Daurismo

Daurismo 25 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera maleinian glasdegibu w ilości odpowiadającej 25 mg glasdegibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,3 mg laktozy jednowodnej.

Daurismo 100 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera maleinian glasdegibu w ilości odpowiadającej 100 mg glasdegibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Daurismo 25 mg tabletki powlekane

Okrągła, żółta tabletka powlekana o średnicy 7 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „GLS 25” po drugiej stronie.

Daurismo 100 mg tabletki powlekane

Okrągła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o średnicy 11 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „GLS 100” po drugiej stronie.

Produkt leczniczy Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową (AML, ang. acute myeloid leukaemia) występującą de novo lub wtórną, których nie można poddać standardowej chemioterapii indukującej.

Produkt leczniczy Daurismo powinien być przepisywany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 100 mg glasdegibu raz na dobę w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (patrz punkt 5.1). Stosowanie glasdegibu należy kontynuować, dopóki pacjent odnosi korzyść kliniczną.

Opóźnienie lub pominięcie dawki glasdegibu W przypadku zwymiotowania dawki nie należy podawać dawki zastępczej; pacjenci powinni odczekać i przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Jeśli pacjent pominie dawkę lub nie przyjmie jej o zwykłej porze, powinien ją przyjąć, gdy tylko sobie o tym przypomni, chyba że upłynęło więcej niż 10 godzin od zaplanowanego czasu jej przyjęcia — wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Modyfikacje dawki W zależności od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u danego pacjenta może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę glasdegibu należy zmniejszyć do 50 mg przyjmowanych doustnie raz na dobę.

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i postępowania w przypadku określonych działań niepożądanych podano w tabelach 1, 2, 3 i 4.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w oparciu o wiek, rasę, płeć i masę ciała pacjenta (patrz punkt 5.2).

Ocena nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych i odstępu QT przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia (patrz punkt 4.4) u pacjentów należy wykonywać badania: pełnej morfologii krwi, stężenia elektrolitów oraz oceniające czynność nerek i wątroby. Badanie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie należy je powtarzać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (np. jeśli zgłaszane są przedmiotowe i podmiotowe objawy mięśniowe; patrz punkt 4.4). Elektrokardiografię (EKG) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, mniej więcej tydzień po jego rozpoczęciu, a następnie raz w miesiącu przez kolejne dwa miesiące — w celu monitorowania, czy u pacjenta nie występuje wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTc) (patrz punkt 4.4).

Tabela 1. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych — wydłużenie odstępu QT [wydłużenie skorygowanego odstępu QT na co najmniej 2 oddzielnych elektrokardiogramach (zapisach EKG)]

Działanie niepożądane: wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG	Modyfikacji dawki i zalecenia dotyczące postępowania
Skorygowany odstęp QT od 480 ms do 500 ms	Oznaczyć poziom elektrolitów i wdrożyć suplementację zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przeanalizować i zmodyfikować dawkę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5). Wykonywać badanie EKG co najmniej raz w tygodniu przez 2 tygodnie po
	powrocie odstępu QT do wartości mniejszej niż lub równej 480 ms.
Skorygowany odstęp QT dłuższy niż 500 ms	Oznaczyć poziom elektrolitów i wdrożyć suplementację zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przeanalizować i zmodyfikować dawkę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5). Przerwać leczenie produktem Daurismo. Wznowić stosowanie produktu Daurismo w dawce zmniejszonej do 50 mg raz na dobę, gdy skorygowany odstęp QT powróci do wartości początkowej z dopuszczalnym odchyleniem 30 ms albo do wartości mniejszej lub równej 480 ms. Wykonywać badanie EKG co najmniej raz w tygodniu przez 2 tygodnie po zaniku wydłużenia odstępu QT. Rozważyć ponowne zwiększenie dawki produktu Daurismo do 100 mg na
	dobę, jeśli stwierdzono inną etiologię wydłużenia odstępu QT.
Wydłużenie skorygowanego odstępu QT i zagrażająca życiu arytmia	Przerwać na stałe leczenie produktem Daurismo.

Tabela 2. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) i wystąpienia zdarzeń niepożądanych dotyczących mięśni

Działanie niepożądane: stopień zwiększenia aktywności CK	Modyfikacja dawki i zalecenia dotyczące postępowania
Stopień 1 [zwiększenie aktywności CK > GGN – 2,5 × GGN]	Kontynuować podawanie tej samej dawki produktu Daurismo i kontrolować aktywność CK raz na tydzień aż do powrotu do wartości początkowej, a następnie raz na miesiąc. Monitorować objawy mięśniowe pod kątem zmian do powrotu do stanu wyjściowego. Regularnie kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy) i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.
Stopień 2 bez zaburzeń czynności nerek (Cr w surowicy ≤ GGN) [zwiększenie aktywności CK > 2,5 × GGN – 5 × GGN]	Przerwać podawanie produktu Daurismo i monitorować aktywność CK raz na tydzień do powrotu do wartości początkowej. Monitorować objawy mięśniowe pod kątem zmian do powrotu do stanu wyjściowego. Po powrocie do stanu wyjściowego wznowić podawanie tej samej dawki produktu Daurismo, a następnie oznaczać CK raz na miesiąc. Regularnie kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy) i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta. Jeśli objawy nawrócą, przerwać podawanie produktu Daurismo do powrotu do stanu wyjściowego. Wznowić stosowanie produktu Daurismo w dawce 50 mg raz na dobę i przestrzegać tych samych zaleceń dotyczących monitorowania. Jeśli objawy się utrzymują, rozważyć zakończenie podawania produktu Daurismo.
Stopień 3 lub 4 bez zaburzeń czynności nerek (Cr w surowicy ≤ GGN) [Stopień 3 (zwiększenie aktywności CK > 5 × GGN – 10 × GGN)] [Stopień 4 (zwiększenie aktywności CK > 10 × GGN)]	Przerwać podawanie produktu Daurismo i monitorować aktywność CK raz na tydzień do powrotu do wartości początkowej. Monitorować objawy mięśniowe pod kątem zmian do powrotu do stanu wyjściowego. Regularnie kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy) i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta. Jeśli czynność nerek nie jest zaburzona a aktywność CK powróci do stanu wyjściowego, rozważyć wznowienie leczenia produktem Daurismo w dawce 50 mg raz na dobę. Aktywność CK należy oznaczać raz na tydzień przez 2 miesiące od wznowienia leczenia produktem Daurismo, a następnie raz na miesiąc.
Stopień 2, 3 lub 4 z zaburzeniami czynności nerek (Cr w surowicy > GGN wg CTCAE 4.0)	Jeśli czynność nerek jest zaburzona, przerwać podawanie produktu Daurismo i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta oraz dokonać oceny innych, drugorzędnych przyczyn zaburzeń czynności nerek. Monitorować aktywność CK i stężenie kreatyniny w surowicy raz na tydzień do powrotu do stanu wyjściowego. Monitorować objawy mięśniowe pod kątem zmian do powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli aktywność CK i stężenie kreatyniny w surowicy powrócą do wartości wyjściowych, rozważyć wznowienie podawania produktu Daurismo w dawce 50 mg raz na dobę i oznaczać aktywność CK raz na tydzień przez 2 miesiące, a następnie raz na miesiąc; w przeciwnym razie leczenie należy przerwać na stałe.

Skróty: CK = kinaza kreatynowa; Cr = kreatynina; GGN = górna granica normy; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events.

Tabela 3. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych — toksyczność hematologiczna

Działanie niepożądane: toksyczność hematologiczna	Modyfikacja dawki i zalecenia dotyczące postępowania
Liczba płytek krwi mniejsza niż 10 × 109/l przez ponad 42 dni przy braku objawów choroby	Leczenie produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce należy przerwać na stałe.
Liczba neutrofili mniejsza niż 0,5 × 109/l przez ponad 42 dni przy braku objawów choroby	Leczenie produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce należy przerwać na stałe.

Tabela 4. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych — toksyczność niehematologiczna

Działanie niepożądane: toksyczność niehematologiczna	Modyfikacja dawki i zalecenia dotyczące postępowania Jeśli reakcję niepożądaną przypisuje się stosowaniu cytarabiny w małej dawce, a nie produktowi Daurismo, małą dawkę cytarabiny można
	zmodyfikować, kontynuując leczenie produktem Daurismo.
Stopień 3*	Przerwać stosowanie produktu Daurismo i (lub) cytarabiny w małej dawce aż do zmniejszenia nasilenia objawów do stopnia ≤ 1 lub powrotu do stanu wyjściowego. Wznowić stosowanie produktu Daurismo w tej samej dawce lub zmniejszonej do 50 mg. Wznowić leczenie cytarabiną w małej dawce, stosując tę samą dawkę lub zmniejszoną do 15 mg lub 10 mg. Jeśli objawy toksyczności znów się pojawią, należy przerwać stosowanie
	produktu Daurismo i (lub) cytarabiny w małej dawce.†
Stopień 4*	Wstrzymać leczenie produktem Daurismo do zmniejszenia nasilenia objawów do stopnia ≤ 1 lub powrotu do stanu wyjściowego. Po ustąpieniu objawów wznowić podawanie produktu Daurismo w dawce
	50 mg lub przerwać leczenie, według uznania lekarza.

• Stopnie nasilenia według klasyfikacji CTCAE w wersji 4.0: stopień 1 – łagodny; stopień 2 – umiarkowany; stopień 3 – ciężki; stopień 4 – zagrażający życiu. † Jeśli zostanie podjęta decyzja o całkowitym przerwaniu leczenia cytarabiną w małej dawce, należy również przerwać stosowanie produktu Daurismo, chyba że pacjent odnosi korzyści kliniczne i toleruje leczenie produktem Daurismo. Skróty: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events

Modyfikacja dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Daurismo z umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A4, dawkę produktu Daurismo należy zwiększyć w zależności od jego tolerancji przez pacjenta, jak przedstawiono w tabeli 5. Po upływie 7 dni od odstawienia umiarkowanego induktora CYP3A4 należy wznowić stosowanie produktu Daurismo w dawce podawanej przed włączeniem umiarkowanego induktora CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Tabela 5. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Daurismo w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 Aktualna dawka Skorygowana dawka 100 mg doustnie raz na dobę 200 mg doustnie raz na dobę 50 mg doustnie raz na dobę 100 mg doustnie raz na dobę

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Daurismo u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Nie należy stosować produktu Daurismo u dzieci i młodzieży, ponieważ nie oczekuje się znaczącej korzyści terapeutycznej w porównaniu z istniejącymi metodami leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Produkt Daurismo przeznaczony jest do stosowania doustnego. Może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Pacjentów należy zachęcać do przyjmowania dawki produktu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Działanie toksyczne na zarodek i płód

W oparciu o mechanizm działania oraz wyniki badań toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu u zwierząt stwierdzono, że produkt Daurismo może powodować śmierć zarodka lub płodu albo poważne wady wrodzone, jeśli podawany jest kobietom w ciąży. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkt 4.6).

Nie należy stosować produktu Daurismo w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo należy zweryfikować, czy pacjentka w wieku rozrodczym jest w ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby zawsze stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Mężczyźni Glasdegib może być obecny w nasieniu. Pacjentów płci męskiej i ich partnerki należy poinformować o potencjalnym ryzyku ekspozycji na produkt poprzez nasienie oraz doradzić, aby zawsze stosowali skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywę (najlepiej ze środkiem plemnikobójczym), nawet po wazektomii, aby uniknąć narażenia partnerki w ciąży lub partnerki w wieku rozrodczym na glasdegib podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Jeżeli pacjentka lub partnerka pacjenta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że zaszła w ciążę, podczas leczenia produktem Daurismo lub w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki, musi natychmiast poinformować o tym lekarza (patrz punkt 4.6).

W oparciu o dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stwierdzono, że glasdegib może zaburzać męskie funkcje rozrodcze. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych metod zachowania płodności (patrz punkt 4.6).

Wydłużenie odstępu QT

W randomizowanym badaniu klinicznym (badanie 1) z udziałem pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) i zespołem mielodysplastycznym (MDS, ang. myelodysplastic syndrome) wysokiego ryzyka leczonych produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce vs. samą cytarabiną w małej dawce, wydłużenie odstępu QT stopnia 3 lub 4 w badaniu EKG zgłoszono u 3,5% pacjentów leczonych produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce i u 2,4% pacjentów leczonych samą cytarabiną w małej dawce.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Daurismo i co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia należy oznaczać elektrolity. Jeżeli wystąpią nieprawidłowości, należy wdrożyć odpowiednią suplementację.

Należy przeanalizować wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze. W przypadku produktów, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i (lub) są silnymi inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć wdrożenie zamienników.

Badanie EKG należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo, mniej więcej tydzień po rozpoczęciu leczenia, a następnie raz w miesiącu przez kolejne dwa miesiące — w celu monitorowania, czy u pacjenta nie występuje wydłużenie odstępu QTc. U pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, nieprawidłowościami elektrolitowymi lub przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, zaleca się częstsze monitorowanie zapisu EKG. Jeśli zostaną stwierdzone nieprawidłowości, badanie EKG należy powtórzyć. U pacjentów wykazujących nieprawidłowości należy bezzwłocznie podjąć odpowiednie postępowanie medyczne i rozważyć modyfikację dawki (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Monitorowanie liczby krwinek oraz czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia u pacjentów należy wykonywać badania pełnej morfologii krwi oraz badania czynnościowe wątroby. Następnie czynność wątroby oraz liczbę krwinek należy monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, ale co najmniej raz w miesiącu. W przypadku wystąpienia toksyczności wątrobowej lub hematologicznej mogą być konieczne modyfikacje dawki (patrz punkt 4.2).

Zdarzenia niepożądane dotyczące mięśni

W badaniu 1 skurcze mięśni zaobserwowano u 22,69% pacjentów leczonych produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce i u 4,8% pacjentów leczonych samą cytarabiną w małej dawce.

Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Daurismo należy poinformować o ryzyku zdarzeń niepożądanych dotyczących mięśni. Należy ich poinstruować, aby bezzwłocznie zgłaszali bóle mięśni, tkliwość lub osłabienie z niewyjaśnionej przyczyny występujące podczas leczenia produktem Daurismo lub utrzymujące się po zakończeniu terapii.

Badanie aktywności CK w surowicy należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo, a następnie należy je powtarzać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (np. jeśli zgłaszane są przedmiotowe i podmiotowe objawy mięśniowe). U pacjentów ze znacznie zwiększoną aktywnością CK zaleca się postępowanie zgodnie z lokalną praktyką medyczną i wytycznymi dotyczącymi leczenia. Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki lub postępowania (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek lub czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek należy ściśle monitorować. Czynność nerek należy oceniać przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia produktem Daurismo. Oznaczanie elektrolitów oraz badania oceniające czynność nerek należy wykonywać raz w miesiącu przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze

Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę glasdegibu

W warunkach in vitro cytochrom CYP3A4 jest odpowiedzialny za znaczną część deplecji glasdegibu i przyczynia się do powstawania innych drugorzędnych metabolitów oksydacyjnych, natomiast enzymy CYP2C8 i UGT1A9 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie glasdegibu.

Substancje, które mogą zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu Inhibitory CYP3A4 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni zdrowym osobom zwiększał średnią pola pod krzywą (AUC ) około 2,4-krotnie i maksymalne stężenie leku w inf osoczu (Cmax) o 40% pojedynczej doustnej dawki glasdegibu wynoszącej 200 mg. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewirem, kobicystatem, koniwaptanem, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, telaprewirem, troleandomycyną, worykonazolem, rytonawirem, grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym), ponieważ mogą zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu. Jeśli jest to możliwe, zaleca się podawanie alternatywnego jednocześnie stosowanego produktu leczniczego, który nie hamuje aktywności cytochromu CYP3A4 lub wykazuje minimalny potencjał hamowania aktywności tego izoenzymu (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze zmieniające pH soku żołądkowego Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg glasdegibu na czczo z wieloma dawkami inhibitora pompy protonowej (IPP) - rabeprazolu, nie spowodowało zmiany ekspozycji na glasdegib w osoczu (wartość AUCinf: 100,6%). Nie ma przeciwwskazań do jednoczesnego stosowania glasdegibu z produktami leczniczymi zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego w żołądku (w tym inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H2 i działającymi miejscowo lekami zobojętniającymi sok żołądkowy).

Substancje, które mogą zmniejszać stężenie glasdegibu w osoczu Induktory CYP3A4 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 11 dni zdrowym osobom zmniejszała średnią wartość AUCinf o 70% i Cmax o 35% pojedynczej dawki glasdegibu wynoszącej 100 mg. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego), ponieważ może to zmniejszać stężenie glasdegibu w osoczu.

Symulacje z użyciem modelu farmakokinetycznego opartego na fizjologii sugerują, że jednoczesne stosowanie efawirenzu (umiarkowanego induktora CYP3A4) z glasdegibem zmniejsza wartość AUCinf glasdegibu o 55% i Cmax o 25%. Należy unikać jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. bosentanu, efawirenzu, etrawiryny, modafinilu, nafcyliny), ponieważ one również mogą zmniejszać stężenie glasdegibu w osoczu (patrz punkt 4.4). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A4, należy zwiększyć dawkę produktu Daurismo (patrz punkt 4.2).

Wpływ glasdegibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT Glasdegib może wydłużać odstęp QT. W związku z tym należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie glasdegibu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub wywołują częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes (takimi jak amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, sotalol, chinidyna, droperydol, haloperydol, metadon, moksyfloksacyna, pimozyd) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Transportery leków W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib może hamować transport z udziałem glikoproteiny P (P gp, w przewodzie pokarmowym) i białka oporności raka piersi (BCRP, ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) w stężeniach istotnych klinicznie. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania w skojarzeniu z glasdegibem substratów P-gp (np. digoksyny) lub BCRP, mających wąski indeks terapeutyczny.

Badania in vitro dotyczące hamowania aktywności transporterów W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib może potencjalnie hamować aktywność transporterów MATE1 i MATE2K w stężeniach istotnych klinicznie.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Jeśli produkt Daurismo stosowany jest u kobiet w wieku rozrodczym, należy doradzić im, aby unikały zajścia w ciążę. Przed rozpoczęciem leczenia należy zweryfikować, czy pacjentka w wieku rozrodczym jest w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem Daurismo, należy ją poinformować o zagrożeniu dla płodu.

W oparciu o mechanizm działania oraz wyniki badań wpływu na rozwój zarodka i płodu u zwierząt stwierdzono, że produkt Daurismo, podawany kobietom w ciąży, może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące ten produkt leczniczy zawsze powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia tym produktem i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży podczas leczenia produktem Daurismo lub w ciągu 30 dni po przyjęciu jego ostatniej dawki, musi natychmiast poinformować o tym lekarza (patrz punkt 4.4).

Mężczyźni Glasdegib może być obecny w nasieniu. Pacjenci nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjentów i ich partnerki należy poinformować, że istnieje ryzyko ekspozycji na ten produkt poprzez nasienie oraz że podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki zawsze należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywę (najlepiej ze środkiem plemnikobójczym), nawet po wazektomii, aby uniknąć narażenia partnerki w ciąży lub partnerki w wieku rozrodczym na glasdegib. Pacjenci muszą niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli ich partnerka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Daurismo lub w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Daurismo u kobiet w ciąży. W oparciu o jego mechanizm działania i wyniki badań toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu u zwierząt stwierdzono, że glasdegib, podawany kobietom w ciąży, może powodować uszkodzenie płodu (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu Daurismo w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi w celu oceny wpływu glasdegibu na wytwarzanie mleka, jego obecności w mleku ludzkim ani jego wpływu na dziecko karmione piersią. Nie wiadomo, czy glasdegib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych glasdegibu u dzieci karmionych piersią, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 5.3).

Płodność

W oparciu o dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa ustalono, że glasdegib może zaburzać funkcje rozrodcze u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo pacjenci płci męskiej powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych metod zachowania płodności. W oparciu o mechanizm działania stwierdzono, że produkt Daurismo może upośledzać płodność u kobiet (patrz punkt 5.3).

Produkt Daurismo wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci odczuwający zmęczenie lub inne objawy (np. skurcze mięśni, ból, nudności) wpływające na zdolność do prawidłowej reakcji w trakcie przyjmowania produktu Daurismo powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Daurismo oparty jest na danych z badań klinicznych, w tym z badania 1 prowadzonego z udziałem 84 pacjentów z AML (N = 75) i MDS wysokiego ryzyka (N = 9). Mediana ekspozycji na produkt Daurismo względem wszystkich danych wyniosła 75,5 dnia.

Najczęściej (≥ 20%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących produkt Daurismo były: niedokrwistość (45,2%), krwotoki (45,2%), gorączka neutropeniczna (35,7%), nudności (35,7%), zmniejszenie łaknienia (33,3%), zmęczenie (30,9%), skurcze mięśni (30,9%), małopłytkowość (30,9%), gorączka (29,7%), biegunka (28,5%), zapalenie płuc (28,5%), zaburzenia smaku (26,1%), obrzęk obwodowy (26,1%), zaparcia (25%), ból brzucha (25%), wysypka (25%), duszność (25%), wymioty (21,4%) i zwiększenie masy ciała (20,2%).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących produkt Daurismo były: skurcze mięśni (4,7%), zmęczenie (3,5%), gorączka neutropeniczna (3,5%), niedokrwistość (2,3%), małopłytkowość (2,3%) i wydłużenie odstępu QT w EKG (2,3%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do całkowitego zaprzestania leczenia produktem Daurismo były: zapalenie płuc (5,9%), gorączka neutropeniczna (3,5%) i nudności (2,3%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 6 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Daurismo. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorią częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10) i często (od ≥ 1/100 do < 1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wszystkich stopni przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 6. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (N=84)

Klasyfikacja układów i narządów	Preferowane określenie	Wszystkie stopnie
		Częstość	Wszystkie stopnie (%)	Stopień ≥ 3 (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc Sepsa Zakażenia dróg moczowych	Bardzo często Często Często	28,5 5,9 5,9	23,8 5,9 1,1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość Gorączka neutropeniczna Małopłytkowość Neutropenia	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często	45,2 35,7 30,9 15,4	41,6 35,7 30,9 11,9
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia	Bardzo często	33,3	3,5
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smakua	Bardzo często	26,1	0
Zaburzenia czynności serca	Wydłużenie odstępu QT w EKGb Migotanie przedsionków	Często Często	8,3 7,1	3,5 2,3
Zaburzenia naczyniowe	Krwotokic	Bardzo często	45,2	11,9
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Bardzo często	25	7,1
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Biegunka Zaparcia Ból brzuchad Wymioty Zapalenie jamy ustnej	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często	35,7 28,5 25 25 21,4 4,7	2,3 4,7 1,1 0 2,3 0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypkae Łysienie	Bardzo często Bardzo często	25 10,7	2,3 0
Klasyfikacja układów i narządów	Preferowane określenie	Wszystkie stopnie
		Częstość	Wszystkie stopnie (%)	Stopień ≥ 3 (%)
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcze mięśnif Ból stawów	Bardzo często Bardzo często	30,9 11,9	5,9 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie Zmniejszenie masy ciała Gorączka	Bardzo często Bardzo często Bardzo często	30,9 20,2 29,7 26,1	14,2 2,3 2,3 0
	Obrzęk obwodowy	Bardzo często
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie liczby krwinek białych Zmniejszenie liczby neutrofili	Bardzo często Bardzo często Bardzo często	16,6 15,4 13	16,6 13 13

a. Termin „dysgeuzja” obejmuje następujące preferowane określenia: dysgeuzja, ageuzja. b. Termin „wydłużenie odstępu QT w EKG” obejmuje następujące preferowane określenia: wydłużenie odstępu QT w EKG, częstoskurcz komorowy. c. Termin „krwotoki” obejmuje następujące preferowane określenia: wybroczyny, krwawienie z nosa, siniaczenie, krwiak, krwotok wewnątrzczaszkowy, plamica, krwotok z odbytnicy, krwotok z odbytu, siniaki, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie dziąseł, krwiomocz, krwotok, krwotok z jamy ustnej, krwotok mózgowy, krwotok spojówkowy, zasinienie oka, krwotok z oka, krwotok z żołądka, krwawe wymioty, krwioplucie, krwawienie z żylaków odbytu, krwiak w miejscu implantu, siniak w miejscu wstrzyknięcia, krwiak zaotrzewnowy, krwotok podpajęczynówkowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, krwotok z tchawicy, krwotok z cewki moczowej. d. Termin „ból brzucha” obejmuje następujące preferowane określenia: ból brzucha, ból w nadbrzuszu, ból w podbrzuszu. e. Termin „wysypka” obejmuje następujące preferowane określenia: rumień, świąd, wysypka, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka ze świądem. f. Termin „skurcze mięśni” obejmuje następujące preferowane określenia: mimowolne skurcze mięśni, skurcze mięśni, napięcie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni.

Opis wybranych działań niepożądanych

Skurcze mięśni W badaniu 1 skurcze mięśni (wszystkich stopni) zgłoszono u 22,6% pacjentów w grupie leczonej produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce i u 4,8% pacjentów w grupie leczonej samą cytarabiną. Skurcze mięśni 3. oraz 4. stopnia zgłoszono u 4,7% pacjentów w grupie leczonej produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce i u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej samą cytarabinę w małej dawce.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma swoistej odtrutki dla produktu Daurismo. Postępowanie po przedawkowaniu produktu Daurismo powinno polegać na leczeniu objawowym i monitorowaniu zapisu EKG.

Maksymalna dawka podana w badaniach klinicznych to 640 mg/dobę. Zgłaszanymi działaniami toksycznymi leku ograniczającymi dawkę były nudności, wymioty, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze, zmęczenie, zawroty głowy, niedotlenienie, wysięk opłucnowy i obrzęk obwodowy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XJ03

Mechanizm działania

Glasdegib jest inhibitorem szlaku sygnałowego Hedgehog (Hh), który wiąże się z transbłonowym białkiem Smoothened (SMO), co prowadzi do zmniejszenia aktywności czynnika transkrypcyjnego Glioma-Associated Oncogene (GLI) i dalszego szlaku sygnałowego. Sygnalizacja szlaku Hh jest wymagana do utrzymywania populacji białaczkowych komórek macierzystych (LSC, ang. leukaemic stem cell), a zatem wiązanie glasdegibu i hamowanie aktywności SMO zmniejsza stężenie czynnika transkrypcyjnego GLI1 w komórkach AML i potencjał komórek AML do inicjowania białaczki. Sygnalizacja szlaku Hh ma również wpływ na oporność na chemioterapię i terapię celowaną. W przedklinicznym modelu AML glasdegib w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce hamował wzrost guza nowotworowego w większym stopniu niż glasdegib lub cytarabina w małej dawce stosowane w monoterapii. Mechanizm działania tych produktów leczniczych w skojarzeniu nie jest jednak w pełni rozumiany.

Elektrofizjologia serca

U pacjentów leczonych produktem Daurismo w dawce supraterapeutycznej > 270 mg obserwowano wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTc). Wpływ podawania glasdegibu na skorygowany odstęp QT oceniano w randomizowanym, jednodawkowym badaniu klinicznym z udziałem 36 zdrowych osób, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w poczwórnym układzie naprzemiennym z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz grupą kontrolną otrzymującą moksyfloksacynę podawaną metodą otwartej próby. Przy terapeutycznych stężeniach w osoczu (osiąganych po podaniu pojedynczej dawki 150 mg) największa zmiana długości skorygowanego odstępu QT, skorygowana względem placebo i wartości początkowej, wyniosła 8,03 ms (90% CI: 5,85; 10,22 ms). Przy stężeniu około dwa razy większym niż terapeutyczne (supraterapeutycznym, osiągniętym po podaniu pojedynczej dawki 300 mg) zmiana długości odstępu QTc wyniosła 13,43 ms (95% CI: 11,25; 15,61 ms). W grupie otrzymującej moksyfloksacynę (400 mg), jako kontrolę pozytywną, stwierdzono średnią zmianę QTc w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącą 13,87 ms. U żadnego z pacjentów w żadnej grupie leczenia nie przekroczono kategorycznego kryterium bezwzględnego skorygowanego odstępu QT ≥ 480 ms ani wydłużenia skorygowanego odstępu QT ≥ 30 ms względem wartości wyjściowej. Żadna z nieprawidłowości w zapisie EKG nie została uznana przez badacza za istotną klinicznie ani zgłoszona jako zdarzenie niepożądane (patrz punkt 4.4).

Ponadto po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych (od 5 mg do 640 mg raz na dobę) zbierano serie trzykrotnych zapisów EKG w celu oceny wpływu glasdegibu stosowanego w monoterapii na skorygowany odstęp QT u 70 pacjentów z zaawansowanym nowotworem. Na podstawie analizy reakcji na ekspozycję szacowana średnia zmiana długości odstępu QTc w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 5,30 ms (95% CI: 4,40; 6,24 ms) przy średniej obserwowanej wartości Cmax w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanej dawki 100 mg glasdegibu raz na dobę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Stosowanie produktu Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce badano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym fazy II z randomizacją (badanie 1) z udziałem łącznie 132 pacjentów, w tym 116 z wcześniej nieleczoną de novo lub wtórną AML, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii zgodnie z definicją, według której musiało być spełnione co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) wiek > 75 lat, b) ciężka choroba serca, c) wyjściowy stopień sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) określony jako 2 lub d) wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy > 1,3 mg/dl. Pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 2:1, do grupy otrzymującej produkt Daurismo (doustnie w dawce 100 mg raz na dobę) w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (20 mg sc. dwa razy na dobę od 1 do 10 dnia 28-dniowego cyklu) (n = 78) albo samą cytarabinę w małej dawce (n = 38) w 28-dniowych cyklach do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Podczas randomizacji pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na prognostyczny czynnik ryzyka (korzystny/pośredni lub niekorzystny) na podstawie wyników badań cytogenetycznych.

Wyjściową charakterystykę demograficzną i wyjściowe cechy choroby przedstawiono w tabeli 7. Obie leczone grupy pacjentów były ogólnie zrównoważone pod względem wyjściowej charakterystyki demograficznej i wyjściowych cech choroby. W obu grupach u 40% pacjentów z AML występowało niekorzystne ryzyko cytogenetyczne, a u 60% korzystne/pośrednie ryzyko cytogenetyczne.

Skuteczność leczenia oceniano na podstawie wydłużenia całkowitego czasu przeżycia [(OS, ang. overall survival) liczonego od dnia randomizacji do zgonu pacjenta z dowolnej przyczyny] w grupie otrzymującej produkt Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce, w porównaniu z grupą otrzymującą samą cytarabinę w małej dawce. Po zakończeniu okresu obserwacji, którego mediana wyniosła około 20 miesięcy i w którym odnotowano 81% zgonów, stwierdzono, że u pacjentów z AML skuteczność leczenia produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce była większa niż leczenia samą cytarabiną w małej dawce (ryc. 1). Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 7. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i choroby u pacjentów z AML

Charakterystyka demograficzna i choroby	Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (N = 78)	Sama cytarabina w małej dawce (N = 38)
Dane demograficzne
Wiek Mediana (min., maks.) (lata) ≥ 75 lat N (%)	77 (64, 92) 48 (62)	76 (58, 83) 23 (61)
Płeć, N (%) Mężczyźni Kobiety	59 (76) 19 (24)	23 (61) 15 (39)
Rasa, N (%) Biała Czarna lub Afroamerykanie Azjatycka	75 (96) 1 (1) 2 (3)	38 (100) 0 (0) 0 (0)
Charakterystyka choroby
Choroba w wywiadzie, N (%) AML de novo AML wtórna	38 (49) 40 (51)	18 (47) 20 (53)
Wcześniej stosowany lek hipometylujący (decytabina lub azacytydyna), N (%)	11 (14)	6 (16)
Stopień sprawności w skali ECOGa, N (%) od 0 do 1 2	36 (46) 41 (53)	20 (53) 18 (47)
Stopień ryzyka cytogenetycznego, N (%) Korzystny/pośredni Niekorzystny	49 (63) 29 (37)	21 (55) 17 (45)
Współistniejąca ciężka choroba serca, N (%)	52 (67)	20 (53)
Wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy > 1,3 mg/dl, N (%)	15 (19)	5 (13)

Skróty: AML = ostra białaczka szpikowa; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; N = liczba pacjentów. a. U jednego pacjenta w grupie leczonej produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce nie zgłoszono wyjściowego stopnia sprawności w skali ECOG.

Tabela 8. Wyniki skuteczności leczenia AML w badaniu 1

Punkt końcowy / badana populacja	Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce	Sama cytarabina w małej dawce
OS w badanej populacji pacjentów z AML	N = 78	N = 38
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	8,3 (4,7, 12,2)	4,3 (1,9, 5,7)
Hazard względny (95% CI)a	0,463 (0,299,	0,717)
wartość pb	0,0002
OS w badanej populacji pacjentów z AML de novo	N = 38	N = 18
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	6,6 (3,7; 12,4)	4,3 (1,3, 10,7)
Hazard względny (95% CI)a	0,670 (0,362, 1,239)
wartość pb	0,0991
OS w badanej populacji pacjentów z AML wtórną	N = 40	N = 20
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	9,1 (4,4; 16,5)	4,1 (1,5; 6,4)
Hazard względny (95% CI)a	0,287 (0,151, 0,548)
wartość pb	˂ 0,0001
Punkt końcowy / badana populacja	Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce	Sama cytarabina w małej dawce
Grupa korzystnego/pośredniego ryzyka cytogenetycznego	N = 49	N = 21
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	11,1 (7,1, 14,9)	4,4 (1,8, 8,7)
Hazard względny (95% CI)a	0,417 (0,233, 0,744)
wartość pb	0,0011
Grupa niekorzystnego ryzyka cytogenetycznego	N = 29	N = 17
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	4,4 (3,4, 9,1)	3,1 (1,1, 6,4)
Hazard względny (95% CI)a	0,528 (0,273, 1,022)
wartość pb	0,0269

Skróty: AML = ostra białaczka szpikowa; CI = przedział ufności; N = liczba pacjentów; OS = całkowity czas przeżycia. a. Hazard względny (Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce / sama cytarabina w małej dawce) na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa stratyfikowanego według grup prognostycznych. b. Wartość p w jednostronnym logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją na podstawie ryzyka cytogenetycznego.

Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera całkowitego czasu przeżycia u pacjentów z AML

Skróty: CI = przedział ufności; LDAC = cytarabina w małej dawce; OS = całkowity czas przeżycia.

Poprawę w zakresie OS zaobserwowano we wszystkich wyznaczonych wcześniej na podstawie stopnia ryzyka cytogenetycznego podgrupach pacjentów.

Na podstawie odpowiedzi zgłoszonych przez badacza stwierdzono, że liczbowo większy odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) (zdefiniowanych jako bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/μl, liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl, odsetek blastów w szpiku kostnym < 5%, niezależność od transfuzji i brak objawów choroby pozaszpikowej) uzyskano u pacjentów z AML leczonych produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (17,9% [95% CI: 9,4%; 26,5%]) niż u pacjentów leczonych samą cytarabiną w małej dawce (2,6% [95% CI: 0,0%; 7,7%]).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Daurismo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu AML (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg glasdegibu maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane szybko; mediana Tmax wynosiła 2 godziny. Po wielokrotnym podawaniu dawki 100 mg raz na dobę do osiągnięcia stanu stacjonarnego mediana Tmax dla glasdegibu wynosiła od około 1,3 godziny do 1,8 godziny.

Wpływ pokarmu

Po doustnym podaniu tabletek glasdegibu średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 77,1% w porównaniu do podania dożylnego. Podawanie glasdegibu z posiłkiem wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym powodowało uzyskanie zmniejszonej o 16% ekspozycji na lek (AUCinf) w porównaniu z ekspozycją po podaniu na czczo (po nocy). Wpływ posiłku na farmakokinetykę glasdegibu nie jest uważany za istotny klinicznie. Glasdegib może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od niego.

Po podawaniu glasdegibu w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów z nowotworem średnia (współczynnik zmienności, %CV) wartości Cmax glasdegibu wynosiła 1 252 ng/ml (44%), a wartość AUC — 17 210 ng•h/ml (54%). tau

Dystrybucja

W warunkach in vitro glasdegib wiąże się w 91% z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg glasdegibu u pacjentów z nowotworami hematologicznymi średnia (%CV) pozornej objętości dystrybucji (Vz/F) wynosiła 188 (20) l.

Metabolizm

Główne szlaki metaboliczne glasdegibu obejmowały N-demetylację, glukuronidację, utlenianie i dehydrogenację. Metabolity glasdegibu – N-demetyl i N-glukuronid – stanowiły odpowiednio 7,9% i 7,2% radioaktywności krążącej w osoczu. Inne metabolity indywidualnie stanowiły < 5% radioaktywności krążącej w osoczu.

Badania in vitro dotyczące interakcji Badania in vitro dotyczące hamowania i indukcji izoenzymów CYP W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib ulega wpływowi inhibitorów oraz induktorów CYP3A4. Dodatkowe omówienie umiarkowanych induktorów CYP3A4, patrz punkt 4.5. U osób zdrowych silny inhibitor CYP3A4 zwiększał średnią pola pod krzywą (AUCinf) około 2,4-krotnie i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o 40% pojedynczej doustnej dawki 200 mg glasdegibu. Silny induktor CYP3A4 zmniejszał średnią wartość AUCinf o 70%, a Cmax o 35% pojedynczej dawki 100 mg glasdegibu u osób zdrowych. Należy unikać stosowania glasdegibu z silnymi induktorami; należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania glasdegibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Średni (± SD) okres półtrwania glasdegibu w osoczu wynosił 17,4 ± 3,7 godziny po podaniu pacjentom pojedyńczej dawki 100 mg glasdegibu. Średnia geometryczna wartość klirensu po doustnym podaniu wielu dawek wynosiła 6,45 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym osobom 100 mg glasdegibu znakowanego radioaktywnie średnio 48,9% i 41,7% tej dawki odzyskiwano odpowiednio w moczu i kale. Ogólna średnia pozostałość masy dawki znakowanej radioaktywnie w moczu i kale wynosiła 90,6%. Glasdegib w postaci niezmienionej był głównym składnikiem ludzkiego osocza i stanowił 69,4% całkowitej ilości materiału pochodzącego z leków. Glasdegib w postaci niezmienionej wydalany z moczem i kałem stanowił odpowiednio 17,2% i 19,5% dawki.

Liniowość lub nieliniowość

W stanie stacjonarnym ogólnoustrojowa ekspozycja na glasdegib (Cmax i AUCtau) zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 600 mg podawanych raz na dobę.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Dane z dedykowanego badania farmakokinetycznego wykazały, że całkowite ekspozycje na glasdegib zawarty w osoczu (wartości AUCinf i Cmax) były podobne u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa Pugha), natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa Pugha) średnie geometryczne wartości AUCinf i Cmax były, odpowiednio, o 24% i 42% mniejsze niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ekspozycja na glasdegib w postaci niezwiązanej (wartość AUCinf niezwiązanego glasdegibu) jest zwiększona, odpowiednio, o 18% i 16% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Maksymalna wartość ekspozycji na glasdegib w postaci niezwiązanej (wartość Cmax niezwiązanego glasdegibu) była wyższa o 1% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i mniejsza o 11% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zmiany te nie są uważane za istotne klinicznie.

Zaburzenia czynności nerek Dane pochodzące z dedykowanego badania farmakokinetycznego z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek wskazują, że całkowita ekspozycja na glasdegib (AUCinf) wzrosła, odpowiednio, o 105% i 102% u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) i ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do wartości u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min). Maksymalna ekspozycja na glasdegib (C ) max wzrosła, odpowiednio, o 37% i 20% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do wartości u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zmiany te nie są uważane za istotne klinicznie.

Pacjenci w podeszłym wieku Spośród pacjentów przypisanych do grupy otrzymującej produkt Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (n = 88; badanie 1) 97,7% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, w tym 60,2% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Do badania 1 nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku poniżej 65 lat, aby można było określić różnice w występowaniu działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Wiek, rasa, płeć i masa ciała Dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 65 lat są ograniczone. Analizy farmakokinetyki populacyjnej u dorosłych pacjentów (n = 269) sugerują, że wiek, płeć, rasa i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę glasdegibu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ustalenia dotyczące głównych narządów docelowych po wielokrotnym doustnym podawaniu glasdegibu szczurom i psom przez, odpowiednio, 26 i 39 tygodni obejmowały nerki (zwyrodnienie/martwica) u szczurów i psów, wątrobę (martwica/zapalenie) wyłącznie u psów oraz jądra (zwyrodnienie), rosnące siekacze (martwica/złamanie), rosnące kości (częściowe lub całkowite zamknięcie przynasady kości) i nerwy obwodowe (zwyrodnienie aksonalne) wyłącznie u szczurów.

Ponadto u obu gatunków zaobserwowano łysienie, spadek masy ciała i drżenie/skurcze mięśni — znane skutki działania inhibitorów SMO. Wymienione ogólnoustrojowe działania toksyczne były ogólnie zależne od dawki i obserwowano je przy ekspozycjach w zakresach równych od około < 0,03 do 8 razy ekspozycji istotnej klinicznie, w oparciu o porównanie obserwowanych nieklinicznych i klinicznych wartości AUC niezwiązanej postaci leku po podawaniu zalecanej dawki klinicznej 100 mg raz na dobę.

Wykazano, że działania toksyczne dotyczące nerek (zwyrodnienie/martwica), nerwów obwodowych (zwyrodnienie aksonalne), kanalików nasiennych (zwyrodnienie jąder) oraz obserwacje kliniczne dotyczące drżenia/skurczu mięśni są całkowicie odwracalne w ciągu 16 tygodni od zakończenia podawania leku, natomiast działania toksyczne dotyczące wątroby (martwica/zapalenie) są odwracalne tylko częściowo. Łysienie, działanie na kości i zęby oraz hipospermatogeneza nie są odwracalne. Ponadto u telemetrycznie monitorowanych psów stwierdzono wydłużenie odstępu QTc przy wartościach ekspozycji na niezwiązaną postać leku około 4 razy przewyższających ekspozycję kliniczną na zalecaną dawkę 100 mg podawaną raz na dobę, w oparciu o wartość Cmax.

W warunkach in vitro glasdegib nie wykazywał działania mutagennego w teście odwracania mutacji u bakterii (teście Amesa) i nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosomowych w ludzkich limfocytach. Glasdegib nie wykazywał działania klastogennego ani aneugenicznego w teście mikrojądrowym u szczurów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania glasdegibu.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zaobserwowano w samczym układzie rozrodczym niekorzystne zmiany w jądrach po zastosowaniu glasdegibu w dawkach ≥ 50 mg/kg mc./dobę, a mianowicie łagodną lub ciężką hipospermatogenezę (charakteryzującą się częściowym lub całkowitym zanikiem tworzenia się spermatogoniów, spermatocytów i spermatyd) oraz zwyrodnienie jąder. Hipospermatogeneza była nieodwracalnym działaniem niepożądanym, natomiast zwyrodnienie jąder było odwracalne. Dawkę, przy której obserwowano niekorzystny wpływ na jądra u szczurów, ustalono jako 50 mg/kg mc./dobę, przy czym odpowiadające jej ekspozycje ogólnoustrojowe były około 8 razy większe niż obserwowane u ludzi po podawaniu dawki 100 mg raz na dobę (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Margines bezpieczeństwa dla poziomu bez obserwowanego działania (NOAEL, ang. no observed effect level) (10 mg/kg mc./dobę) wynosi 0,6, dając wartość mniejszą od istotnej klinicznie.

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach i królikach glasdegib wykazywał dużą toksyczność, powodując całkowitą resorpcję płodów i/lub poronienia oraz działania teratogenne przy mniejszych dawkach. Do działań teratogennych zaliczono: wady rozwojowe czaszki; zniekształcenia kończyn, łap/palców, tułowia i ogona; powiększenie mózgu, nieprawidłowe ustawienie lub zniekształcenie gałek ocznych; zniekształcenie głowy; zmniejszenie języka; brak podniebienia, zębów i narządów trzewnych; przepuklina przeponowa; obrzęk; wspólny pień tętniczy; wady serca; brak płuca; brak tchawicy; nieprawidłowości dotyczące żeber i kręgów oraz zniekształcenie lub brak struktur w kościach kończyn (zwłaszcza kościach długich). Poważne wady rozwojowe obserwowano przy ekspozycjach ogólnoustrojowych u matek mniejszych niż ekspozycja obserwowana u ludzi podczas podawania zalecanej dawki 100 mg raz na dobę.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Skrobi sodowy glikolan Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Wapnia wodorofosforan (bezwodny) (E341ii) Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka tabletki

Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) (wyłącznie tabletki 100 mg)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z PVC (polichlorku winylu) zamknięty folią aluminiową i zawierający 10 tabletek powlekanych albo butelka z polietylenu dużej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zawierająca 30 lub 60 tabletek powlekanych.

Daurismo 25 mg tabletki powlekane

Jedno pudełko zawiera 60 tabletek powlekanych w 6 blistrach. Jedno pudełko zawiera 60 tabletek powlekanych w butelce z HDPE.

Daurismo 100 mg tabletki powlekane

Jedno pudełko zawiera 30 tabletek powlekanych w 3 blistrach. Jedno pudełko zawiera 30 tabletek powlekanych w butelce z HDPE.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgia

8. Numer pozwolenia

Daurismo 25 mg tabletki powlekane EU/1/20/1451/001 EU/1/20/1451/002

Daurismo 100 mg tabletki powlekane EU/1/20/1451/003 EU/1/20/1451/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 czerwca 2020

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.