Datroway

Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg datopotamabu derukstekanu. Po rekonstytucji jedna fiolka z 5 ml roztworu zawiera 20 mg/ml datopotamabu derukstekanu (patrz punkt 6.6).

Datopotamab derukstekan jest koniugatem przeciwciała z lekiem (ang. antibody-drug conjugate, ADC), który zawiera humanizowane przeciwciało monoklonalne (ang. monoclonal antibody, mAb) IgG1 anty-TROP2, wytwarzane przez komórki ssacze (komórki jajnika chomika chińskiego), kowalencyjnie związane z DXd, pochodną eksatekanu i inhibitorem topoizomerazy I, poprzez rozszczepialny łącznik oparty na tetrapeptydzie. Do każdej cząsteczki przeciwciała przyłączone są około 4 cząsteczki derukstekanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka 100 mg zawiera 1,50 mg polisorbatu 80 (E 433).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Liofilizowany proszek o barwie białej do żółtawobiałej w postaci zbitej masy.

Rak piersi

Produkt leczniczy Datroway w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR) i niewykazującym ekspresji HER2, u których stosowano leczenie hormonalne i co najmniej jedną linię chemioterapii w związku z zaawansowaną chorobą (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Datroway powinien być przepisywany przez lekarza i podawany pod nadzorem fachowego personelu medycznego mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Wybór pacjentów

Pacjentów do leczenia nieoperacyjnego lub przerzutowego raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (HR) i niewykazującego ekspresji HER2 należy wybierać na podstawie udokumentowanego wyniku badania wskazującego na brak ekspresji HER2, wykonanego z użyciem testu do diagnostyki in vitro (IVD) z oznaczeniem CE, jeśli jest dostępny, lub innego zwalidowanego testu.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Datroway to 6 mg/kg masy ciała (do maksymalnie 540 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥90 kg) podawane w infuzji dożylnej raz na 3 tygodnie (cykl 21-dniowy) do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Produkty lecznicze stosowane w ramach premedykacji i profilaktyki

Przed każdą infuzją produktu leczniczego Datroway należy rozważyć zastosowanie premedykacji w celu zapobieżenia wystąpieniu reakcji związanych z infuzją, która obejmuje lek przeciwhistaminowy i paracetamol (z dodatkiem glikokortykoidów lub bez nich) (patrz punkt 4.8).

Zaleca się również podanie pacjentom leków przeciwwymiotnych w ramach profilaktyki (deksametazonu z antagonistą receptora 5-HT3, a także innych produktów leczniczych, takich jak antagoniści receptora NK1) przed infuzją produktu leczniczego Datroway i w kolejnych dniach, zależnie od potrzeb.

Informacje na temat profilaktyki zapalenia rogówki i zapalenia jamy ustnej, patrz punkt 4.4.

Modyfikacja dawki

Modyfikacja dawki w przypadku reakcji związanych z infuzją Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z infuzją, należy zmniejszyć prędkość infuzji lub zakończyć infuzję produktu leczniczego Datroway. Należy trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego Datroway w sytuacji wystąpienia zagrażających życiu reakcji związanych z infuzją.

Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać opóźnienia podania dawki produktu leczniczego, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w tabelach 1 i 2.

Po zmniejszeniu dawki nie należy ponownie zwiększać dawki produktu leczniczego Datroway.

Tabela 1: Zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych

Zalecana dawka początkowa	6 mg/kg mc. (do maksymalnie 540 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥90 kg)
Pierwsze zmniejszenie dawki	4 mg/kg mc. (do maksymalnie 360 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥90 kg)
Drugie zmniejszenie dawki	3 mg/kg mc. (do maksymalnie 270 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥90 kg)

Tabela 2: Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Modyfikacja dawki
Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc [patrz punkty 4.4 i 4.8]	Bezobjawowa śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (1. stopnia)	• Opóźnić podanie dawki do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0#, a następnie: • jeśli działanie ustąpi w ciągu 28 dni lub szybciej od dnia
Działanie niepożądane	Nasilenie*	Modyfikacja dawki
		wystąpienia, należy utrzymać dawkę; • jeśli działanie ustąpi po okresie dłuższym niż 28 dni od dnia wystąpienia, należy zmniejszyć dawkę o jeden poziom (patrz tabela 1); • rozważyć leczenie kortykosteroidami, gdy tylko podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc.
	Objawowa śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (nasilenie 2. stopnia lub wyższe)	• Trwale zaprzestać leczenia. • Niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami, gdy tylko podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc.
Zapalenie rogówki [patrz punkty 4.4 i 4.8]	2. stopnia	• Opóźnić podanie dawki do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 1. lub niższego, a następnie utrzymać dawkę.
	3. stopnia	• Opóźnić podanie dawki do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 1. lub niższego, a następnie zmniejszyć dawkę o 1 poziom (patrz tabela 1).
	4. stopnia	• Trwale zaprzestać leczenia.
Zapalenie jamy ustnej [patrz punkty 4.4 i 4.8]	2. stopnia	• Opóźnić podanie dawki do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 1. lub niższego. • W przypadku pierwszego wystąpienia wznowić leczenie z zastosowaniem tej samej dawki. • W przypadku nawrotu rozważyć wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki (patrz tabela 1).
	3. stopnia	• Opóźnić podanie dawki do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 1. lub niższego. • Wznowić leczenie z zastosowaniem zmniejszonej dawki (patrz tabela 1).
	4. stopnia	• Trwale zaprzestać leczenia.

• Zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) National Cancer Institute (NCI CTCAE) w wersji 5.0. # Stopień 0. odnosi się do całkowitego ustąpienia śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym całkowitego ustąpienia oznak w badaniu radiologicznym wskazujących na czynną postać

śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Bliznowacenie lub zwłóknienie pozostałe po ustąpieniu śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc nie jest uznawane za czynną postać choroby.

Opóźnienie lub pominięcie dawki

W przypadku opóźnienia lub pominięcia podania planowej dawki należy ją podać jak najszybciej, nie czekając do następnego planowego cyklu. Schemat podawania należy skorygować w celu utrzymania 3-tygodniowego odstępu pomiędzy dawkami.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Datroway u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące stosowania datopotamabu derukstekanu u pacjentów w wieku 85 lat i starszych są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego (klirens kreatyniny [CLcr] ≥30 i <90 ml/min) (patrz punkt 5.2). Nie określono zalecanego dawkowania produktu leczniczego Datroway u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym w punkcie początkowym, którzy otrzymywali datopotamab derukstekan w dawce 6 mg/kg mc., obserwowano wyższą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤górnej granicy normy [GGN] i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] >GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1–1,5 raza GGN i dowolny poziom aktywności AspAT). Istnieją ograniczone dane pozwalające na sformułowanie zaleceń dotyczących modyfikacji dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5–3 razy GGN oraz dowolny poziom aktywności AspAT). Brak jest wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 razy GGN i dowolny poziom aktywności AspAT). W związku z tym pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Datroway jest przeznaczony do podawania dożylnego. Musi zostać zrekonstytuowany i rozcieńczony przez fachowy personel medyczny i podany w infuzji dożylnej. Produktu leczniczego Datroway nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Podawanie pierwszej infuzji powinno trwać 90 minut. Pacjentów należy obserwować w trakcie infuzji i przez co najmniej 30 minut po podaniu początkowej dawki pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z infuzją.

Podawanie kolejnych infuzji powinno trwać 30 minut, jeśli wcześniejsze infuzje były tolerowane. Pacjentów należy obserwować w trakcie infuzji i przez co najmniej 30 minut po jej zakończeniu.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Ten produkt leczniczy zawiera składnik cytotoksyczny, który jest związany kowalencyjnie z przeciwciałem monoklonalnym (patrz procedury specjalnego postępowania i usuwania w punkcie 6.6).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD), w tym nieinfekcyjnego zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki zakończone zgonem.

Należy zalecić pacjentom natychmiastowe zgłaszanie kaszlu, duszności, gorączki i (lub) wszelkich nowych lub nasilających się objawów ze strony układu oddechowego. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Oznaki śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy niezwłocznie zbadać. Pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy ocenić za pomocą obrazowania radiograficznego. Należy rozważyć konsultację z pulmonologiem. W przypadku bezobjawowej śródmiąższowej choroby płuc/bezobjawowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc (stopnia 1.) należy rozważyć leczenie kortykosteroidami (np. ≥ 0,5 mg/kg mc./dobę prednizolonu lub jego odpowiednika). Podanie produktu leczniczego Datroway należy opóźnić do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 i można je wznowić zgodnie z instrukcją w tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W przypadku objawowej śródmiąższowej choroby płuc/objawowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc (stopnia 2. lub wyższego) należy niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym (np. ≥1 mg/kg mc./dobę prednizolonu lub jego odpowiednika) i kontynuować przez co najmniej 14 dni, a następnie stopniowo odstawiać przez co najmniej 4 tygodnie. Należy trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego Datroway u pacjentów, u których rozpoznano objawową śródmiąższową chorobę płuc/objawowe nieinfekcyjne zapalenie płuc (stopnia 2. lub wyższego) (patrz punkt 4.2). Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc/nieinfekcyjnym zapaleniem płuc w wywiadzie mogą być obarczeni podwyższonym ryzykiem wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc i powinni być uważnie monitorowani.

Reakcje nadwrażliwości

Obserwowano ciężkie reakcje anafilaktyczne pozostające w związku ze stosowaniem datopotamabu derukstekanu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości (reakcje alergiczne), których obraz kliniczny może być taki sam jak w przypadku reakcji związanej z infuzją. Należy zapewnić możliwość natychmiastowego użycia produktów leczniczych oraz sprzętu ratunkowego, stosowanych w leczeniu takich reakcji. Jeśli wystąpi ciężka reakcja nadwrażliwości, leczenie datopotamabem derukstekanem należy natychmiast i trwale przerwać.

Zapalenie rogówki

Stosowanie produktu leczniczego Datroway może powodować działania niepożądane dotyczące powierzchni gałki ocznej, w tym zapalenie rogówki. Objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia rogówki mogą obejmować suchość oka, nasilenie łzawienia, światłowstręt i pogorszenie wzroku (patrz punkt 4.8).

Pacjentom należy zalecić stosowanie kilka razy dziennie w ramach profilaktyki nawilżających kropli do oczu bez substancji konserwujących. Należy poinformować pacjentów o konieczności unikania stosowania soczewek kontaktowych, chyba że zostanie to zalecone przez okulistę. Pacjenci powinni zostać pilnie skierowani do okulisty w celu przeprowadzenia odpowiednich ocen w sytuacji wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących objawów przedmiotowych i podmiotowych dotyczących gałki ocznej, które mogą sugerować wystąpienie zapalenia rogówki. Pacjentów należy monitorować pod kątem zapalenia rogówki i jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone, należy opóźnić podanie dawki, zmniejszyć dawkę lub trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego Datroway (patrz punkt 4.2).

Z udziału w badaniu byli wykluczani pacjenci, u których występowała istotna klinicznie choroba rogówki (patrz punkt 5.1). Pacjentów z występującym wcześniej zapaleniem rogówki należy uważnie monitorować.

Zapalenie jamy ustnej

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway obserwowano przypadki zapalenia jamy ustnej, w tym owrzodzeń w jamie ustnej i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (patrz punkt 4.8).

Poza utrzymywaniem dobrej higieny jamy ustnej zaleca się stosowanie codziennie, w momencie rozpoczęcia podawania produktu leczniczego Datroway oraz w trakcie leczenia, płynu do płukania jamy ustnej zawierającego lek steroidowy (np. doustnego roztworu deksametazonu w stężeniu 0,1 mg/ml stosowanego 4 razy na dobę lub podobnego płynu do ust zawierającego lek steroidowy o zbliżonym schemacie stosowania) w ramach profilaktyki i leczenia. W przypadku wskazań klinicznych można rozważyć zastosowanie leków przeciwgrzybiczych, zgodnie z obowiązującymi lokalnie wytycznymi. Jeśli nie jest dostępny płyn do płukania jamy ustnej zawierający lek steroidowy, przeznaczony do stosowania w ramach profilaktyki, zaleca się stosowanie neutralnego płynu do płukania ust (np. płynu do płukania ust bez alkoholu i (lub) zawierającego wodorowęglany) zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Można również rozważyć trzymanie w jamie ustnej kostek lodu lub lodowatej wody w czasie trwania infuzji. W przypadku wystąpienia zapalenia jamy ustnej można zwiększyć częstotliwość płukania jamy ustnej i (lub) można zastosować inne leki o działaniu miejscowym. Na podstawie stopnia nasilenia działania niepożądanego należy opóźnić podanie dawki, zmniejszyć dawkę lub trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego Datroway (patrz punkt 4.2).

Toksyczne działanie na zarodek i płód

Na podstawie wyników badań u zwierząt oraz mechanizmu działania inhibitor topoizomerazy I, składnik produktu leczniczego Datroway, może powodować uszkodzenie zarodka i płodu, gdy jest podawany kobiecie w okresie ciąży.

U kobiet w wieku rozrodczym należy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Datroway sprawdzić, czy pacjentka jest w ciąży. Pacjentkę należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Datroway. Mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Datroway (patrz punkt 4.6).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone. Ponieważ głównymi drogami eliminacji inhibitora topoizomerazy I, DXd, są metabolizm oraz wydzielanie z żółcią, produkt leczniczy Datroway należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Niniejszy produkt leczniczy zawiera 1,5 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce. Polisorbat może powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji datopotamabu derukstekanu z innymi lekami. Jednakże przeprowadzono badania kliniczne dotyczące interakcji leków z trastuzumabem derukstekanem (T-DXd), który zawiera taki sam ładunek DXd jak produkt leczniczy Datroway. Na Cmax DXd nie wpływał rytonawir (inhibitor CYP3A4 oraz OATP1B1 i 1B3) ani itrakonazol (inhibitor CYP3A4). Obydwa inhibitory zwiększały AUC 1,2-krotnie, czego nie uznano za klinicznie istotne. Dlatego inhibitory CYP3A4, OATP1B1 i OATP1B3 najprawdopodobniej nie będą miały klinicznie istotnego wpływu na PK derukstekanu uwalnianego z datopotamabu derukstekanu.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

U kobiet w wieku rozrodczym należy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Datroway sprawdzić, czy pacjentka jest w ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Datroway.

Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Datroway.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Datroway u kobiet w okresie ciąży. Jednak na podstawie wyników badań u zwierząt oraz mechanizmu działania składnik produktu leczniczego, inhibitor topoizomerazy I (DXd), może powodować uszkodzenie zarodka i płodu, gdy jest podawany kobietom w okresie ciąży (patrz punkt 5.3).

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Datroway w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentkę należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu, zanim zajdzie w ciążę, a także o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy datopotamab derukstekan przenika do mleka ludzkiego. Ludzkie IgG przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Datroway. Kobiety mogą rozpocząć karmienie piersią po upływie 1 miesiąca od zakończenia leczenia.

Płodność

Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu datopotamabu derukstekanu na płodność u ludzi. Na podstawie wyników badań toksyczności u zwierząt ustalono, iż produkt leczniczy Datroway może upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni przed rozpoczęciem leczenia zasięgnąć porady w zakresie opcji zachowania płodności. Nie wiadomo, czy datopotamab derukstekan lub jego metabolity znajdują się w płynie nasiennym. Mężczyźni nie mogą zamrażać ani oddawać nasienia przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Datroway. Kobiety nie mogą oddawać komórek jajowych ani pobierać ich na własny użytek przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Datroway.

Produkt leczniczy Datroway może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia zmęczenia lub zaburzeń widzenia podczas leczenia produktem leczniczym Datroway (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Zbiorczy profil bezpieczeństwa stosowania oceniono na podstawie danych z dwóch badań klinicznych, w których uczestniczyło 443 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Datroway w dawce 6 mg/kg masy ciała w ramach leczenia raka piersi. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy Datroway w tym zbiorze danych wynosiła 6,2 miesiąca (zakres od 0,7 do 28,5 miesiąca).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zapalenie jamy ustnej (64,8%), nudności (57,6%), zmęczenie (42,7%), łysienie (37,2%), zaparcie (33,0%), wymioty (26,0%), suchość oka (25,5%), COVID-19 (17,8%), zapalenie rogówki (17,8%), niedokrwistość (17,2%), zmniejszenie łaknienia (16,3%), wzrost aktywności AspAT (16,0%), wysypka (15,3%), biegunka (12,9%), neutropenia (12,0%) i wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (10,4%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o nasileniu 3./4. stopnia były zapalenie jamy ustnej (7,9%), zmęczenie (4,3%), niedokrwistość (3,2%), wzrost aktywności AspAT (2,7%), wymioty (1,6%), wzrost aktywności AlAT (1,6%), nudności (1,4%), zakażenie dróg moczowych (1,4%), COVID-19 (1,1%), zmniejszenie łaknienia (1,1%), neutropenia (1,1%) i zapalenie płuc (1,1%). Działania niepożądane o nasileniu 5. stopnia wystąpiły u 0,7% pacjentów i wynikały ze śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc, duszności oraz posocznicy.

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były COVID-19 (1,4%), zakażenie dróg moczowych (1,1%), śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (1,1%) i posocznica (1,1%).

Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 3,6%. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia była śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (2,0%). Częstość przypadków zmniejszenia dawki z powodu działań niepożądanych wyniosła 21,0%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były zapalenie jamy ustnej (12,9%), zmęczenie (3,2%), nudności (1,8%) i zapalenie rogówki (1,4%). Częstość przypadków przerwania podawania dawki leku z powodu działań niepożądanych wyniosła 19,6%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania dawki leku były zapalenie jamy ustnej (5,2%), COVID-19 (4,1%), zmęczenie (2,3%), śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (1,6%), zapalenie płuc (1,6%), zapalenie rogówki (1,4%) i reakcja związana z infuzją (1,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Datroway. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych opiera się na częstości zdarzeń niepożądanych z dowolnej przyczyny, w przypadku których część zdarzeń w postaci działania niepożądanego może wynikać z innych powodów niż podawanie datopotamabu derukstekanu, takich jak choroba, stosowanie innych produktów leczniczych lub niezwiązane przyczyny. Stopień nasilenia działań niepożądanych leku oceniono na podstawie wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) i następujących definicji: 1. stopnia = łagodne nasilenie, 2. stopnia = umiarkowane nasilenie, 3. stopnia = ciężkie nasilenie, 4. stopnia = zagrażające życiu i 5. stopnia = zgon.

Kategorie częstości są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3: Działania niepożądane u pacjentów leczonych datopotamabem derukstekanem w dawce 6 mg/kg mc.

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
	Bardzo często	COVID-19a
	Często	zakażenie dróg moczowych, zapalenie płucb, posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Bardzo często	niedokrwistość, neutropeniac
	Często	leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
	Częstość nieznana	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Bardzo często	zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego
	Często	zaburzenia smaku
Zaburzenia oka
	Bardzo często	zapalenie rogówkid, suchość oka
	Często	zapalenie spojóweke, niewyraźne widzenie, nasilone łzawienie, zapalenie powiek, zaburzenie czynności gruczołów Meiboma, światłowstręt
	Niezbyt często	zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Często	śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płucf, duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
	Bardzo często	zapalenie jamy ustnejg, wymioty, nudności, biegunka, zaparcie
	Często	suchość w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Bardzo często	łysienie, wysypkah
Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości występowania	Działania niepożądane
	Często	świąd, suchość skóry, hiperpigmentacja skóryi, madaroza
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Bardzo często	zmęczeniej
Badania diagnostyczne
	Bardzo często	wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
	Często	reakcja związana z infuzjąk

a W tym COVID-19, zapalenie płuc w przebiegu COVID-19, dodatni wynik badania w kierunku zakażenia wirusem SARS-CoV-2. b W tym zapalenie płuc, zakażenie dolnych dróg oddechowych i grzybicze zakażenie dolnych dróg oddechowych. c W tym neutropenia i obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. d W tym zapalenie rogówki, punktowate zapalenie rogówki i wrzodziejące zapalenie rogówki. e W tym zapalenie spojówek, zaburzenie spojówek, przekrwienie spojówek i podrażnienie spojówek. f W tym śródmiąższowa choroba płuc i nieinfekcyjne zapalenie płuc. g W tym zapalenie jamy ustnej, wrzód aftowy, zapalenie języka, owrzodzenia w jamie ustnej, odynofagia, ból w jamie ustnej, ból jamy ustnej i gardła oraz zapalenie gardła. h W tym wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa i wysypka świądowa. i W tym hiperpigmentacja skóry i przebarwienie skóry. j W tym zmęczenie i astenia. k Reakcje związane z infuzją obejmują wszystkie reakcje (reakcję związaną z infuzją, świąd i wysypkę) występujące w tym samym dniu, w którym wykonano infuzję produktu leczniczego Datroway.

Opis wybranych działań niepożądanych

Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc wystąpiło u 4,7% pacjentów z rakiem piersi leczonych produktem leczniczym Datroway w dawce 6 mg/kg mc. Spośród tych przypadków 3,6% zostało uznanych, na podstawie niezależnej oceny, za śródmiąższową chorobę płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc związane ze stosowaniem leku. Większość przypadków śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc miała nasilenie 1. stopnia (2,9%). Zdarzenia o nasileniu 2. stopnia wystąpiły u 0,9% pacjentów. Zdarzenia o nasileniu 3. stopnia wystąpiły u 0,9% pacjentów. Uznane za związane ze stosowaniem leku zdarzenia o nasileniu 5. stopnia wystąpiły u 0,2% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wyniosła 5,8 miesiąca (zakres: 1,1 do 10,8).

Działania niepożądane dotyczące powierzchni gałki ocznej

Działania niepożądane dotyczące powierzchni gałki ocznej wystąpiły u 49,0% pacjentów z grupy chorych leczonych produktem leczniczym Datroway. Spośród tych zdarzeń 35,0%, 12,2% i 1,8% miało odpowiednio nasilenie 1., 2. i 3. stopnia. Zapalenie rogówki wystąpiło u 17,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway i miało nasilenie 1., 2. i 3. stopnia odpowiednio u 13,3%, 3,6% i 0,9% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 4,1 miesiąca (zakres: 0 do 23,2). Do przerwania leczenia z powodu zapalenia rogówki doszło w przypadku 0,5% pacjentów.

Zapalenie jamy ustnej

Zapalenie jamy ustnej wystąpiło u 64,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway i miało nasilenie 1., 2. i 3. stopnia odpowiednio u 29,3%, 27,5% i 7,9% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wyniosła 0,6 miesiąca (zakres: 0,03 do 12,2). Do przerwania leczenia z powodu zapalenia jamy ustnej doszło w przypadku 0,5% pacjentów.

Zdarzenia hematologiczne

W badaniu TROPION-Breast01 neutropenia wystąpiła u 11,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway (1,1% przypadków miało nasilenie ≥3. stopnia). Leukopenia wystąpiła u 3,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway (żadne ze zdarzeń nie miało nasilenia ≥3. stopnia). Czynnik stymulujący powstawanie kolonii zastosowano u 2,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway.

Osoby w podeszłym wieku

Spośród 443 pacjentów z rakiem piersi leczonych produktem leczniczym Datroway w dawce 6 mg/kg mc. 23,3% było w wieku co najmniej 65 lat, a 4,7% — w wieku co najmniej 75 lat. Dane na potrzeby określenia bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku 85 lat i starszych są ograniczone.

Zaobserwowano liczbowo mniejszy odsetek działań niepożądanych o nasileniu 3./4. stopnia (24,3% w por. z 25,0%) i liczbowo większy odsetek ciężkich działań niepożądanych (9,7% w por. z 6,8%) i działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (3,9% w por. z 3,5%) u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z pacjentami poniżej 65. roku życia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Obecnie nie istnieje swoiste leczenie stosowane w przypadku przedawkowania. Stosowanie dawek wyższych niż zalecane może prowadzić do wzrostu częstości występowania działań niepożądanych. Lekarze powinni stosować ogólne metody wspomagające i wdrożyć odpowiednie leczenie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne oraz koniugaty przeciwciała z lekiem, kod ATC: L01FX35

Mechanizm działania

Datopotamab derukstekan jest koniugatem przeciwciała z lekiem ukierunkowanym na TROP2. Przeciwciało jest humanizowaną immunoglobuliną IgG1 anty-TROP2 przyłączoną do derukstekanu, inhibitora topoizomerazy I (DXd), związaną przez rozszczepialny łącznik oparty na tetrapeptydzie. Koniugat przeciwciała z lekiem jest stabilny w osoczu. Przeciwciało wiąże się z TROP2 ulegającym ekspresji na powierzchni niektórych komórek nowotworowych. Po związaniu datopotamab derukstekan ulega internalizacji do komórek nowotworowych. Następnie uwolnienie DXd prowadzi do uszkodzenia DNA i śmierci komórek w drodze apoptozy za pośrednictwem hamowania aktywności topoizomerazy I. Datopotamab derukstekan może również wykazywać pośrednią cytotoksyczność komórkową zależną w drodze mechanizmu cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) oraz cytotoksyczności DXd obejmującej mechanizm sąsiedztwa w odniesieniu do komórek nowotworowych wykazujących ekspresję TROP2 i sąsiadujących komórek, co wykazano w badaniach in vitro.

Działanie farmakodynamiczne

Immunogenność

Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje potencjał immunogenności. W trakcie okresu leczenia w ramach badań klinicznych, którego mediana czasu trwania wynosiła 5,5 miesiąca, u pacjentów z NDRP oraz rakiem piersi otrzymujących produkt leczniczy Datroway w dawce 6 mg/kg mc. częstość przypadków stwierdzenia obecności przeciwciał skierowanych przeciwko datopotamabowi derukstekanowi wyniosła 16% (146 spośród 912), natomiast częstość przypadków wystąpienia przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko datopotamabowi derukstekanowi — 2,5% (23 spośród 912). Nie stwierdzono widocznego wpływu przeciwciał przeciwlekowych na farmakokinetykę i skuteczność datopotamabu derukstekanu. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu na bezpieczeństwo stosowania datopotamabu derukstekanu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak piersi HR+/HER2-

TROPION-Breast01 (NCT05104866) Skuteczność produktu leczniczego Datroway oceniono w badaniu TROPION-Breast01, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, w którym uczestniczyło 732 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi wykazującym ekspresję HR i niewykazującym ekspresji HER2 (IHC 0, IHC1+ lub IHC2+/ISH-). U pacjentów musiało dojść do progresji choroby i musieli być nieodpowiednimi kandydatami do leczenia hormonalnego. Pacjenci musieli otrzymać w przeszłości 1 lub 2 linie chemioterapii w związku z chorobą nieoperacyjną lub przerzutową. Do udziału w badaniu włączano pacjentów z nieczynnymi klinicznie przerzutami do mózgu. Z udziału w badaniu byli wykluczani pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc/nieinfekcyjnym zapaleniem płuc wymagającym leczenia z użyciem leków steroidowych w wywiadzie, występującą obecnie śródmiąższową chorobą płuc/nieinfekcyjnym zapaleniem płuc oraz istotną klinicznie chorobą serca, płuc lub rogówki w momencie badań przesiewowych. Wykluczano również pacjentów o stopniu sprawności według Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG) >1.

Łącznie 732 pacjentów przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Datroway w dawce 6 mg/kg mc. (N = 365) w infuzji dożylnej co 3 tygodnie lub wybraną przez lekarza chemioterapię (N = 367, erybulina 59,9%, kapecytabina 20,7%, winorelbina 10,4% lub gemcytabina 9,0%) do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub progresji choroby. Randomizacja była stratyfikowana według linii wcześniejszej chemioterapii (jedna lub dwie), stosowanego w przeszłości leczenia inhibitorem CDK4/6 (tak lub nie) oraz regionu geograficznego (Stany Zjednoczone, Kanada, Europa i reszta świata). Badania obrazowe guza nowotworowego były wykonywane co 6 tygodni do momentu progresji choroby.

Dwoma pierwszorzędowymi punktami końcowymi w ocenie skuteczności były czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), na podstawie niezależnej oceny centralnej z zastosowaniem zaślepienia (ang. blinded independent central review, BICR) z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) w wersji 1.1, oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS). Potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) stanowiły drugorzędowe punkty końcowe.

Cechy demograficzne i cechy choroby w punkcie początkowym były podobne w obu grupach terapeutycznych. Mediana wieku wynosiła 55 lat (zakres od 28 do 86); 22,3% chorych było w wieku ≥ 65 lat, a 98,8% pacjentów stanowiły kobiety. 47,8% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 1,5% chorych było rasy czarnej, 40,7% pacjentów było rasy żółtej, a 11,3% — pochodzenia latynoskiego. W przypadku 57% pacjentów stopień sprawności według ECOG wynosił 0, a u 42,3% — 1. Przerzuty do narządów wewnętrznych stwierdzono u 97,3% pacjentów. Przerzuty do wątroby i stabilne przerzuty do mózgu w punkcie początkowym, w momencie randomizacji występowały u odpowiednio 71,9% i 7,9% pacjentów.

W przypadku 60,2% pacjentów zastosowano w przeszłości leczenie hormonalne w warunkach terapii (neo)adjuwantowej, 88,5% chorych otrzymało leczenie hormonalne w ramach leczenia choroby nieoperacyjnej lub przerzutowej, a wszyscy pacjenci byli poddawani w przeszłości chemioterapii w ramach leczenia choroby nieoperacyjnej lub przerzutowej. Ogółem 80,7% pacjentów otrzymywało w przeszłości taksany, a 63,8% — antracykliny. W przypadku 62% pacjentów zastosowano 1 wcześniejszą chemioterapię, a u 37,7% 2 wcześniejsze schematy chemioterapii w ramach leczenia choroby nieoperacyjnej lub przerzutowej. U 82,5% pacjentów stosowano w przeszłości leczenie inhibitorem CDK4/6.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 4 oraz na rycinach 1 i 2.

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu TROPION-Breast01

Parametr skuteczności	Datroway (N = 365)	Chemioterapia (N = 367)
Czas przeżycia bez progresji choroby na podstawie oceny BICRa
Liczba zdarzeń (%)	212 (58,1)	235 (64,0)
Mediana, miesiące (95% CI)	6,9 (5,7; 7,4)	4,9 (4,2; 5,5)
Hazard względny (95% CI)	0,63 (0,52; 0,76)
Wartość pb	< 0,0001
Całkowity czas przeżyciac,d
Liczba zdarzeń (%)	223 (61,1)	213 (58,0)
Mediana, miesiące (95% CI)	18,6 (17,3; 20,1)	18,3 (17,3; 20,5)
Hazard względny (95% CI)	1,01 (0,83; 1,22)
Wartość pe	0,9445
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na podstawie oceny BICRa,f
n (%)	133 (36,4)	84 (22,9)
95% CI	31,4; 41,3	18,6; 27,2
Czas trwania odpowiedzi na podstawie oceny BICRa,f
Mediana, miesiące (95% CI)	6,7 (5,6; 9,8)	5,7 (4,9; 6,8)

a Data odcięcia danych: 17 lipca 2023 r. b Zdefiniowana wcześniej granica dla wartości p wynosiła 0,01. c Data odcięcia danych: 24 lipca 2024 r. d U 12,3% i 24,0% pacjentów, odpowiednio w grupie otrzymującej datopotamab derukstekan oraz ICC, zastosowano kolejne leczenie z użyciem trastuzumabu derukstekanu i (lub) sacituzumabu gowitekanu po przerwaniu terapii. e Zdefiniowana wcześniej granica dla wartości p wynosiła 0,0403. f Punkty końcowe były analizowane w sposób opisowy.

Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera dla PFS według oceny BICR w badaniu TROPION-Breast01 (data odcięcia danych: 17 lipca 2023 r.)

	ijserg o pr ) % ez b ( y ai b c o y r eż o h c prz zas C	Dane odcięte Datopotamab derukstekan (N = 365) ICC (N = 367)
Liczba pacjentó narażonych na ry Datopotamab derukstekan (N = 3 ICC (N = 3 Liczba pa narażonych na Datop derukstekan (N ICC (		w zyko 65) 67)	Czas od randomizacji (miesiące)

Poprawa w odniesieniu do PFS według oceny BICR była powtarzalna pomiędzy określonymi wcześniej podgrupami pacjentów, wyodrębnionymi na podstawie regionu geograficznego, stosowania w przeszłości inhibitora CDK4/6 i wcześniejszej linii leczenia.

Rycina 2: Wykres Kaplana-Meiera dla końcowego OS w badaniu TROPION-Breast01 (data odcięcia danych: 24 lipca 2024 r.)

)%(aicyżezrpsazcytiwokłaCDane odcięteDatopotamab derukstekan (N = 365)ICC (N = 367)cjentówryzykootamab= 365)N = 367
	Czas od randomizacji (miesiące)

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Datroway we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę datopotamabu derukstekanu oceniono u 729 pacjentów.

W zalecanej dawce produktu leczniczego Datroway średnia geometryczna (współczynnik zmienności [CV]%) wartości Cmax w przypadku datopotamabu derukstekanu i DXd wynosiła odpowiednio 154 µg/ml (20,3%) i 2,82 ng/ml (58,1%), natomiast wartość AUC (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu) w przypadku datopotamabu derukstekanu i DXd wynosiła odpowiednio 671 µgdobę/ml (31,4%) i 18,5 ngdobę/ml (42,6%) po podaniu pierwszej dawki w cyklu 1.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji datopotamabu derukstekanu w stanie stacjonarnym wynosi 3,52 l. W warunkach in vitro, w zakresie stężeń od 10 ng/ml do 100 ng/ml, średnie wiązanie DXd z białkami w osoczu ludzkim było na poziomie od 96,8 do 98,0%, a stosunek stężenia DXd we krwi do stężenia w osoczu mieścił się w zakresie 0,59–0,62.

Metabolizm

Datopotamab derukstekan podlega wewnątrzkomórkowemu rozszczepieniu przez enzymy lizosomalne w celu uwolnienia DXd. Oczekuje się, że humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 anty TROP2 zostanie zdegradowane na małe peptydy i aminokwasy poprzez szlaki kataboliczne w taki sam sposób, jak endogenna IgG. W badaniach metabolizmu in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że DXd jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 na szlakach oksydacyjnych oraz że nie jest w istotnym stopniu metabolizowany przez UGT ani inne enzymy CYP.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym datopotamabu derukstekanu pacjentom oszacowano, że klirens datopotamabu derukstekanu wynosił 0,57 l/dobę. Mediana czasu półtrwania w fazie eliminacji (t ) datopotamabu 1/2 derukstekanu wyniosła 4,82 dnia, a pozorna mediana t1/2 uwolnionego DXd — około 5,50 dnia. W warunkach in vitro DXd był substratem P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 i BCRP. Nie badano wydalania DXd u ludzi.

Interakcje in vitro

Wpływ produktu leczniczego Datroway na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Wyniki badań in vitro wskazują, że DXd nie hamuje ani nie indukuje głównych enzymów CYP450, w tym CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A. Wyniki badań in vitro wskazują, że DXd nie hamuje transporterów OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P gp, BCRP ani BSEP.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę produktu leczniczego Datroway

W warunkach in vitro DXd był substratem P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 i BCRP. Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5).

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na datopotamab derukstekan i uwolniony DXd po podaniu dożylnym zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 4 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. (około 0,7- do 1,7- raza zalecanej dawki). Nie stwierdzono akumulacji datopotamabu derukstekanu przy dawce 6 mg/kg mc. w okresie od cyklu 1. do cyklu 3.

Szczególne grupy pacjentów

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wiek (od 26 do 86 lat), rasa, region oraz płeć nie wywierały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na datopotamab derukstekan i DXd. Średnia objętość dystrybucji i klirens datopotamabu derukstekanu i DXd zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała (35,6 kg do 156 kg). Uważa się to za istotne klinicznie. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono dedykowanego badania dotyczącego zaburzeń czynności nerek. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej obejmującej pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego (CLcr ≥30 i <90 ml/min) (według oszacowania metodą Cockcrofta-Gaulta) stwierdzono, że na farmakokinetykę datopotamabu derukstekanu lub DXd nie wpływały zaburzenia czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego w porównaniu z prawidłową czynnością nerek (CLcr ≥ 90 ml/min) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono dedykowanego badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej obejmującej pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤ GGN i dowolna aktywność AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej > 1–1,5 raza GGN i dowolny poziom aktywności AspAT) ustalono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wywierają wpływu, w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby, na parametry farmakokinetyczne datopotamabu derukstekanu i DXd. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5–3 razy GGN oraz dowolny poziom aktywności AspAT), które nie pozwalają na wyciągnięcie wniosków. Brak jest wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 razy GGN i dowolny poziom aktywności AspAT). W związku z tym pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność dawek wielokrotnych

W badaniach u zwierząt obserwowano działania toksyczne w odniesieniu do narządów limfatycznych i krwiotwórczych, jelit, nerek, układu rozrodczego u samców i samic, płuc, skóry, oczu (rogówki), wątroby oraz zębów siecznych po podaniu datopotamabu derukstekanu w dawkach pozwalających na uzyskanie poziomu ekspozycji na inhibitor topoizomerazy I poniżej klinicznej ekspozycji w osoczu. U tych zwierząt poziomy ekspozycji na ADC były podobne lub przekraczały kliniczną ekspozycję w osoczu.

Genotoksyczność

DXd był klastogenny zarówno w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura in vivo, jak i w teście aberracji chromosomów płuc chomika chińskiego in vitro.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości datopotamabu derukstekanu.

Toksyczny wpływ na płodność i rozwój

Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących płodności w przypadku datopotamabu derukstekanu. Na podstawie wyników badań toksyczności u zwierząt, w których wykorzystano szczury, stwierdzono, że datopotamab derukstekan w dawce 200 mg/kg mc. (około 29 razy dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 6 mg/kg mc. na podstawie AUC) może zaburzać czynność układu rozrodczego oraz płodność u osobników płci męskiej i żeńskiej przy poziomach ekspozycji na inhibitor topoizomerazy I poniżej ekspozycji w osoczu w warunkach klinicznych. Toksyczny wpływ na układ rozrodczy u osobników płci męskiej obejmował jądra (degeneracja nabłonka rozrodczego i zanik kanalików nasiennych) oraz najądrza (martwica pojedynczych komórek nabłonka przewodowego, fragmenty komórek w przewodach oraz obniżenie liczby plemników w przewodach), a zmiany te nie były odwracalne po 8 tygodniach od zakończenia leczenia, z wyjątkiem martwicy pojedynczych komórek nabłonka przewodowego. Wpływ na płodność u osobników płci żeńskiej, w tym wzrost liczby pęcherzyków w jajnikach, które uległy atrezji, oraz martwica pojedynczych komórek nabłonka błony śluzowej pochwy, może być odwracalny.

Nie przeprowadzono badań dotyczących toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej datopotamabu derukstekanu. Na podstawie wyników ogólnych badań toksyczności u zwierząt stwierdzono, że datopotamab derukstekan i DXd były toksyczne dla szybko dzielących się komórek (jąder), a DXd był genotoksyczny, co sugeruje potencjalne działanie embriotoksyczne i teratogenne.

6.1 Substancje pomocnicze

L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Sacharoza Polisorbat 80 (E 433)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nie wolno stosować roztworu chlorku sodu do infuzji w celu rekonstytucji lub rozcieńczania, ponieważ może to spowodować powstanie cząstek stałych.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 4 lata.

Zrekonstytuowany roztwór

Wykazano stabilność parametrów chemicznych i fizycznych w sytuacji przechowywania przez maksymalnie 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty od razu, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że roztwór został zrekonstytuowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Rozcieńczony roztwór

Zaleca się natychmiastowe użycie rozcieńczonego roztworu. Jeśli rozcieńczony roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, można go przechowywać w temperaturze pokojowej (≤25°C) przez maksymalnie 4 godziny lub w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 24 godziny, co obejmuje czas przygotowania i infuzji, chroniąc przed światłem.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2–8°C). Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Datroway jest dostarczany w fiolkach o pojemności 10 ml wykonanych z bursztynowego szkła borosilikatowego typu 1, zamkniętych korkiem z gumy butylowej powlekanej fluorożywicą i zabezpieczonych aluminiowo-polipropylenowym, niebieskim, karbowanym kapslem typu flip-off.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Datroway zawiera składnik cytotoksyczny, który powinien być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w podawaniu leków cytotoksycznych. Należy postępować zgodnie z procedurami odpowiedniego przygotowywania, postępowania i utylizacji przeciwnowotworowych oraz cytotoksycznych produktów leczniczych.

Podczas rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego należy zastosować odpowiednią technikę aseptyki.

Rekonstytucja

• Zrekonstytuować bezpośrednio przed rozcieńczeniem.
• Do podania pełnej dawki może być konieczne użycie więcej niż jednej fiolki. Należy obliczyć dawkę (mg), całkowitą wymaganą objętość zrekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Datroway oraz liczbę potrzebnych fiolek produktu leczniczego Datroway (patrz punkt 4.2).
• Zawartość każdej 100 mg fiolki należy poddać rekonstytucji przy użyciu jałowej strzykawki, powoli wstrzykując 5 ml wody do wstrzykiwań do każdej fiolki, aby uzyskać końcowe stężenie 20 mg/ml.
• Delikatnie obracać fiolką, aż do całkowitego rozpuszczenia. Nie wstrząsać.
• Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty od razu, wykazano stabilność parametrów chemicznych i fizycznych podczas przechowywania przez maksymalnie 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Fiolki ze zrekonstytuowanym produktem leczniczym Datroway należy przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C, chroniąc przed światłem. Nie zamrażać.
• Zrekonstytuowany produkt nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Rozcieńczanie

• Pobrać obliczoną objętość z fiolki (fiolek) przy użyciu jałowej strzykawki. Ocenić zrekonstytuowany roztwór wzrokowo pod kątem występowania cząstek stałych i zmiany barwy. Roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny do jasnożółtego. Nie stosować, jeśli widoczne są cząstki lub jeśli roztwór jest mętny albo przebarwiony.

• Rozcieńczyć obliczoną objętość zrekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Datroway w worku infuzyjnym zawierającym 100 ml 5% roztworu glukozy. Nie używać roztworu chlorku sodu (patrz punkt 6.2). Zaleca się korzystanie z worka infuzyjnego wykonanego z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny (polipropylenu [PP] lub kopolimeru etylenu i propylenu).

• Delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby dokładnie wymieszać roztwór. Nie wstrząsać.

• Zakryć worek infuzyjny w celu ochrony przed światłem.

• Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, przechowywać w temperaturze pokojowej (≤25°C) przez maksymalnie 4 godziny, co obejmuje przygotowanie i podanie infuzji, lub w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 24 godziny, chroniąc przed światłem. Nie zamrażać.

• Niewykorzystaną pozostałość produktu leczniczego w fiolce należy wyrzucić.

Podawanie

• Jeśli przygotowany roztwór do infuzji był przechowywany w lodówce (2°C do 8°C), zaleca się przed podaniem odczekać, aż osiągnie temperaturę pokojową, chroniąc go przed światłem.
• Produkt leczniczy Datroway należy podawać w drodze infuzji dożylnej wyłącznie z wykorzystaniem linii infuzyjnej i przewodów wykonanych z PVC, polibutadienu (PBD) lub polietylenu o niskiej gęstości (LDPE).
• Produkt leczniczy Datroway należy podawać z zastosowaniem wbudowanego filtra z politetrafluoroetylenu (PTFE), polieterosulfonu (PES) lub nylonu 66 o średnicy porów 0,2 mikrona.
• Nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie (patrz punkt 4.2).
• Zakryć worek infuzyjny w celu ochrony przed światłem.
• Nie mieszać produktu leczniczego Datroway z innymi produktami leczniczymi ani nie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię dożylną.

Postępowanie z odpadami

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1915/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4 kwietnia 2025 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.