Dawnzera

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 80 mg donidalorsenu (w postaci donidalorsenu sodowego) w 0,8 ml roztworu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań).

Przezroczysty, bezbarwny do żółtego roztwór o pH około 7,4 i osmolalności około 290 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Dawnzera jest wskazany do stosowania w rutynowej profilaktyce nawracających napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. HAE - hereditary angioedema) u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.

Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z HAE.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych wynosi 80 mg donidalorsenu we wstrzyknięciu podskórnym raz w miesiącu.

Można rozważyć podawanie dawki 80 mg raz na 2 miesiące, jeśli choroba pacjenta jest dobrze kontrolowana (np. nie występują napady) przez co najmniej 3 miesiące podczas przyjmowania produktu leczniczego Dawnzera.

Jak wynika z danych klinicznych, stopniowe zmniejszanie częstości występowania napadów obserwuje się już w 1 tygodniu od podania początkowej dawki donidalorsenu, a oczekiwane maksymalne efekt jest obserwowane po upływie 1 miesiąca.

Należy rozważyć przerwanie podawania produktu leczniczego pacjentom z prawidłowym wynikiem C1-INH HAE (nC1-INH), u których stwierdzono niewystarczające zmniejszenie liczby napadów po 4 miesiącach leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Produkt leczniczy Dawnzera nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki należy poinstruować pacjenta lub opiekuna, aby jak najszybciej podał dawkę. Następnie należy wznowić podawanie produktu leczniczego z zalecaną częstotliwością dawkowania (raz w miesiącu lub raz na 2 miesiące), uwzględniając datę podania ostatniej dawki.

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki donidalorsenu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Stosowanie produktu leczniczego Dawnzera nie było badane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami. Donidalorsen należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki donidalorsenu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

Stosowanie produktu leczniczego Dawnzera nie było badane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami lub schyłkową niewydolnością nerek. Donidalorsen należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności donidalorsenu u dzieci w wieku < 12 lat. Dane nie są dostępne.

Patrz punkty 4.8 i 5.1.

Zmiana z innych profilaktycznych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu HAE

U pacjentów, którzy zmieniają profilaktyczne leczenie HAE z berotralstatu, inhibitora esterazy C1 lub lanadelumabu na produkt leczniczy Dawnzera zalecane są następujące schematy postępowania (Tabela 1; patrz punkt 5.1).

Tabela 1: Schemat leczenia pacjentów zmieniających inne leczenie profilaktyczne na produkt leczniczy Dawnzera.

Inne leczenie profilaktyczne	Zalecany schemat leczenia podczas zmiany na produkt leczniczy Dawnzera
Berotralstat	Kontynuować przyjmowanie bieżącej dawki berotralstatu przez 14 dni od rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Dawnzera.
Inhibitor esterazy C1	Kontynuować przyjmowanie bieżącej dawki inhibitora esterazy C1 przez 14 dni od rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Dawnzera.
Lanadelumab	Podać ostatnią dawkę lanadelumabu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Dawnzera.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Dawnzera jest przeznaczony wyłącznie do podania podskórnego.

Produkt leczniczy Dawnzera należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego w powłoki jamy brzusznej, górną część uda lub - wyłącznie przez opiekunów - w tylną część ramienia. Zaleca się zmiany miejsca wstrzyknięcia.

Produktu leczniczego Dawnzera nie wolno wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda, zakażona lub przebarwiona.

Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie prawidłowej techniki podawania wstrzyknięcia podskórnego, pacjent lub opiekun może wstrzykiwać produkt leczniczy Dawnzera, o ile lekarz uzna to za właściwe. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego znajdują się w ulotce dołączonej do opakowania oraz w instrukcji użycia.

Instrukcja dotycząca przygotowania i szczególnych środków ostrożności dotyczących postępowania z produktem leczniczym, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość, w tym anafilaksja

Obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję (patrz punkt 4.8). W przypadku ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie donidalorsenu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych reakcji nadwrażliwości oraz poinformować ich, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza i przerwali stosowanie donidalorsenu w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości.

Ogólne

Produkt leczniczy Dawnzera nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE. W przypadku przełomu HAE należy rozpocząć zalecone indywidualnie leczenie za pomocą produktu leczniczego do stosowania doraźnego.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania donidalorsenu u pacjentów z HAE z HAE-nC1INH (patrz punkt 5.1). Uznaje się, że pacjenci z HAE nC1-INH, u których występują mutacje niezwiązane z układem kallikreino-kininowym (KKS) nie będą odpowiadać na leczenie produktem Dawnzera.

Zaleca się, o ile to możliwe, wykonanie badań genetycznych zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi HAE oraz przerwanie leczenia w przypadku braku odpowiedzi klinicznej (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących klinicznych interakcji lek-lek donidalorsenu. W badaniach in vitro wykazano, że donidalorsen nie jest substratem ani inhibitorem transporterów, nie wchodzi w interakcje z substancjami czynnymi silnie wiążącymi się do białek osocza i nie jest substratem ani inhibitorem/induktorem enzymów cytochromu P450 (CYP). Nie oczekuje się, aby donidalorsen wywoływał lub uczestniczył w interakcjach lek-lek z udziałem transporterów leków, na skutek wiązania do białek osocza lub enzymów CYP.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania donidalorsenu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania donidalorsenu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie donidalorsenu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie donidalorsenu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu tego produktu leczniczego na płodność u ludzi. Donidalorsen nie miał wpływu na płodność i nie wpływał szkodliwie na wczesne etapy rozwoju zarodka w modelu mysim (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Dawnzera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi produktu u pacjentów stosujących donidalorsen w dawce 80 mg co 4 tygodnie były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (24,4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane związane z donidalorsenem uzyskane na podstawie badań klinicznych przedstawiono w tabeli poniżej.

Wszystkie zdarzenia niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania; bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 2: Działania niepożądane związane z donidalorsenem

Klasyfikacja układów i narządów	Niepożądana reakcja na lek	Częstość
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość (w tym anafilaksja)	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięciaᵃ	Bardzo często
Badania diagnostyczne	Podwyższona aktywność enzymów wątrobowychᵇ	Bardzo często

ᵃ Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują również: rumień, przebarwienie, ból, świąd, stwardnienie, krwiak, zasinienie, złuszczanie, nadwrażliwość i obrzęk.

ᵇ Zwykle łagodne; dotyczy przede wszystkim aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).

Opis wybranych działań niepożądanych

Nadwrażliwość, w tym anafilaksja

Podczas badań klinicznych u jednego pacjenta zgłoszono poważną reakcję nadwrażliwości typu anafilaktycznego. Objawy obejmowały uogólnioną wysypkę, duszność, ból w klatce piersiowej i obrzęk okolicy ust (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W trakcie badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały nasilenie nieciężkie, łagodne do umiarkowanego, i zazwyczaj ustępowały z upływem czasu. U niektórych pacjentów reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia i przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia utrzymywały się przez 2 lub więcej dni. U jednego pacjenta, który otrzymał dawki wyższe niż zalecane w protokole, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia doprowadziło do trwałego przerwania leczenia.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania donidalorsenu było oceniane w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo w podgrupie 7 nastoletnich pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Profil bezpieczeństwa u tych nastoletnich pacjentów był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak jest informacji umożliwiających identyfikację potencjalnych objawów podmiotowych i przedmiotowych przedawkowania. W przypadku wystąpienia objawów zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Nie istnieje antidotum.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne środki hematologiczne, leki stosowane w leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, kod ATC: B06AC09.

Mechanizm działania

Donidalorsen jest zmodyfikowanym 2’-O-metoksyetylowanym oligonukleotydem antysensownym (ang. antisense oligonucleotide, ASO) sprzężonym z trzykrotnie rozgałęzioną resztą N-acetylogalaktozaminy (GalNAc₃), który, dzięki wybiórczemu wiązaniu z mRNA prekallikreiny (PKK), prowadzi do selektywnej degradacji mRNA PKK przez rybonukleazę H1 (RNazę H1), a przez to obniżenia ilości wytwarzanego białka PKK. PKK jest proenzymem kallikreiny osoczowej, która prowadzi do uwolnienia bradykininy, czynnika silnie rozszerzającego naczynia krwionośne, wywołującego stan zapalny i obrzęk w HAE.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu 1, trwającym 24 tygodnie, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dorosłych oraz młodzieży i dzieci (w wieku ≥ 12 lat) z HAE1 lub HAE 2 (patrz skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo poniżej), zaobserwowano obniżenie stężenia PKK w osoczu. Średnia procentowa zmiana w tygodniu 24 względem punktu wyjściowego dotycząca stężenia PKK w osoczu przed podaniem kolejnej dawki leku wynosiła 73% i 47%, odpowiednio po leczeniu donidalorsenem w dawce 80 mg co 4 tygodnie i co 8 tygodni, w porównaniu z 2% w grupie otrzymującej placebo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego Dawnzera w zapobieganiu napadom obrzęku naczynioruchowego u pacjentów była przedmiotem badania 1.

Badanie 1 - „OASIS-HAE”

Badanie 1 obejmowało 90 (48 kobiet i 42 mężczyzn) dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku ≥ 12 lat), u których w trakcie trwającego 8 tygodni okresu wprowadzającego badacz potwierdził wystąpienie co najmniej 2 napadów i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego (BPL). Grupa dzieci i młodzieży obejmowała 7 nastolatków w wieku co najmniej 12 lat; ponadto w badaniu wzięło udział 2 pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Masa ciała 3 pacjentów wynosiła w punkcie wyjściowym < 50 kg. Spośród nich 2 osoby należały do grupy młodzieży (patrz również punkt 5.2). Pacjenci zostali przypisani losowo w stosunku 2:1 do 1 z 2 grup leczenia w ramach badania otrzymujących badany lek co 4 tygodnie (grupa co 4 tygodnie) lub co 8 tygodni (grupa co 8 tygodni). W każdej z grup pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 3:1 do podgrupy otrzymującej Dawnzera w dawce 80 mg lub do podgrupy otrzymującej placebo o wyglądzie leku badanego. Dwie grupy leczone placebo połączono do celów analizy. Pacjenci musieli przed włączeniem do badania odstawić inne stosowane w profilaktyce HAE produkty lecznicze, niemniej wszyscy pacjenci mogli doraźnie stosować produkty lecznicze w celu leczenia wszelkich przełomów HAE.

Ogółem u 93% pacjentów występował HAE1 i u 7% HAE2. 52% pacjentów zgłaszało w wywiadzie napady obrzęku naczynioruchowego krtani, a 18% pacjentów przed włączeniem do badania stosowało leczenie profilaktyczne. Średni wskaźnik napadów HAE w prospektywnym okresie wprowadzającym (wyjściowy wskaźnik napadów) wynosił 3,33 (SD 2,086) przypadki napadów/4 tygodni, a wskaźnik napadów > 2 przypadków/4 tygodni obserwowano ogółem u 69% pacjentów.

Donidalorsen podawany co 4 lub 8 tygodni powodował istotne statystycznie zmniejszenie wskaźnika występowania napadów HAE (liczba potwierdzonych przez badacza napadów HAE w ciągu 4 tygodni) w porównaniu z placebo. Przez cały okres leczenia w grupach otrzymujących produkt leczniczy Dawnzera obserwowano trwałą odpowiedź na donidalorsen ze średnim spadkiem wartości wskaźnika występowania napadów HAE względem punktu wyjściowego.

Tabela 3: Wyniki pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych analizy skuteczności (zbiór danych poddawanych pełnej analizie)

Statystyki dotyczące punktów końcowych	Placebo (N=22)	Dawnzera 80 mg co 4 tygodnie (N=45)	Dawnzera 80 mg co 8 tygodni (N=23)
Wskaźnik napadów HAE w ciągu 4 tygodni względem punktu wyjściowego do tygodnia 24*
Średnia NK (95% CI) wskaźnika napadów	2,26 (1,66; 3,09)	0,44 (0,27; 0,73)	1,02 (0,65; 1,59)
Względne (%) zmniejszenie (95% CI) w porównaniu z placebo		−81 (−89; −65)	−55 (−74; −22)
Wartość p w teście chikwadrat Walda		< 0,001‡	0,004‡
Wskaźnik napadów HAE w ciągu 4 tygodni od tygodnia 4 do tygodnia 24
Średnia NK (95% CI) wskaźnika napadów począwszy od drugiej dawki (tydzień 4)	2,25 (1,59; 3,18)	0,30 (0,15; 0,58)	0,90 (0,53; 1,52)
Względne (%) zmniejszenie (95% CI) w porównaniu z placebo, począwszy od drugiej dawki (tydzień 4)		−87 (−94; −72)	−60 (−79; −25)
Wartość p w teście chikwadrat Walda		< 0,001‡	0,004‡
Wskaźnik napadów HAE o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim† w ciągu 4 tygodni od tygodnia 4 do tygodnia 24
Średnia NK (95% CI) wskaźnika napadów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim począwszy od drugiej dawki (tydzień 4)	1,15 (0,72; 1,83)	0,12 (0,04; 0,35)	0,68 (0,37; 1,23)
Względne (%) zmniejszenie (95% CI) w porównaniu z placebo, począwszy od drugiej dawki (tydzień 4)		−89 (−97; −66)	−41 (−72; 26)
Wartość p w teście chikwadrat Walda		< 0,001‡	ns.
Napady HAE wymagające natychmiastowego leczenia w ciągu 4 tygodni od tygodnia 4 do tygodnia 24
Średnia NK (95% CI) liczby napadów wymagających natychmiastowego leczenia, począwszy od drugiej dawki (tydzień 4)	1,80 (1,23; 2,62)	0,15 (0,06; 0,39)	0,59 (0,31; 1,15)
Względne (%) zmniejszenie (95% CI) w porównaniu z placebo, począwszy od drugiej dawki (tydzień 4)		−92 (−97; −77)	−67 (−85; −29)
Wartość p w teście chikwadrat Walda		< 0,001‡	0,004‡

CI = przedział ufności; HAE = dziedziczny obrzęk naczynioruchowy; NK = najmniejszych kwadratów;

N = liczba pacjentów w grupie otrzymującej określony lek; NS = nieistotne statystycznie; q4wks = co 4 tygodnie; q8wks = co 8 tygodni.

• Główny punkt końcowy oceny skuteczności = porównanie znormalizowanej w czasie liczby potwierdzonych przez badacza napadów HAE w ciągu 4 tygodni od punktu wyjściowego do tygodnia 24 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Dawnzera 80 mg co 4 tygodnie a grupą otrzymującą placebo.

† Umiarkowane: łagodne do umiarkowanego ograniczenie aktywności, pomoc wymagana w pewnym stopniu; ciężkie: znaczące ograniczenie aktywności, wymagana pomoc.

‡ Statystycznie istotne.

W przypadku 4 pacjentów młodocianych (w wieku od 12 do 17 lat) w grupie otrzymujących lek co 4 tygodnie zaobserwowano spadek o 97,1% (95% CI: -106,26%, -88,01%) względem punktu wyjściowego (okres wprowadzający) w zakresie znormalizowanego w czasie wskaźnika napadów HAE (w ciągu 4 tygodnie) od tygodnia 0 do tygodnia 24.

Dodatkowe zdefiniowane z góry drugorzędowe punkty końcowe badania obejmowały odsetek pacjentów odpowiadających na BPL oraz odsetek pacjentów, u których stwierdzono dobrze kontrolowaną aktywność obrzęku naczynioruchowego. Odsetek pacjentów z ≥50%, ≥70%, ≥90%i 100% (brak napadów) zmniejszeniem wskaźnika napadów HAE względem punktu wyjściowego od tygodnia 4 do tygodnia 24 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Dawnzera wynosił, odpowiednio, 93%, 82%, 62% i 53% w grupie przyjmującej 80 mg raz na 4 tygodnie oraz, odpowiednio, 83%, 65%, 48% i 35% w grupie przyjmującej 80 mg raz na 8 tygodni w porównaniu z, odpowiednio, 27%, 18%, 9% i 9% w grupie przyjmującej placebo.

Liczba pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Dawnzera, których choroba była dobrze kontrolowana w tygodniu 24, tzn. wynik w skali kontroli obrzęku naczynioruchowego (AECT) wynosił ≥ 10 w tygodniu 24, to 41 (91%) w grupie przyjmującej dawkę 80 mg co 4 tygodnie i 17 (74%) w grupie przyjmującej dawkę 80 mg co 8 tygodni, w porównaniu z 9 (41%) w grupie przyjmującej placebo.

Jakość życia związana ze zdrowiem

Poprawę łącznego wyniku kwestionariusza oceny jakości życia z obrzękiem naczynioruchowym (AE-QoL) obserwowano w grupach otrzymujących produkt leczniczy Dawnzera w porównaniu z placebo. Obniżenie wartości o 6 punktów uznaje się za klinicznie znaczącą poprawę. Jeśli chodzi o łączny wynik AE-QoL w tygodniu 24, średnia najmniejszych kwadratów zmiany względem punktu wyjściowego w grupie otrzymującej produkt leczniczy Dawnzera wynosiła −24,8 i −19,9 w grupie przyjmującej dawkę 80 mg co 4 tygodnie (p < 0,001) i, odpowiednio, 80 mg co 8 tygodni w porównaniu do −6,2 w grupie przyjmującej placebo.

Badanie 2 – „OASISplus”

Łącznie 147 dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku ≥ 12 lat) z HAE1 lub HAE2 otrzymało co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego Dawnzera w ramach kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby (badanie 2) trwającej do 3 lat. Spośród tych pacjentów, 83 otrzymywało wcześniej produkt leczniczy Dawnzera lub placebo w ramach badania 1 i zostało włączonych do grupy przechodzącej do nowego badania. Pacjenci, którzy nie przeszli do nowego badania (n=64) musieli kontynuować wcześniejsze leczenie profilaktyczne HAE (berotralstat, inhibitory esterazy C1 lub lanadelumab) w okresie wprowadzającym zgodnie z zalecanymi schematami leczenia zależnymi od okresu półtrwania poszczególnych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2).

Grupa badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby (pacjenci, którzy przeszli z badania 1, n = 83)

Po 52 tygodniach leczenia produktem Dawnzera pacjenci wykazywali utrzymujące się zmniejszenie częstości występowania ataków HAE średnio o 93% w porównaniu z punktem wyjściowym (0,22 w porównaniu do 3,42 napadu/4 tygodnie), a ich choroba była dobrze kontrolowana na podstawie wyniku AECT, który wzrósł z 20,3% do 91,3% w grupie otrzymującej lek raz na 4 tygodnie oraz z 41,7% do 100,0% w grupie otrzymującej lek raz na 8 tygodni, przy jednoczesnej poprawie wyników w skali AE-QoL w tygodniu 24.

Grupa pacjentów, którzy nie przeszli do badania (pacjenci leczeni wcześniej innymi produktami leczniczymi w ramach profilaktyki HAE, n = 64)

Podczas przechodzenia z lanadelumabu, berotralstatu lub inhibitora esterazy C1 na produkt Dawnzera nie zaobserwowano wzrostu częstości napadów HAE, przy czym średnio wartości wskaźników zmniejszyły się o 66,1% (95 % CI -79,69, -52,55) w tygodniu 52, przy ogólnej poprawie kontroli choroby na podstawie wyniku AECT z 66,7% do 93,0% do tygodnia 16, i znaczącym obniżeniu wartości AE-QoL we wszystkich grupach.

Badanie 3 – Badanie fazy II obejmujące pacjentów z HAE-nC1INH

Badanie 3, badanie fazy II, było prowadzone metodą otwartej próby w grupie pacjentów z HAE-nC1INH. W badaniu wzięło udział 3 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali donidalorsen w dawce 80 mg co 4 tygodnie przez maksymalnie 16 tygodni. U żadnego z tych pacjentów nie stwierdzono mutacji w genach kodujących czynnik XII, plazminogen lub angiopoetynę 1, a tylko u jednego pacjenta wywiad rodzinny był dodatni.

W przypadku 3 pacjentów z HAE-nC1-INH, w okresie leczenia wystąpiło ogółem 76% zmniejszenie częstości występowania napadów HAE. Średnia częstości napadów HAE spadła z

4,23 napadu/4 tygodni w okresie wprowadzającym do 1,52 napadu/4 tygodni między punktem wyjściowym a tygodniem 16. U jednego z pacjentów nie wystąpił żaden napad w okresie od tygodnia 1 do zakończenia leczenia. Jednocześnie nastąpiła poprawa jakości życia.

U wszystkich trzech włączonych do badania pacjentów z HAE z prawidłowym poziomem czynnościowych i antygenowych inhibitorów C1, po comiesięcznym podaniu donidalorsenu w dawce 80 mg zaobserwowano zmniejszenie miesięcznej częstości występowania potwierdzonych przez badacza napadów obrzęku naczynioruchowego.

Immunogenność

Często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ADA). Przeciwciała przeciwlekowe nie wpływały na maksymalne stężenie w osoczu, ale zwiększały stężenie minimalne w osoczu. Nie zaobserwowano żadnych dowodów w zakresie wpływu ADA na farmakodynamikę, skuteczność lub bezpieczeństwo, jednakże dostępne dane są zbyt ograniczone, aby wyciągać ostateczne wnioski.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Dawnzera stosowanego w leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego jako rutynowa profilaktyka nawracających napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży. Patrz punkt 4.2.

5.2 Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne donidalorsenu oceniano po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki co 4 tygodnie zdrowym uczestnikom i co 4 tygodnie lub co 8 tygodni pacjentom z HAE.

Ekspozycja na donidalorsen (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu [AUC]) zwiększała się w zależności od dawki po podaniu podskórnym dawek od 20 do 80 mg zdrowym ochotnikom, ale była wyższa niż proporcjonalna do dawki w całym zakresie dawek.

Szacunki dotyczące (średnia geometryczna) maksymalnego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym (Cₘₐₓ,ₛₛ), najniższego stężenia w osoczu (Ctrough,ss) oraz pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu w okresie dawkowania (AUCτ,sss) dla populacji przedstawiono w Tabeli 4. Nie zaobserwowano kumulacyjnego charakteru Cₘₐₓ i AUC donidalorsenu w osoczu po wielokrotnym dawkowaniu co 4 tygodnie.

Tabela 4: Podsumowanie symulowanych parametrów farmakokinetycznych na podstawie analizy populacyjnej po podaniu donidalorsenu w dawce 80 mg co 4 tygodnie lub 80 mg co 8 tygodni pacjentom z HAE (stan stacjonarny)

Parametry farmakokinetyczne (średnia geometryczna)	Donidalorsen
	80 mg co 4 tygodnie	80 mg co 8 tygodni
Cₘₐₓ,ₛₛ (ng/ml)	417	416
Ctrough,ss (ng/ml)	0,755	0,255
AUCτ,ss (ng·h/ml)	5 240	5 210

AUCτ,ss= pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu w okresie dawkowania w stanie stacjonarnym; Cₘₐₓ,ₛₛ= maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; Ctrough,ss= minimalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; q4wks = co 4 tygodnie; q8wks = co 8 tygodni.

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym donidalorsen jest wchłaniany, osiągając najwyższe stężenie w osoczu po upływie około 2,5 godziny od podania dawki, w oparciu o wartości szacowane dla populacji.

Dystrybucja

Oczekuje się, że donidalorsen będzie dystrybuowany głównie do wątroby i kory nerek po podaniu podskórnym. Szacowana w populacji objętość dystrybucji w kompartymencie centralnym (Vc/F) i tkankowym (Vp/F) wynosiła, odpowiednio, 69,8 l i 1 840 l. Donidalorsen silnie wiąże się z białkami osocza (>98% w postaci związanej) in vitro.

Metabolizm

Donidalorsen jest metabolizowany w wątrobie przez endo- i egzonukleazy do krótkich fragmentów oligonukleotydowych o różnej długości.

Eliminacja

Szacowany w populacji okres półtrwania donidalorsenu w końcowej fazie eliminacji u typowego pacjenta z HAE wynosi około 1 miesiąca.

Średnia frakcja niezmienionego ASO wydalonego z moczem wynosiła poniżej 1% podanej dawki u zdrowych uczestników w ciągu 24 godzin. Metabolity z pozostawionym łącznikiem są uwalniane do krążenia w minimalnym stopniu, a następnie szybko wydalane z moczem lub kałem.

Szczególne populacje

Populacyjne analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne nie wykazały klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce lub farmakodynamice donidalorsenu w zależności od wieku (12 do 74 lat), płci, łagodnych zaburzeń czynności nerek (eGFR ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m²) lub łagodnych zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1 × GGN i AST > 1 × GGN, lub stężenie bilirubiny całkowitej od > 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AST). Jeżeli chodzi o wpływ masy ciała, wartości AUC dla donidalorsenu wynosiły >17 500 ng·h/ml dla zakresu masy ciała 30-40 kg, >10 000 ng·h/ml dla 40‐50 kg i około 10 000 ng·h/ml dla 50‐60 kg. Odpowiednie wartości dla pacjentów o masie ciała >60 kg wynosiły <7 500 ng·h/ml. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania donidalorsenu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową chorobą nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Działanie rakotwórcze

W trwającym 6 miesięcy badaniu działania rakotwórczego u myszy transgenicznych (Tg.rasH2), podskórne podawanie donidalorsenu (w dawce 5, 10, 20 lub 60 mg/kg) lub odpowiedników swoistych dla gryzoni (w dawce 10 mg/kg) raz na 2 tygodnie nie spowodowało wzrostu liczby nowotworów złośliwych, co wskazuje na brak ryzyka rakotwórczego dla ludzi.

Genotoksyczność

W badaniach in vitro (test Amesa, aberracje chromosomowe w komórkach płuc chomiczaka pręgowanego) i in vivo (liczba mikrojąder w szpiku kostnym myszy) wykazano brak genotoksyczności donidalorsenu.

Ciąża, laktacja i płodność

Podskórne podawanie donidalorsenu (0, 5, 10 lub 20 mg/kg/tydzień) lub inhibitora PKK czynnego u gryzoni (5 mg/kg/tydzień) myszom co drugi dzień w całym okresie ciąży i co tydzień w całym okresie laktacji nie wywołało niepożądanych skutków w okresie rozwoju pre- i postnatalnego.

W badaniach dotyczących rozwoju pre- i postnatalnego myszy, stężenia donidalorsenu w mleku myszy karmiących wzrastały w zależności od dawki dla dawek ≥ 10 mg/kg/tydzień, ale stężenia donidalorsenu w mleku były > 3000 razy niższe niż stężenia stwierdzone w tkankach. Mimo że donidalorsen wykryto w mleku myszy, nie spodziewano się ekspozycji ogólnoustrojowej osesków z powodu braku wchłaniania donidalorsenu po podaniu doustnym.

W badaniach na zwierzętach, podawanie donidalorsenu lub farmakologicznie czynnego odpowiednika swoistego dla gryzoni, w ramach badań szkodliwego wpływu na płodność i rozwój zarodka myszy, nie miało wpływu na płodność samców i samic ani rozwój zarodka.

Podskórne podawanie donidalorsenu (0, 1, 4 lub 10 mg/kg/tydzień) lub inhibitora prekallikreiny (PKK) czynnego u gryzoni (4 mg/kg/tydzień) samcom i samicom myszy co tydzień, w okresie przed i podczas krycia oraz co drugi dzień u samic przez cały okres organogenezy, nie powodowało niepożądanego wpływu na płodność, ciążę ani rozwój zarodka.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu dwuwodorofosforan (E 339)

Sodu wodorofosforan (E 339)

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Kwas solny (E 507) (do regulacji pH)

Sodu wodorotlenek (E 524) (do regulacji pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

Produkt leczniczy Dawnzera można przechowywać w oryginalnym opakowaniu tekturowym w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez okres do 6 tygodni, ale nie po upływie terminu ważności.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Przechowywać wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,8 ml jałowego roztworu w jednorazowej strzykawce ze szkła typu I z zamontowaną fabrycznie igłą ze stali nierdzewnej, sztywną osłoną igły i silikonowanym zakończeniem tłoka z elastomeru chlorobutylowego. Napełniony pojemnik główny i końcówka podająca są połączone, tworząc wstrzykiwacz, który jest oznaczony i zapakowany w nieprzezroczyste pudełko tekturowe z przegrodą w celu zabezpieczenia wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego i ochrony przed światłem.

Opakowanie zawierające jeden wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony.

Opakowanie zawierające trzy wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci i(lub) opiekunowie muszą zostać przeszkoleni w zakresie odpowiedniego przygotowania i podawania produktu leczniczego Dawnzera (patrz Instrukcja stosowania).

• Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawierający pojedynczą dawkę należy wyjąć z lodówki 30 minut przed wstrzyknięciem, aby osiągnął on temperaturę pokojową. Nie wolno stosować innych metod ogrzewania.
• Przed użyciem wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy dokładnie obejrzeć. Roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny do żółtego. Nie wolno wstrzykiwać roztworu, jeśli wydaje się on zamrożony. Nie wolno używać wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, jeśli przed podaniem produktu leczniczego obserwuje się zmętnienie roztworu, obecność cząstek stałych lub zmianę zabarwienia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

1101 CT Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/2001/001

EU/1/25/2001/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: