Dectova

Każdy ml roztworu zawiera 10 mg zanamiwiru (w postaci uwodnionej).

Każda fiolka zawiera 200 mg zanamiwiru (w postaci uwodnionej) w 20 ml.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 3,08 mmola (70,8 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji.

Przezroczysty, bezbarwny.

Produkt leczniczy Dectova jest wskazany w leczeniu ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu zakażeń wirusem grypy typu A lub B u dorosłych i dzieci w wieku od 6 miesięcy, gdy:

• Wiadomo lub podejrzewa się, że wirus, którym zakażony jest pacjent, jest oporny na przeciwgrypowe produkty lecznicze inne niż zanamiwir, i (lub)
• Inne przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu grypy, w tym wziewny zanamiwir, nie są odpowiednie dla danego pacjenta.

Produkt leczniczy Dectova należy stosować zgodnie z oficjalnymi wytycznymi.

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Dectova należy rozpocząć jak najszybciej, zwykle w ciągu 6 dni od wystąpienia objawów grypy (patrz punkt 5.1).

Dorośli

Zalecana dawka to 600 mg dwa razy na dobę przez 5 do 10 dni, podawane w postaci infuzji dożylnej.

Dzieci i młodzież

Młodzież, dzieci oraz niemowlęta powinny otrzymywać przez 5 do 10 dni dawkę wyliczoną stosownie do masy ciała (Tabela 1).

Tabela 1: Schemat dawkowania w zależności od masy ciała i wieku u niemowląt, dzieci oraz młodzieży z prawidłową czynnością nerek

Przedział wiekowy	Schemat dawkowania według masy ciała
Od 6 miesięcy do < 6 lat	14 mg/kg dwa razy na dobę
≥ 6 lat do < 18 lat	12 mg/kg dwa razy na dobę do maksymalnej dawki 600 mg dwa razy na dobę

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek.

Zaburzenia czynności nerek

Dorośli i dzieci (w wieku 6 lat i powyżej, o masie ciała wynoszącej 50 kg lub więcej) z klirensem kreatyniny (CLcr) lub klirensem przy stosowaniu ciągłej terapii nerkozastępczej (CLCRRT) < 80 ml/min powinni otrzymać dawkę początkową wynoszącą 600 mg, a następnie otrzymywać dwa razy na dobę dawki podtrzymujące zależne od czynności nerek (Tabela 2).

Tabela 2: Schemat dawkowania początkowego oraz podtrzymującego u dorosłych i dzieci (w wieku 6 lat i powyżej, o masie ciała wynoszącej 50 kg lub więcej) z zaburzeniami czynności nerek

CLcr lub CLCRRT (ml/min lub ml/min/1,73m²)*	Dawka początkowa	Dawka podtrzymująca	Schemat dawkowania podtrzymującego
50 do < 80	600 mg	400 mg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących rozpocząć 12 godzin po dawce początkowej
30 do < 50	600 mg	250 mg dwa razy na dobę
15 do < 30	600 mg	150 mg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących rozpocząć 24 godziny po dawce początkowej
< 15	600 mg	60 mg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących rozpocząć 48 godzin po dawce początkowej

• CLcr oraz CLCRRT w ml/min dla młodzieży w wieku od 13 lat do ukończenia 18 lat oraz w ml/min/1,73m² dla dzieci w wieku od 6 lat do ukończenia 13 lat.

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat do ukończenia 18 lat, o masie ciała mniejszej niż 50 kg), oraz niemowlęta i dzieci (w wieku od 6 miesięcy do ukończenia 6 lat) z klirensem kreatyniny (CLcr) oraz klirensem przy stosowaniu ciągłej terapii nerkozastępczej (CLCRRT) < 80 ml/min powinni otrzymać dawkę początkową, a następnie otrzymywać dwa razy na dobę odpowiednie dawki podtrzymujące tak jak wskazano w tabelach 3, 4 oraz 5.

Tabela 3: Schemat dawkowania początkowego i podtrzymującego dla dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat do ukończenia 18 lat, o masie ciała mniejszej niż 50 kg), z zaburzeniami czynności nerek

CLcr lub CLCRRT (ml/min lub ml/min/1,73m²)*	Dawka początkowa	Dawka podtrzymująca	Schemat dawkowania podtrzymującego
50 do < 80	12 mg/kg	8 mg/kg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 12 godzin po dawce początkowej
30 do< 50	12 mg/kg	5 mg/kg dwa razy na dobę
15 do < 30	12 mg/kg	3 mg/kg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 24 godziny po dawce początkowej
< 15	12 mg/kg	1,2 mg/kg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 48 godzin po dawce początkowej

• CLcr oraz CLCRRT w ml/min dla młodzieży w wieku od 13 lat do ukończenia 18 lat, oraz w ml/min/1,73m² dla dzieci w wieku od 6 lat do ukończenia 13 lat.

Tabela 4: Schemat dawkowania początkowego i podtrzymującego dla niemowląt i dzieci (w wieku od 6 miesięcy do ukończenia 6 lat, o masie ciała 42,8 kg i większej) z zaburzeniami czynności nerek

CLcr lub CLCRRT (ml/min/1,73m²)	Dawka początkowa	Dawka podtrzymująca	Schemat dawkowania podtrzymującego
50 do < 80	600 mg	400 mg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 12 godzin po dawce początkowej
30 do < 50	600 mg	250 mg dwa razy na dobę
15 do < 30	600 mg	150 mg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 24 godziny po dawce początkowej
< 15	600 mg	60 mg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 48 godzin po dawce początkowej

Tabela 5: Schemat dawkowania początkowego i podtrzymującego dla niemowląt i dzieci (w wieku od 6 miesięcy do ukończenia 6 lat, o masie ciała poniżej 42,8 kg) z zaburzeniami czynności nerek

CLcr lub CLCRRT (ml/min/1,73m²)	Dawka początkowa	Dawka podtrzymująca	Schemat dawkowania podtrzymującego
50 do < 80	14 mg/kg	9,3 mg/kg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 12 godzin po dawce początkowej
30 do < 50	14 mg/kg	5,8 mg/kg dwa razy na dobę
15 do < 30	14 mg/kg	3,5 mg/kg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 24 godziny po dawce początkowej
< 15	14 mg/kg	1,4 mg/kg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 48 godzin po dawce początkowej

Pacjentom poddawanym przerywanej hemodializie lub przerywanej dializie otrzewnowej dawkę należy podać po zakończeniu sesji dializy.

Pacjentom poddawanym ciągłej terapii nerkozastępczej dawkę leku należy dobrać stosownie do aktualnej wartości klirensu CRRT (CLCRRT w ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dectova u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt Dectova podaje się w infuzji dożylnej przez 30 minut.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zaburzenie czynności nerek

Zanamiwir jest wydalany przez nerki, dlatego też dawkę produktu leczniczego Dectova podawaną dożylnie należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). U wszystkich pacjentów należy ocenić czynność nerek przed leczeniem oraz regularnie w jego trakcie.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości

W trakcie stosowania zanamiwiru zgłaszano reakcje anafilaktyczne oraz ciężkie reakcje skórne (w tym rumień wielopostaciowy, toksyczną martwicę naskórka oraz zespół Stevensa-Johnsona) (patrz punkt 4.8). Jeśli w trakcie infuzji produktu leczniczego Dectova wystąpi jakakolwiek reakcja nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać infuzję oraz wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Zaburzenia neuropsychiatryczne

Grypa może być związana z różnymi objawami neurologicznymi oraz behawioralnymi. Podczas podawania zanamiwiru u pacjentów chorych na grypę, szczególnie u dzieci i młodzieży, zgłaszano zaburzenia neuropsychiatryczne, w tym napady drgawek, delirium, omamy oraz nietypowe zachowanie. Dlatego też, należy uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich zmiany zachowania, oraz starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka wynikający z kontynuowania leczenia dla każdego pacjenta (patrz punkt 4.8).

Oporność na leczenie zanamiwirem u pacjentów z obniżoną odpornością

Oporność na leczenie zanamiwirem występuje rzadko (patrz punkt 5.1). Wyodrębnienie opornych wirusów grypy jest bardziej prawdopodobne w przypadku stosowania leków przeciwwirusowych, w tym produktu leczniczego Dectova u pacjentów o obniżonej odporności, dlatego też istotne jest monitorowanie oporności oraz rozważenie alternatywnych terapii w razie potrzeby.

Ograniczenia danych klinicznych

Skuteczność produktu leczniczego Dectova w leczeniu powikłanego zakażenia wirusem grypy typu A lub B u dorosłych oraz dzieci w wieku od 6 miesięcy określono na podstawie:

• aktywności zanamiwiru in vitro,
• klinicznej i wirusologicznej aktywności zanamiwiru w porównaniu z placebo w badaniu z udziałem osób eksperymentalnie zakażonych wirusem grypy (ang. human influenza challenge study),
• stężenia zanamiwiru w wydzielinie pokrywającej błonę śluzową oskrzeli oraz stężenia zanamiwiru w surowicy krwi w badaniu popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (ang. broncho-alveolar lavage study),
• stężenia zanamiwiru w surowicy krwi u pacjentów z powikłanym przypadkiem grypy (patrz punkt 5.1).

Ryzyko zakażeń bakteryjnych

Nie wykazano, by produkt leczniczy Dectova zmniejszał ryzyko powikłań bakteryjnych związanych z zakażeniem grypą.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera 70,8 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 3,54% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych.

Na podstawie informacji o znanych szlakach eliminacji zanamiwiru z organizmu, możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi jest mała.

Zanamiwir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450, ani też substratem czy inhibiotrem transporterów wątrobowych i nerkowych w stężeniach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.2).

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania zanamiwiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzane na szczurach i królikach wykazały, że zanamiwir przenika przez łożysko, ale nie znaleziono dowodów na jego działanie teratogenne. Wyniki badania przeprowadzanego na szczurach w okresie około- i poporodowym nie wykazały istotnych klinicznie zaburzeń rozwoju potomstwa. Jednakże, nie ma danych dotyczących przenikania zanamiwiru przez łożysko u ludzi.

Ze względu na ograniczone doświadczenie, stosowanie produktu leczniczego Dectova w okresie ciąży należy rozważyć jedynie w sytuacji, gdy możliwe korzyści dla pacjentki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy zanamiwir przenika do mleka ludzkiego. U szczurów wykazano, że zanamiwir przenika w niewielkich ilościach do mleka matki.

Ze względu na ograniczone doświadczenia, stosowanie zanamiwiru u kobiet karmiących piersią należy rozważyć jedynie w sytuacji, gdy możliwe korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzko dla dziecka.

Płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały istotnego klinicznie wpływu zanamiwiru na płodność u samców i samic.

Zanamiwir nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa zanamiwiru opiera się przede wszystkim na danych z jednego badania klinicznego II fazy i jednego badania klinicznego III fazy oraz pomocniczo na danych z badań klinicznych I fazy, programów stosowania produktu w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate use) oraz działań niepożądanych zgłaszanych dla zanamiwiru podawanego wziewnie. Częstość występowania działań niepożądanych określono na podstawie liczby zgłoszeń w populacji osób dorosłych otrzymujących dożylnie zanamiwir w dawce 600 mg dwa razy na dobę w badaniach klinicznych II i III fazy. Działania niepożądane są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją MedDRA.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi uznanymi za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem zanamiwiru są: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (2%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (1%), uszkodzenie komórek wątroby (1%), biegunka (1%) oraz wysypka (1%). Najważniejszym ciężkim działaniem niepożądanym było zaobserwowane u dwóch pacjentów (< 1%) uszkodzenie komórek wątroby.

Tabelaryczny zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często ( ≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu immunologicznego	obrzęk jamy ustnej i gardła obrzęk twarzy reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne	nieznana
Zaburzenia psychiczne	zaburzenia zachowania omamy delirium	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	drgawki zaburzenia świadomości	nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AIAT) oraz (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) uszkodzenie komórek wątroby	często
	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	często
	pokrzywka	niezbyt często
	rumień wielopostaciowy zespół Stevensa-Johnsona toksyczna martwica naskórka	nieznana

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży określono w oparciu o grupę 71 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat biorącą udział w badaniu II fazy. Ogółem, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do zaobserwowanego u osób dorosłych biorących udział w badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania produktu leczniczego Dectova jest ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum stosowanego w leczeniu przedawkowania tego produktu leczniczego. Leczenie przedawkowania powinno opierać się na podjęciu leczenia objawowego, w tym monitorowania czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Zanamiwir jest wydalany przez nerki i oczekuje się, że zostanie usunięty na drodze hemodializy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowanie ogólnoustrojowego, inhibitory neuraminidazy.

Kod ATC: J05AH01

Mechanizm działania

Zanamiwir jest inhibitorem neuraminidazy wirusa grypy, enzymu, który uwalnia cząsteczki wirusa z błony komórkowej zakażonych komórek i ułatwia ich przedostawanie się do dróg oddechowych.

Aktywność in vitro

Hamowanie aktywności neuraminidazy występuje przy bardzo małym stężeniu zanamiwiru in vitro, z medianą wartości stężenia hamującego (IC₅₀) na poziomie 0,33 nM do 5,77 nM odpowiednio wobec szczepów wirusa grypy typu A i B.

Oporność

Oporność w trakcie leczenia zanamiwirem występuje rzadko. Zmniejszona wrażliwość na zanamiwir jest związana z mutacjami, które powodują zmiany aminokwasów w wirusowej neuraminidazie lub wirusowej hemaglutyninie lub w obu. Podstawienia w neuraminidazie powodujące zmniejszoną wrażliwość na zanamiwir pojawiły się w trakcie leczenia zanamiwirem w wirusach ludzkich oraz wirusach o potencjale zoonotycznym: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9). Podstawienie neuraminidazy Q136K (A/H1N1 oraz A/H3N2) wywołuje wysoki poziom oporności na zanamiwir, lecz jej wystąpienie obserwowano w procesie adaptacji w hodowlach komórkowych, a nie w trakcie leczenia.

Kliniczny wpływ zmniejszonej wrażliwości tych wirusów jest nieznany, a wpływ swoistych podstawień na wrażliwość wirusów na zanamiwir może zależeć od szczepu.

Oporność krzyżowa

Oporność krzyżowa pomiędzy zanamiwirem a oseltamwirem lub peramiwirem zaobserwowano w testach hamowania neuraminidazy. Niektóre podstawienia aminokwasów neuraminidazy, które wystąpiły w trakcie leczenia oseltamiwirem lub peramiwirem, powodują zmniejszoną wrażliwością na zanamiwir. Znaczenie kliniczne podstawień związanych ze zmniejszoną wrażliwością na zanamiwir i inne inhibitory neuraminidazy jest zmienne i może zależeć od szczepu.

Podstawienie H275Y jest najczęściej występującym podstawieniem neuraminidazy skutkującym opornością i wiąże się ze zmniejszoną wrażliwością na peramiwir i oseltamiwir. To podstawienie nie ma wpływu na zanamiwir, dlatego też wirusy z podstawieniem H275Y zachowują pełną wrażliwość na zanamiwir.

Skuteczność kliniczna

Badanie u osób eksperymentalnie zakażonych wirusem grypy (ang. human challenge study)

Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie przeprowadzono w celu oceny profilaktycznego działania przeciwwirusowego oraz skuteczności powtarzanej dawki 600 mg zanamiwiru podawanej dożylnie co 12 godzin, w porównaniu do placebo, u zdrowych ochotników płci męskiej, którym wstrzyknięto wirusa grypy A/Texas/91 (H1N1). Zanamiwir wykazał znaczące działanie profilaktyczne w stosunku do eksperymentalnego zakażenia wirusem grypy typu A, co obrazują: uzyskany niski stopień zakażeń (14% w porównaniu do 100% pozytywnego wyniku serologicznego w grupie placebo, p < 0,005), wyniki izolowania wirusa metodą hodowli wirusowej (0% w porównaniu do 100% w grupie placebo, p < 0,005), jak również zmniejszenie liczby przypadków gorączki (14% w porównaniu do 88% w grupie placebo, p < 0,05), przypadków wystąpienia chorób górnych dróg oddechowych (0% w porównaniu do 100% w grupie placebo, p < 0,005) oraz ogólna ocena objawów (mediana 1 w porównaniu do 44 w grupie placebo, p < 0,001).

Badanie popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych

Badanie otwarte I fazy, którego celem była ocena farmakokintetyki zanamiwiru w surowicy krwi oraz dolnych drogach oddechowych po jego podaniu dożylnym oraz wziewnym zdrowym, dorosłym osobom, przeprowadzono z zastosowaniem metody badania popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych. Dawka 600 mg podawana dożylnie najlepiej odzwierciedlała stężenie substancji w popłuczynie oskrzelowo-pęcherzykowej osiągane przez podanie zatwierdzonej dawki 10 mg zanamiwiru w postaci proszku do inhalacji, wykazującej skuteczność w dużych badaniach klinicznych u osób z niepowikłaną grypą.

Badanie III fazy u pacjentów z ciężką postacią grypy

Przeprowadzono podwójnie zaślepione badanie III fazy, którego celem była ocena skuteczności, działania przeciwwirusowego oraz bezpieczeństwa stosowania zanamiwiru podawanego dożylnie dwa razy na dobę w dawce 600 mg w porównaniu do oseltamiwiru podawanego doustnie dwa razy na dobę w dawce 75 mg oraz zanamiwiru podawanego dożylnie dwa razy na dobę w dawce 300 mg, u hospitalizowanych pacjentów (w wieku > 16 lat) chorych na grypę. Mediana wieku pacjentów wynosiła 57 lat, a 35% (218/615) pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, z czego 17% (n=103) było w wieku od 65 do < 75 lat; 14% (n=84) w wieku od 75 do < 85 lat, a 5% (n=31) w wieku ≥ 85 lat. Pacjentów randomizowano w obrębie podgrup wydzielonych na podstawie czasu, który upłynął od wystąpienia objawów do rozpoczęcia leczenia (≤ 4 dni oraz 5 do 6 dni). Zakwalifikowani pacjenci nie mieli wcześniej zastosowanego leczenia przeciwwirusowego przez okres dłuższy niż 3 dni. Początkowy 5-dniowy cykl leczenia mógł być przedłużony maksymalnie o kolejne 5 dni, jeśli objawy kliniczne lub charakterystyka pacjenta uzasadniały dalsze leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do uzyskania odpowiedzi klinicznej (ang. time to clinical response, TTCR); odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako połączenie stabilizacji parametrów życiowych (temperatura ciała, nasycenie tlenem, stan układu oddechowego, częstość akcji serca oraz skurczowe ciśnienie krwi) lub wypis ze szpitala. Pierwotna analiza została przeprowadzona w populacji zakażonej wirusem grypy (ang. influenza positive population, IPP) obejmującej 488 pacjentów. Badanie to nie osiągnęło wcześniej określonego głównego celu, którym było wykazanie wyższości leczenia zanamiwirem w dawce 600 mg nad doustnym oseltamiwirem lub zanamiwirem w dawce 300 mg mierzonej czasem uzyskania odpowiedzi klinicznej (TTCR). Nie wykazano znaczących różnic w TTCR w porównywanych sposobach leczenia w ogólnej grupie IPP ani w dwóch wcześniej zdefiniowanych podgrupach (tabela 6).

Tabela 6: Porównanie statystyczne TTCR pomiędzy grupą przyjmującą zanamiwir w dawce 600 mg a każdą z pozostałych grup (IPP)

	Zanamiwir roztwór do infuzji 300 mg	Zanamiwir roztwór do infuzji 600 mg		Oseltamiwir 75 mg
Populacja zakażona wirusem grypy, N	163	162		163
Mediana TTCR, dni	5,87	5,14		5,63
Mediana różnicy pomiędzy sposobami leczenia, dni (95% CI)	-0.73 (-1,79; 0,75)		-0.48 (-2,11; 0,97)
Wartość p z dwustronnego testu znakowanych rang Wilcoxona	0,25		0,39
Podgrupa na oddziale intensywnej terapii/poddawana mechanicznej wentylacji, N	68	54		68
Mediana TTCR, dni	11,26	12,79		14,58
Mediana różnicy pomiędzy sposobami leczenia, dni (95% CI)	1,53 (-4,29; 8,34)		-1,79 (-11,1; 6,92)
Wartość p z dwustronnego testu znakowanych rang Wilcoxona	0,87		0,51
Podgrupa, u której objawy wystąpiły ≤4 dni, N	127	131		121
Mediana TTCR, dni	5,63	4,80		4,80
Mediana różnicy pomiędzy sposobami leczenia, dni (95% CI)	-0,83 (-1,98; 0,56)		0,00 (-1,05, 0,97)
Wartość p z dwustronnego testu znakowanych rang Wilcoxona	0,09		0,82

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

Oznacza to, że ze względów naukowych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Dectova w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu i zapobieganiu grypie, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę w surowicy zanamawiru podawanego dożylnie badano u zdrowych ochotników otrzymujących jedną, rosnącą dawkę od 1 do 1200 mg oraz powtarzającą się dawkę 600 mg podawaną dwa razy na dobę przez 5 dni. Hospitalizowani pacjenci z grypą również otrzymywali 300 mg lub 600 mg zanamiwiru dwa razy na dobę przez 5 do 10 dni.

Proporcjonalność dawki zaobserwowano w Cₘₐₓ oraz AUC zanamiwiru i nie potwierdzono kumulacji zanamiwiru w surowicy po wielokrotnym podaniu dożylnym dawek do 600 mg.

Dystrybucja

Stopień wiązania zanamiwiru z białkami osocza jest bardzo mały (mniej niż 10%). Objętość dystrybucji zanamiwiru u osób dorosłych wynosi około 16 litrów, co jest zbliżone do objętości wody pozakomórkowej.

Po podaniu dwa razy na dobę zanamiwiru w postaci roztworu do infuzji, stężenie substancji w popłuczynie oskrzelowo-pęcherzykowej wynosiło 60-65% stężenia w odpowiadającej próbce surowicy pobranej 12 godzin po podaniu. Po podaniu dwa razy na dobę 600 mg zanamiwiru w postaci roztworu do infuzji, mediana stężenia zanamiwiru w popłuczynie oskrzelowo-pęcherzykowej mieściła się w zakresie od 419 ng/ml do 584 ng/ml i stanowiła 47-66% stężenia uzyskanego w początkowej próbce pobranej w trakcie płukania oskrzelowo-płucnego przeprowadzonego po podaniu dwa razy na dobę zanamiwiru w dawce 10 mg w postaci proszku drogą inhalacji doustnej.

Badania in vitro wskazują, że zanamiwir nie jest inhibitorem ani substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP), p-glikoproteiny, białka odpowiedzialnego za usuwanie wielu leków i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein) MATE1, MATE2-K, transportera anionów organicznych (ang. organic anion transporter) OAT1, OAT3, polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide) OATP1B1, OATP1B3 oraz transportera kationów organicznych 2 (ang. organic cation transporter, OCT2).

Metabolizm

Nie ma dowodów na to, że zanamiwir jest metabolizowany.

Zanamiwir nie jest inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP): CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4. Zanamiwir nie jest induktorem CYP1A2 i 2B6 i na podstawie modelowania farmakokinetycznego opartego o fizjologię nie oczekuje się interakcji z substratami CYP3A4, chociaż indukcję CYP3A4 in vitro zaobserwowano w przypadku stężenia 50-krotnie większego niż stężenia klinicznie istotne.

Eliminacja

Zanamiwir jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem na drodze filtracji kłębuszkowej. U osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2-3 godzin.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku była podobna do tej u młodych dorosłych. W analizie populacyjnej farmakokinetyki stwierdzono, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokientykę zanamiwiru.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka zanamiwiru po podaniu dożylnym dwa razy na dobę dawki 14 mg/kg dzieciom w wieku od 6 miesięcy do < 6 lat oraz 12 mg/kg dzieciom i młodzieży w wieku od 6 lat do < 18 lat była podobna do obserwowanej u osób dorosłych, które otrzymywały dożylnie dawkę 600 mg dwa razy na dobę. Farmakokinetyka zanamiwiru u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do < 18 lat (podawana była standardowa dawka 12 mg/kg, 14 mg/kg lub 600 mg w zależności od wieku i masy ciała pacjenta) oraz u osób dorosłych (podawana standardowa dawka 600 mg) była podobna (tabela 7).

Tabela 7: Parametry farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży oraz dorosłych

Grupa wiekowa	Dawka	N	Cₘₐₓ (µg/ml)		AUC(0-∞) (µg.h/ml)		Cₘᵢₙ (µg/ml)		T₁/₂ (h)
			GM	%CV	GM	%CV	GM	Przedział	GM	%CV
6 miesięcy - < 1 rok	14 mg/kg	7	36,2	21	75,3	23	NA	NA	1,84	19
1 - < 2 lata	14 mg/kg	6	37,8	24	72,4	14	0,305	NA	2,49	118
2 - < 6 lat	14 mg/kg	1 2	41,5	23	80,3	38	0,277	0,133 – 0,984	1,60	34
6 - < 13 lat	12 mg/kg	1 6	44,2	47	107	41	0,564	0,111 – 2,31	2,57	55
13 - < 18 lat	600 mg	1 3	34,5	27	91,1	27	0,211	0,104 – 0,428	2,06	47
> 18 lat	600 mg	6 7	32,8	34	82,9	36	0,82	0,1 - 11,4	2,39	31

%CV= procentowy współczynnik zmienności, GM = średnia geometryczna, NA – brak danych

Zaburzenia czynności nerek

Okres półtrwania zanamiwiru w surowicy krwi wzrasta do około 12-20 godzin u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens keratyniny < 30 ml/min). Produkt leczniczy Dectova nie był badany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące ekspozycji na zanamiwir podczas jednoczesnego stosowania ciągłej terapii nerkozastępczej oraz bardzo ograniczone dane dotyczącego jego stosowania w przypadku dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Zanamiwir nie jest metabolizowany, w związku z tym nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności wątroby.

Rasa

Badania farmakokinetyki przeprowadzone na zdrowych ochotnikach w Tajlandii, Chinach oraz Japonii nie zidentyfikowały żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zanamiwiru w tych populacjach w porównaniu z rasą kaukaską.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, z wyjątkiem badania dotyczącego wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów (podanie podskórne). W badaniu dotyczącym wpływu na rozwój zarodka i płodu szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania różnego rodzaju mniejszych zmian w szkielecie oraz zmian trzewnych, z których większość mieściła się w granicach częstości występowania odnotowywanej historycznie dla tej badanej grupy zwierząt.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego Dectova nie mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Produktu leczniczego Dectova nie należy podawać równocześnie z innymi dożylnymi produktami leczniczymi ani przygotowywać w roztworach zawierających glukozę lub inne elektrolity (patrz punkt 6.6.).

6.3 Okres ważności

Zamknięte fiolki

5 lat.

Po rozcieńczeniu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada osoba podająca produkt leczniczy i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczysta fiolka (szkło typu I) o pojemności 26 ml z korkiem (gumowym z powlekanego chlorobutylu), z kapturkiem (aluminium) oraz plastikową nasadką typu „flip off”.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowanie produktu leczniczego Dectova

• Objętość produktu leczniczego Dectova oraz całkowita objętość roztworu do infuzji zależą od wieku pacjenta, masy ciała oraz czynności nerek (patrz punkt 4.2).
• Dawkę można podać w infuzji w postaci dostarczonej lub też po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do stężenia większego lub równego 0,2 mg/ml.
• Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia; po zerwaniu kapturka zabezpieczającego, niewykorzystaną zawartość fiolki należy zutylizować.

Jak przygotować roztwór do infuzji do podania dożylnego:

• W trakcie przygotowywania dawki należy stosować techniki aseptyczne.
• Należy obliczyć odpowiednią dawkę i objętość produktu leczniczego Dectova.
• Należy określić wymaganą objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań zastosowanego do infuzji.
• Używając sterylnej igły i strzykawki należy pobrać i usunąć z worka infuzyjnego objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (równą objętości produktu leczniczego Dectova).
• Worki infuzyjne mogą zawierać pewien nadmiar roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań – ten nadmiar można również usunąć, jeśli uzna się to za konieczne.
• Używając sterylnej igły i strzykawki należy pobrać odpowiednią objętość produktu leczniczego Dectova z fiolki (fiolek) i następnie dodać ją do worka infuzyjnego.
• Niewykorzystaną zawartość fiolki należy zutylizować.
• Workiem infuzyjnym należy delikatnie poruszać w celu zapewnienia odpowiedniego wymieszania się roztworu.
• Jeśli worek infuzyjny przechowywany był w lodówce, przed użyciem należy wyjąć go z lodówki i doprowadzić do temperatury pokojowej.

7. Podmiot odpowiedzialny

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlandia

D24 YK11

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1349/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 kwietnia 2019

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 5 stycznia 2024