozycja na lek (AUC) u dzieci i m łodzieży we wszystkich przedziałach dawkowania jest ogólnie mniejsza ni ż u dorosłych otrzymujących porównywalne dawki.
Dzieci i młodzież z cSSTI skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z cSSTI spowodowanymi przez drobno ustroje chorobotw órcze Gram-dodatnie. Farmakokinetykę daptomycyny u pacjent ów w tym badaniu podsumowano w Tabeli 2. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycyn ę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy cia ła i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze st ężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z cSSTI (po podawaniu dawki 4 mg/kg mc. raz na dob ę pacjentom dorosłym).
Tab ela 2 Średnie wartości (odchylenie standardowe) farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży z cSSTI (w wieku od 1 do lat) w badaniu DAP-PEDS-07-03
| Grupa wiekowa |
12-17 lat (N = 6) |
7-11 lat (N = 2)a |
2-6 lat (N = 7) |
1 do < 2 lat (N = 30)b |
| Dawka Czas trwania infuzji |
5 mg/kg mc. 30 minut |
7 mg/kg mc. 30 minut |
9 mg/kg mc. 60 minut |
10 mg/kg mc. 60 minut |
| AUC0-24h (µg×h/mL) |
387 (81) |
438 |
439 (102) |
466 |
| Cmax (µg/mL) |
62,4 (10,4) |
64,9, 74,4 |
81,9 (21,6) |
79,2 |
| Pozorny okres półtrwania t1/2(h) |
5,3 (1,6) |
4,6 |
3,8 (0,3) |
5,04 |
| CL/mc. (mL/h/kg) |
13,3 (2,9) |
16,0 |
21,4 (5,0) |
21,5 |
Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie analizy niekompartmentowej. aDostępne pojedyncze wartości, ponieważ zaledwie od dwóch pacjentów w tej grupie wiekowej pobrano pr óbki do badań farmakokinetycznych umożliwiających analizę farmakokinetyczną; wartości
AUC, pozornego okresu półtrwania t1/2 oraz CL/mc. można było określić tylko u jednego z tych dw óch pacjentów. bAnaliza właściwości farmakokinetycznych została przeprowadzona na podstawie zbiorczego profilu farmakokinetycznego ze średnimi stężeniami dla wszystkich pacjentów w danym punkcie czasowym.
Dzieci i młodzież z SAB Badanie 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczno ści i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z SAB. Farmakokinetyk ę daptomycyny u pacjentów w tym badaniu podsumowano w Tabeli 3. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycyn ę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy cia ła i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek by ły zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z SAB (po podawaniu dawki 6 mg/kg mc. raz na dob ę pacjentom dorosłym).
Tab ela 3 Średnie wartości (odchylenie standardowe) farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży z SAB (w wieku od 1 do 17 lat) w badaniu DAP-PEDBAC-11-02
| Grupa wiekowa |
12-17 lat (N = 13) |
7-11 lat (N = 19) |
1 do 6 lat (N = 19)* |
| Dawka Czas trwania infuzji |
7 mg/kg mc. 30 minut |
9 mg/kg mc. 30 minut |
12 mg/kg mc. 60 minut |
| AUC0-24h (µg×h/mL) |
656 (334) |
579 (116) |
620 (109) |
| Cmax (µg/mL) |
104 (35,5) |
104 (14,5) |
106 (12,8) |
| Pozorny okres półtrwania t1/2(h) |
7,5 (2,3) |
6,0 (0,8) |
5,1 (0,6) |
| CL/mc. (mL/h/kg) |
12,4 (3,9) |
15,9 (2,8) |
19,9 (3,4) |
Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie podejścia modelowego z niewielkiej liczby pr óbek do badań farmakokinetycznych pobieranych od poszczególnych pacjentów podczas badania. *Średnią wartość (odchylenie standardowe) obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie w łączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykaza ła, że wartości AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym) dla daptomycyny u dzieci w wieku od 1 do < 2 lat otrzymuj ących 12 mg/kg mc. raz na dob ę byłyby porównywalne do wartości obserwowanych dla dorosłych pacjent ów otrzymujących 6 mg/kg mc. raz na dobę.
Otyłość Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) u osób z nadwagą (wskaźnik masy ciała – BMI 25-40 kg/m 2) w stosunku do osób bez nadwagi, jest zwiększona o około 28%, a u osób ze znaczną oty łością (BMI > 40 kg/m2) o 42%. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze wzgl ędu na stopień otyłości.
Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny w zależności od płci u osób rasy czarnej lub japońskiej w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej.
Zaburzenia czynności nerek Po pojedynczym podaniu dożylnym daptomycyny w dawce 4 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w ciągu 30 minut doros łym pacjentom z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, całkowity klirens daptomycyny by ł zmniejszony, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) zwiększona, z powodu pogorszenia czynno ści nerek (zmniejszenia klirensu kreatyniny).
W oparciu o dane i modele farmakokinetyczne, w arto ść AUC daptomycyny w pierwszym dniu po podaniu dawki 6 mg/kg mc. u doros łych pacjentów, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjn ą dializę otrzewnową, była 2 razy większa niż wartość zaobserwowana u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę. W drugim dniu po podaniu dawki 6 mg/kg mc. u doros łych pacjentów, u których stosuje się hemodializę i ciągłą ambulatoryjną dializ ę otrzewnową, wartość AUC daptomycyny była w przybliżeniu 1,3 razy większa niż wartość zaobserwowana po drugiej dawce 6 mg/kg mc. u doros łych pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Na tej podstawie zalecane jest, aby doro śli pacjenci, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjn ą dializę otrzewnową, otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce zalecanej dla danego rodzaju leczonego zaka żenia (patrz punkt 4.2).
Nie okre ślono schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka daptomycyny nie zmienia się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynno ści wątroby (klasa B zaburzeń czynności wątroby wg Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami dobranymi pod wzgl ędem płci, wieku i masy ciała, którym podano jednorazową dawkę 4 mg/kg mc. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjent ów z umiarkowanymi zaburzeniami czynno ści wątroby. Nie badano farmakokinetyki daptomycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynno ści wątroby (klasa C Child-Pugh).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawan ie daptomycyny powodowa ło znikome do łagodnych zmiany degeneracyjno/regeneracyjne w mięśniach szkieletowych u szczurów i psów. Mikroskopowe zmiany w mięśniach szkieletowych były minimalne (dotyczyły około 0,05% włókienek mięśniowych) i w przypadku stosowania większych dawek towarzyszyło im zwiększenie aktywności CPK. Nie obserwowano zwłóknień ani rabdomiolizy. W zale żności od czasu trwania badania, wszystkie zmiany w mięśniach, w tym zmiany mikroskopowe, by ły całkowicie odwracalne w ciągu 1 do 3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania leku. Nie obserwowano zmian czynno ściowych ani patologicznych w mięśniach gładkich i w mięśniu sercowym.
Najmniejsze st ężenie, przy którym obserwowano miopatię (ang. lowest observed effect level, LOEL) u szczur ów i psów było od 0,8 do 2,3 razy większe od stężenia terapeutycznego u ludzi, wynoszącego 6 mg/kg mc. (w 30 -minutowej infuzji do żylnej) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Poniewa ż farmakokinetyka (patrz punkt 5.2) jest podobna, margines bezpieczeństwa stosowania obyd wu metod podawania jest bardzo podobny.
W badaniach na psach wykazano, że miopatia mięśni szkieletowych była mniejsza w przypadku podawania leku raz na dob ę, niż w przypadku podawania takiej samej dawki dobowej w dawkach podzielonych. Wskazywa łoby to na zależność występowania objawów miopatii u zwierząt od odst ępów czasu między podaniem dawek.
U doros łych psów i szczurów, działanie na nerwy obwodowe obserwowano podczas stosowania dawek wi ększych niż dawki powodujące zmiany w mięśniach szkieletowych. Działanie to zależało głównie od wartości Cmax w osoczu krwi. Zmiany w nerwach obwodowych polegały na znikomej do lekkiej degeneracji akson ów i często towarzyszyły im zmiany czynnościowe. Zmiany te, zarówno mikroskopowe jak i czynno ściowe, przemijały w ciągu 6 miesięcy po leczeniu. Margines bezpiecze ństwa działania na nerwy obwodowe szczurów i psów na podstawie porównania stężenia maksymalnego (C max), przy którym nie obserwowano tego działania (ang. no observed effect level, NOEL), z C max występującym po podaniu w 30-minutowej infuzji dożylnej dawki 6 mg/kg mc. raz na dob ę pacjentom z prawidłową czynnością nerek jest odpowiednio 8 i 6 razy większy.
Wyniki bada ń in vitro oraz niektórych badań in vivo, mających na celu objaśnienie mechanizmu toksycznego dzia łania daptomycyny na mięśnie wskazują, że błona komórkowa różnorodnych kom órek mięśni spontanicznie kurczących się jest obiektem toksycznego działania daptomycyny. Nie zidentyfikowano konkretnego sk ładnika powierzchni komórek, na który bezpośrednio oddziaływuje daptomycyna. Obserwowano utrat ę i (lub) uszkodzenia mitochondriów, jednak rola i znaczenie tej obserwacji w całkowitej patologii nie jest znana. Zjawisko to nie było powiązane z wpływem leku na kurczliwo ść mięśni.
W przeciwie ństwie do dorosłych psów, młode psy były bardziej podatne na uszkodzenia nerwów obwodowych ni ż na miopatię mięśni szkieletowych. U młodych psów uszkodzenia nerwów obwodowych i kr ęgowych występowały po zastosowaniu dawek mniejszych niż dawki działające toksycznie na mi ęśnie szkieletowe.
U noworodk ów psów, daptomycyna była przyczyną istotnych klinicznie objawów takich jak drgawki, sztywno ść mięśni kończyn oraz zaburzenia czynności kończyn, co przy dawkach ≥ 50 mg/kg mc./dobę wpływało na zmniejszenie masy ciała i ogólną kondycję organizmu oraz wymaga ło wcześniejszego przerwania leczenia w grupach, u których stosowano takie dawkowanie. Przy mniejszych dawkach (25 mg/kg mc./dob ę) obserwowano łagodne i przemijające objawy kliniczne, takie jak drgawki oraz jeden przypadek sztywno ści mięśni, bez wpływu na masę ciała. W przypadku stosowania wszystkich dawek nie stwierdzono korelacji pomi ędzy występowaniem zmian histopatologicznych w tkankach uk ładu nerwowego zarówno obwodowego jak i ośrodkowego czy w mi ęśniach szkieletowych, w związku z czym mechanizm i znaczenie kliniczne działań niepo żądanych jest nieznane.
W badaniach dotycz ących toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazano wpływu ani na płodność ani na rozw ój embrionalno-płodowy lub pourodzeniowy. Daptomycyna może jednak przenikać przez bar ierę łożyskową ciężarnych samic szczura (patrz punkt 5.2). Nie badano przenikania daptomycyny do mleka karmi ących samic.
Nie prowadzono d ługotrwałych badań nad karcynogennością u gryzoni. Daptomycyna nie była mutagenna ani klastogenna w zestawie test ów genotoksyczności zarówno in vivo, jak i in vitro.