Jeden mililitr koncentratu zawiera 80 mg defibrotydu*, co odpowiada 200 mg w fiolce 2,5 ml i stężeniu roztworu po rozcieńczeniu mieszczącym się w zakresie od 4 mg/ml do 20 mg/ml

• wytwarzanego z błony śluzowej jelita wieprzowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 0,89 mmol (co odpowiada 20,4 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).

Roztwór jest przezroczystym płynem barwy jasnożółtej do brązowej. Nie zawiera cząsteczek stałych ani zmętnień.

Produkt leczniczy Defitelio jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci zarostowej choroby żył (ang. Veno-occlusive disease, VOD) wątroby, nazywanej także zespołem niewydolności zatokowej wątroby (ang. Sinusoidal obstruction syndrome, SOS) i występującej po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. Haematopoietic stem-cell transplantation, HSCT).

Produkt jest wskazany do stosowania u dorosłych, a także u młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 1 miesiąca.

Produkt leczniczy Defitelio powinien przepisywać i podawać pacjentom lekarz specjalista mający doświadczenie w diagnostyce i leczeniu powikłań po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 6,25 mg/kg masy ciała podawane co 6 godzin (25 mg/kg mc. na dobę).

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w dawkach większych niż dawka podana powyżej są ograniczone, w związku z tym nie zaleca się zwiększania dawki powyżej 25 mg/kg masy ciała na dobę.

Produkt leczniczy należy podawać najkrócej przez 21 dni i leczenie należy kontynuować do ustąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów ciężkiej zarostowej choroby żył.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono oficjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak ten produkt leczniczy był stosowany w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których nie dostosowano jego dawki i nie stwierdzono zagrożeń bezpieczeństwa stosowania. Nie zaleca się zatem dostosowywania dawki produktu, ale pacjentów należy starannie monitorować (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Zalecana dawka do stosowania u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat jest taka sama, jak dla dorosłych, czyli wynosi 6,25 mg/kg masy ciała, podawane co 6 godzin.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności defibrotydu u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania produktu Defitelio u dzieci w wieku poniżej jednego miesiąca.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Defitelio przeznaczony jest do podawania dożylnie. Podaje się go w infuzji dożylnej przez 2 godziny.

Produkt leczniczy Defitelio należy zawsze rozcieńczyć przed zastosowaniem. Produkt można rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do infuzji lub 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do infuzji, tak by uzyskać odpowiednie stężenie produktu, umożliwiające jego podanie w 2-godzinnej infuzji. Całkowitą objętość roztworu do infuzji należy ustalić na podstawie masy ciała danego pacjenta. Końcowe stężenie produktu Defitelio powinno mieścić się w zakresie od 4 mg/ml do 20 mg/ml.

Fiolki przeznaczone są do jednorazowego użycia, a niewykorzystane pozostałości jednej dawki roztworu należy wyrzucić (patrz punkt 6.6).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Jednoczesne stosowanie z lekami trombolitycznymi (np. t-PA) (patrz punkt 4.5).

Identyfikowalność

W celu poprawy możliwości identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwę handlową oraz numer serii podanego produktu należy wyraźnie odnotować.

Nie zaleca się stosowania produktów leczniczych powodujących zwiększenie ryzyka krwotoku w ciągu 24 godzin po podaniu produktu Defitelio (w przypadku heparyny niefrakcjonowanej w ciągu 12 godzin).

Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (np. heparyny, warfaryny, bezpośrednich inhibitorów trombiny oraz bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa) (patrz punkt 4.5), poza rutynowymi procedurami utrzymania lub przywrócenia drożności centralnego wkłucia dożylnego, wymaga starannego monitorowania. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Defitelio podczas stosowania takich leków.

W trakcie podawania produktu Defitelio, produkty lecznicze zaburzające agregację płytek krwi (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) powinny być stosowane ostrożnie i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Defitelio i należy zaprzestać jego stosowania u pacjentów, u których występuje znaczące klinicznie ostre krwawienie wymagające przetoczenia krwi lub u których dojdzie do takiego krwawienia. U pacjentów, u których przeprowadzany jest zabieg chirurgiczny lub procedura inwazyjna zagrożona istotnym ryzykiem dużego krwawienia, zaleca się tymczasowe przerwanie podawania produktu leczniczego Defitelio.

Nie zaleca się podawania defibrotydu u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie, co określa się jako niemożność utrzymania średniego ciśnienia tętniczego krwi za pomocą jednego leku o działaniu wazopresyjnym. Podanie produktu leczniczego Defitelio w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), może wywołać uderzenie gorąca lub „rozlane uczucie gorąca”.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 20,4 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,02% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Możliwe interakcje z rekombinowanym tkankowym aktywatorem plazminogenu (t-PA)

W mysim modelu choroby zakrzepowo-zatorowej podawany dożylnie rekombinowany t-PA nasilał przeciwzakrzepowe działanie defibrotydu, dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia krwotoku i stosowanie takiego skojarzenia leków jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Możliwe interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i fibrynolitycznymi

Defibrotyd ma działanie profibrynolityczne (patrz punkt 5.1), co może potęgować działanie leków przeciwzakrzepowych i (lub) fibrynolitycznych.

Obecnie nie ma żadnych doniesień dotyczących doświadczeń związanych z jednoczesnym stosowaniem u pacjentów heparyn drobnocząsteczkowych, warfaryny czy też bezpośrednich inhibitorów trombiny (np. dabigatranu) lub bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (np. rywaroksabanu i apiksabanu). W związku z tym nie zaleca się stosowania defibrotydu jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu przeciwzakrzepowym i (lub) fibrynolitycznym. Jeśli jednak takie skojarzenie leków jest stosowane w wyjątkowych przypadkach, należy zachować ostrożność i ściśle monitorować parametry krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.4).

Możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy Defitelio nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP450 (patrz punkt 5.2).

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Pacjenci/pacjentki, a także ich partnerzy, muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas przyjmowania produktu leczniczego Defitelio i przez tydzień po zaprzestaniu jego stosowania.

Ciąża

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem defibrotydu u kobiet w ciąży. W badaniach toksykologicznych dotyczących okresu rozwoju zarodkowo-płodowego prowadzonych u ciężarnych samic szczurów i królików z zastosowaniem dawek defibrotydu zbliżonych do dawki terapeutycznej zalecanej u ludzi, wykazano wysoki wskaźnik poronień związanych z krwotokiem (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Defitelio nie stosować w okresie ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania produktu leczniczego Defitelio.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy defibrotyd przenika do mleka ludzkiego. Biorąc pod uwagę rodzaj produktu leczniczego, można oczekiwać, że jego stosowanie nie wiąże się z zagrożeniem dla noworodków i niemowląt. Produkt leczniczy Defitelio może być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu defibrotydu na płodność u ludzi.

Produkt leczniczy Defitelio nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak ze względu na charakter choroby podstawowej, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ocena bezpieczeństwa stosowania defibrotydu opiera się na zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z 4 badań klinicznych, z udziałem pacjentów, którzy otrzymali 25 mg/kg mc. na dobę defibrotydu w celu leczenia VOD: głównym badaniu fazy 3 (2005-01), badaniu „Treatment IND”, badaniu mającym na celu ustalenie dawki optymalnej (99-118) i randomizowanym badaniu dotyczącym leczenia profilaktycznego z grupą kontrolną (2004-000592-33). W głównym badaniu fazy 3 obejmującym leczonych pacjentów, częstość występowania zdarzeń niepożądanych ogółem, była podobna w grupie leczonej defibrotydem i w grupie kontrolnej (historycznej). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zawiera przypadki działań niepożądanych zaobserwowane w zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa [zdarzenie niepożądane = jakiekolwiek działanie zgłoszone jako posiadające możliwy związek z badanym lekiem w co najmniej dwóch przypadkach] oraz zdarzenia niepożądane związane z leczeniem zaobserwowane w ostatecznie zakończonym badaniu „Treatment IND” 2006-05 [zdarzenie niepożądane związane z leczeniem = jakiekolwiek działanie niepożądane, które wystąpiło lub którego stopień nasilenia uległ pogorszeniu po podaniu pierwszej dawki defibrotydu]. W poniższej tabeli dla zgłoszonych działań niepożądanych zastosowano największą częstość występowania. Dane o bezpieczeństwie uzyskane w badaniu głównym wspierają i potwierdzają dane pochodzące z zakończonego badania „TreatmentIND”.

Do działań niepożądanych najczęściej obserwowanych podczas leczenia zarostowej choroby żył wątroby zalicza się krwotoki (w tym, między innymi, krwotoki z przewodu pokarmowego, krwotoki płucne i krwawienia z nosa) i niedociśnienie.

Ponadto, pomimo że w badaniach dotyczących stosowania defibrotydu w zarostowej chorobie żył nie zgłaszano występowania nadwrażliwości, są doniesienia o przypadkach nadwrażliwości, z anafilaksją włącznie, związanych z leczeniem dostępnymi wcześniej w obrocie produktami defibrotydu. Dlatego nadwrażliwość zaliczono do niepożądanych działań leku.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono obserwowane działania niepożądane podano według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania określono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często koagulopatia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często nadwrażliwość reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Często krwotok mózgowy Niezbyt często krwiak wewnątrzmózgowy Zaburzenia oka Niezbyt często krwotok podspojówkowy Zaburzenia naczyniowe Bardzo często niedociśnienie Często krwotok Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często krwotok płucny krwawienie z nosa Niezbyt często krwiak opłucnej Zaburzenia żołądka i jelit Często krwotok z przewodu pokarmowego wymioty biegunka nudności krwawe wymioty krwotok z jamy ustnej Niezbyt często smoliste stolce Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka świąd wybroczyny Niezbyt często wylew krwawy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często krwotok w miejscu wprowadzenia cewnika gorączka Niezbyt często krwotok w miejscu wstrzyknięcia

Dzieci i młodzież

W badaniach obejmujących leczonych pacjentów ponad 50% uczestników stanowiły dzieci. W przypadku stosowania produktu w dawkach przekraczających zalecaną dawkę 25 mg/kg masy ciała na dobę, w grupie leczonej dużą dawką odsetek osób, u których występowały krwawienia był wyższy. Ze względu na to, że wiele tego typu zdarzeń odnotowano w okresie obserwacji kontrolnej po leczeniu, niemożliwe było ustalenie wyraźnego związku ich występowania ze stosowaniem defibrotydu. W badaniu dotyczącym leczenia profilaktycznego dawką 25 mg/kg mc. na dobę dzieci i młodzieży, częstość występowania jakichkolwiek krwawień była większa w grupie stosującej defibrotyd niż w grupie leczonej.

Nie stwierdzono jednak żadnej różnicy w częstości występowania ciężkich krwawień ani krwawień prowadzących do zgonu.

Poza tym częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same, jak u dorosłych. Nie są wskazane żadne specjalne środki ostrożności.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania, a leczenie powinno być objawowe. Defibrotyd nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwzakrzepowe; kod ATC: B01AX01.

Mechanizm działania

Defibrotyd jest mieszaniną oligonukleotydów o działaniu przeciwzakrzepowym, fibrynolitycznym, przeciwadhezyjnym oraz przeciwzapalnym. Mechanizm działania defibrotydu jest wieloczynnikowy. Jego działanie polega głównie na zmniejszaniu nadmiernej aktywacji komórek śródbłonka (zaburzenia czynności śródbłonka), modulacji homeostazy śródbłonka oraz przywracaniu równowagi między procesami zakrzepowymi i fibrynolizą. Dokładny mechanizm działania defibrotydu nie został jednak w pełni wyjaśniony.

Wykazano działanie przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne defibrotydu w warunkach in vitro oraz in vivo na drodze zwiększania ogólnoustrojowej ekspresji inhibitora szlaku czynnika tkankowego (ang. tissue factor pathway inhibitor, TFPI), tkankowego aktywatora plazminogenu (ang. tissue plasminogen activator, t-PA) oraz trombomoduliny (TM), zmniejszania ekspresji czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) oraz inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (ang. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1), a także nasilania aktywności enzymatycznej plazminy w zakresie hydrolizy skrzepów fibrynowych.

W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że defibrotyd hamuje adhezję leukocytów i płytek krwi do śródbłonka na drodze: hamowania czynności selektyny P i cząsteczki adhezji komórkowej naczyń 1 (ang. vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1), zakłócania transmigracji leukocytów warunkowanej przez kompleks antygenu związanego z czynnością limfocytów 1 i cząsteczki adhezji międzykomórkowej (ang. lymphocyte function-associated antigen 1-intercellular adhesion molecule, LFA-1-ICAM), a także zwiększania stężenia tlenku azotu (NO), prostaglandyny I2 (PGI2) i prostaglandyny E2 (PGE2).

W warunkach in vitro defibrotyd wykazuje działanie przeciwzapalne, które przejawia się zmniejszaniem uwalniania i wytwarzania reaktywnych form tlenu oraz mediatorów stanu zapalnego, takich jak interleukina 6, tromboksan A2, leukotrien B4 i czynnik martwicy nowotworów α (ang. tumour necrosis factor-α, TNF-α).

Defibrotyd chroni komórki śródbłonka przed uszkodzeniem i sprzyja homeostazie tkanek poprzez zmniejszanie apoptozy komórek śródbłonka indukowanej przez fludarabinę przy jednoczesnym zachowaniu przeciwbiałaczkowego działania tego leku, a także poprzez hamowanie ekspresji heparanazy, co wykazano odpowiednio w badaniach in vitro oraz in vivo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie zarostowej choroby żył Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania defibrotydu w leczeniu ciężkiej zarostowej choroby żył oceniano w głównym badaniu fazy 3 z historyczną grupą kontrolną (2005-01). Czterdzieścioro czworo dzieci i 58 dorosłych pacjentów z ciężką chorobą zarostową żył po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych leczono produktem Defitelio podawanym w infuzji dożylnej w dawce 25 mg/kg mc. na dobę i porównywano z 32 pacjentami z historycznej grupy kontrolnej. Mediana czasu leczenia osób stosujących produkt Defitelio wyniosła 22 dni.

U istotnie większego odsetka pacjentów z grupy leczonej produktem Defitelio uzyskano całkowitą odpowiedź na leczenie, zdefiniowaną jako uzyskanie stężenia bilirubiny całkowitej poniżej wartości 2 mg/dl oraz ustąpienie niewydolności wielonarządowej; wskaźnik odpowiedzi całkowitej po upływie 100 dni (Dzień+100) wyniósł 23,5% (24/102) w grupie leczonej produktem Defitelio w porównaniu z 9,4% (3/32) w historycznej grupie kontrolnej (p=0,013). Poza tym wskaźnik przeżycia po upływie 100 dni (Dzień+100) w grupie leczonej produktem Defitelio poprawił się - przeżyło w niej 38,2% (39/102) pacjentów, w porównaniu z 25,0% (8/32) w historycznej grupie kontrolnej (p=0,034).

Uzyskane w tym głównym badaniu dane odnoszące się do skuteczności leku potwierdzają i wspierają dane z badania mającego na celu ustalenie dawki optymalnej (grupa leczona dawką 25 mg/kg mc.) oraz otwartego badania, dotyczącego leczenia nowym produktem doświadczalnym w ramach protokołu „Treatment IND”, które przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1: Wyniki badania obejmującego leczonych pacjentów: odpowiedź całkowita i okres przeżycia u pacjentów z ciężką zarostową chorobą żył w Dniu+100

	Poszczególne badania
	Badanie dotyczące ustalenia dawki optymalnej (grupa leczona dawką 25 mg/kg mc. na dobę)
Odpowiedź całkowita do Dnia+100	43% (32/75)	39,3% (201/512)	23,5% (24/102) p=0,	9,4% (3/32) 0131=
Przeżycie do Dnia+100=

Badanie z historyczną grupą Badanie otwarte kontrolną wg protokołu (25 mg/kg mc. na dobę) „Treatment IND” Historyczna Grupa leczona (25 mg/kg mc. na grupa defibrotydem dobę) kontrolna

38,2%= 25,0%= 43,9%* 49,5%* p=0,0341= *=Estymatory Kaplana–Meiera dla analizy czasu upływającego do wystąpienia zdarzenia w okresie do Dnia+100

Dostępne dane dotyczące 611 pacjentów przyjmujących produkt Defitelio w ramach programu „leczenia ostatniej szansy” z powodu ciężkiej i nie-ciężkiej (nieokreślanej jako ciężka) poprzeszczepowej zarostowej choroby żył, są zgodne z danymi z badań klinicznych z grupą kontrolną, przy czym w podgrupie pacjentów z ciężką zarostową chorobą żył wskaźnik całkowitej odpowiedzi na leczenie wyniósł 24% (51/212), a wskaźnik przeżycia 37% (78/212).

W 2010 roku Coppell i wsp. ogłosili dane z szeroko zakrojonej metaanalizy 235 pacjentów z ciężką zarostową chorobą żył, według których podstawowy wskaźnik śmiertelności w ciężkiej postaci zarostowej choroby żył wynosił 84,3% i utrzymywał się na stałym poziomie przez kilkadziesiąt lat.

Dane pochodzące z niezależnego rejestru prowadzonego w Stanach Zjednoczonych wykazały korzystne działanie produktu leczniczego Defitelio w codziennej praktyce klinicznej. W momencie przeprowadzania tymczasowej analizy danych z prowadzonego na bieżąco rejestru, udostępnione były dane 96 pacjentów z ciężką zarostową chorobą żył.

Wskaźnik umieralności ze wszystkich przyczyn odnotowany w Dniu+100 wyniósł 69% w przypadku pacjentów z ciężką zarostową chorobą żył, których nie leczono defibrotydem, i 61% w przypadku tych, którym podawano defibrotyd. Dane te pochodzą z otwartego rejestru, w którym nie randomizowano uczestników.

Dodatkowe informacje przedstawiono w Tabeli 2 poniżej.

Tabela 2:Dane z prowadzonego w Stanach Zjednoczonych rejestru

	Grupa nieleczona	Grupa leczona
	defibrotydem	defibrotydem
	55	41
Osoby żyjące w Dniu+100	17 (31%)	16 (39%)
Osoby, u których zarostowa choroba żył ustąpiła przed Dniem+100	16 (29%)	21 (51%)

Leczenie profilaktyczne Przeprowadzono randomizowane badanie dotyczące leczenia profilaktycznego, z grupą kontrolną (badanie 2004-000592-33), z udziałem dzieci i młodzieży po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Pacjentów (n=356) randomizowano do grupy leczonej dawką 25 mg/kg mc. na dobę od początku procedury kondycjonowania albo do grupy, w której nie stosowano leczenia profilaktycznego.

W grupie profilaktycznego leczenia produktem Defitelio, wykazano zmniejszenie o 40% całkowitej częstości występowania choroby zarostowej żył (z 19,9% w grupie kontrolnej do 12,2% w grupie leczonej produktem Defitelio). Zastosowanie produktu leczniczego Defitelio w ramach leczenia ratunkowego u wszystkich pacjentów, u których doszło do rozwoju zarostowej choroby żył oznaczało, że celem badania nie była ocena jakiegokolwiek korzystnego wpływu na przeżycie i że w tym badaniu takiego wpływu nie stwierdzono.

Z drugoplanowych analiz danych zebranych w podgrupie pacjentów, u których wykonano przeszczepienie alogeniczne, wynikało, że profilaktyczne zastosowanie produktu Defitelio wiązało się również z mniejszą częstością występowania ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. Acute graft versus host disease, aGvHD) do Dnia+100 oraz jej mniejszym nasileniem (Stopień 2 do 4).

Przeprowadzono oddzielne badanie dotyczące leczenia profilaktycznego (badanie 15-007) z zastosowaniem takiej samej dawki produktu Defitelio 25 mg/kg/dobę podawanego w infuzji dożylnej, z udziałem dzieci (n=198) oraz dorosłych (n=174) po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Najczęstszymi chorobami zasadniczymi były ostra białaczka limfoblastyczna (n=100) 26,9%, ostra białaczka szpikowa (n=96) 25,8% lub nerwiak (n=57) 15,3% . Pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Defitelio w skojarzeniu z najlepszym profilaktycznym leczeniem podtrzymującym (ang. best supportive care, BSC) lub tylko BSC.

Pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim było przeżycie bez zarostowej choroby żył do Dnia +30 po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych nie został spełniony. Nie stwierdzono różnic podczas porównania produktu Defitelio oraz BSC z jedynie BSC. Estymatory Kaplana-Meiera (95% CI) przeżycia bez zarostowej choroby żył do Dnia +30 po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych wynosiły 66,8% (57,8%, 74,4%) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Defitelio oraz BSC i 72,5% (62,3%, 80,4%) w grupie jedynie BSC. Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang porównującego przeżycie bez zarostowej choroby żył w czasie między dwiema grupami leczenia wynosiła 0,8504. W Dniu +30 po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych wystąpiło 10/190 lub 5,7% zgonów w grupie produktu Defitelio plus BSC oraz 5/182 lub 2,9% zgonów w grupie jedynie BSC.

U podobnego odsetka uczestników w grupie otrzymującej produkt Defitelio w skojarzeniu z BSC w porównaniu z grupą otrzymującą jedynie BSC wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (odpowiednio 99,4% wobec 100%), oraz ciężkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (odpowiednio 40,9% wobec 35,1%).

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych dotyczących leczenia zarostowej choroby żył ponad 55% (780 pacjentów) stanowiły osoby w wieku poniżej 18 lat. Dostępne informacje na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u dzieci pochodzą z trzech badań klinicznych dotyczących leczenia zarostowej choroby żył: głównego badania fazy 3 (2005-01), badania „Treatment IND” (2006-05) i badania mającego na celu ustalenie dawki optymalnej (99-118). Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży badano także w dwóch dodatkowych badaniach dotyczących leczenia profilaktycznego (badanie 2004-000592-33 i 15-007), opisanych w punkcie „Leczenie profilaktyczne” powyżej.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku do 1 miesiąca.

Elektrofizjologia mięśnia sercowego

Na podstawie wyników badania odstępu QTc przeprowadzonego u zdrowych osób z zastosowaniem dawek terapeutycznych i supraterapeutycznych można stwierdzić, że produkt leczniczy Defitelio podawany w dawkach do 2,4 raza wyższych niż te wskazane ze względów terapeutycznych nie powoduje istotnego ani znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QTc. Można uznać, że produkt Defitelio nie wykazuje toksycznego działania o charakterze proarytmicznym związanego ze zmianami odstępu QT.

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby, i z powodów etycznych uniemożliwiających przeprowadzenie badań z grupą kontrolną placebo, nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie i dystrybucja

U 52 zdrowych osób po jednorazowym podaniu produktu leczniczego Defitelio w dawce wynoszącej 6,25 mg/kg m.c. w infuzji dożylnej trwającej 2 godziny, parametry farmakokinetyczne były następujące:

Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Defitelio po podaniu zdrowym osobom w infuzji dożylnej w dawce 6,25 mg/kg mc

Parametr	Parametry PK produktu Defitelio Średnia ± SD
Cmax (µg/ml)	17,3 ± 3,83
tmax (godz.)#	2,00 (1,00–2,00)
AUCt (µg/ml*h)	26,9 ± 8,53
AUC (µg/ml*h)	48,1 ± 6,49
Vd (ml)	9934 ± 3807
CL (l/h)	10,4 ± 1,77
Kel (1/h)	1,25 ± 0,66
t1/2 (h)	0,71 ± 0,35

mediana (wartość min.-max.)

Maksymalne stężenie osoczowe osiągnęło wartość szczytową na koniec infuzji, a następnie obniżyło się, przy czym produkt został szybko usunięty z organizmu i w większości próbek był niewykrywalny już po upływie 3,5 godziny od momentu rozpoczęcia infuzji.

W analizie danych uzyskanych dzięki wykorzystaniu symulacyjnego modelu farmakokinetyki wykazano, że stężenie produktu Defitelio w osoczu nie kumuluje się po podaniu dawek wielokrotnych ani dawek do 4 razy przekraczających dawkę terapeutyczną.

Objętość dystrybucji wynosi około 10 l. W badaniach in vitro wykazano, że 93% produktu Defitelio wiąże się z białkami osocza.

Eliminacja

Po podaniu dawki terapeutycznej (6,25 mg/kg mc.) zdrowym osobom, w przybliżeniu 9,48% całkowitej podanej dawki defibrotydu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin, przy czym większość produktu wydalana jest w ciągu pierwszego okresu zbiórki moczu w zakresie od 0 do 4 godzin (około 98%).

Metabolizm

Defibrotyd nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów systemu CYP450.

Specjalne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Sześciu pacjentów z szacowanym wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego wynoszącym <30 ml/min/1,73 m2 [liczonym według wzoru MDRD (ang. Modification of Diet in Renal Disease - modyfikacja diety w chorobach nerek)], obecnie niepoddawanych dializie porównano z 6 zdrowymi osobami o podobnych wartościach wyjściowych parametrów demograficznych. Produkt Defitelio w dawce wynoszącej 6,25 mg/kg mc. podawano w infuzji dożylnej trwającej 2 godziny, co 6 godzin. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wartości AUC i C max zwiększyły się odpowiednio 1,6-krotnie i 1,4-krotnie w porównaniu do zdrowych osób, a okres półtrwania u tych pacjentów był około dwukrotnie dłuższy niż u zdrowych osób.

Ilość defibrotydu wydalana z moczem w ciągu 24 godzin wynosiła około 5% całkowitej podanej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do około 12% u zdrowych osób.

Wydalanie defibrotydu przez nerki odbywa się niemal w całości w ciągu pierwszych 4 godzin. Nie stwierdzono kumulowania się defibrotydu po podaniu 4 dawek. Uznaje się, że różnice w ekspozycji nie mają znaczenia klinicznego, dlatego nie zaleca się dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

W badaniu pobocznym wykazano, że defibrotyd nie jest usuwany podczas hemodializy (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Defitelio stosowany był w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których jego dawki nie zmodyfikowano i nie stwierdzono poważnych zagrożeń bezpieczeństwa (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności czy rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Stwierdzono głównie nagromadzenie zwakuolizowanych makrofagów w wątrobie u psów, a także w wątrobie, nerkach i węzłach chłonnych u szczurów. Makrofagi uważa się za główny narząd docelowy.

Rozwój zarodka i płodu

W badaniach dotyczących wpływu na rozrodczość (segment II) u szczurów i królików wykazano, że defibrotyd podawany w infuzji dożylnej w ciągu 2 godzin we wszystkich badanych dawkach, w tym także w dawkach zbliżonych do tych stosowanych u ludzi, ma toksyczne działanie u matek i jest przyczyną wysokiego wskaźnika poronień związanych z krwotokiem. Ze względu na wspomniane toksyczne działanie u matek, nie można wysnuć żadnych wniosków dotyczących wpływu defibrotydu na rozwój zarodka i płodu. Wiadomo, że w łożysku dochodzi tylko do wzrostu aktywności PAI-2.

Toksyczność u młodych osobników

Po wielokrotnym podaniu defibrotydu dożylnie młodym osobnikom szczurów w dawkach mniejszych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi lub do niej zbliżonych, stwierdzono przesunięcie w czasie średniego wieku oddzielania się napletka, co wskazuje na opóźnienie dojrzewania płciowego u osobników płci męskiej. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest jednak znane.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu cytrynian, dwuwodny Kwas solny (w celu dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarte fiolki 3 lata

Trwałość produktu po otwarciu fiolki po raz pierwszy i (lub) po rozcieńczeniu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia po rekonstytucji i rozcieńczeniu produkt leczniczy powinien być użyty natychmiast. Wykazano jednak, że gotowy do użycia produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w okresie 72 godzin w temperaturze 15 °C –25 °C w przypadku stężeń mieszczących się w zakresie od 4 mg/ml do 20 mg/ml po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu (9 mg/ml) do infuzji lub 5% roztworze glukozy do infuzji.

Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik. Zazwyczaj produkt nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2 °C –8 °C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 ˚C. Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki o pojemności 2,5 ml (z przezroczystego szkła typu I) zamknięte korkiem (z gumy butylowej) z uszczelką (aluminiową).

Wielkość opakowania: 10 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Defitelio jest przeznaczony do jednorazowego użycia.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć, stosując odpowiednią technikę aseptyczną.

Produkt leczniczy Defitelio należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji (9 mg/ml) lub 5% roztworem glukozy do infuzji (patrz informacje dotyczące zakresu stężeń oraz trwałości roztworu po rozcieńczeniu podane w punkcie 6.3), tak by uzyskać odpowiednie stężenie umożliwiające jego podanie w infuzji w ciągu 2 godzin (patrz punkt 4.2).

Przygotowanie produktu leczniczego Defitelio (z zastosowaniem techniki aseptycznej):

1. Liczbę fiolek, których zawartość ma być rozcieńczona, należy ustalić na podstawie masy ciała

danego pacjenta (patrz punkt 4.2).

2. Przed rozcieńczeniem należy sprawdzić, czy w żadnej fiolce nie znajdują się cząsteczki stałe.

Nie wolno używać fiolki, jeśli stwierdza się obecność cząstek stałych i (lub) płyn w fiolce nie jest przezroczysty.

3. Całkowitą objętość roztworu do infuzji należy ustalić na podstawie masy ciała danego pacjenta.

Końcowe stężenie produktu Defitelio powinno mieścić się w zakresie od 4 mg/ml do 20 mg/ml (patrz punkt 6.3).

4. Z worka zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu do infuzji (9 mg/ml) lub 5% roztwór

glukozy do infuzji należy usunąć i wyrzucić płyn o objętości równej całkowitej objętości roztworu produktu Defitelio, która ma być dodana.

5. Z fiolek z produktem Defitelio należy pobrać i zmieszać pożądaną objętość roztworu.

6. Pobrany i zmieszany roztwór produktu Defitelio należy dodać do worka zawierającego 0,9%

roztwór chlorku sodu do infuzji (9 mg/ml) lub 5% roztwór glukozy do infuzji.

7. Przygotowany roztwór do infuzji należy delikatnie wymieszać.

8. Przed podaniem należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych. Należy stosować

wyłącznie roztwór, który nie zawiera widocznych cząstek stałych. Zależnie od rodzaju i ilości rozcieńczalnika, roztwór po rozcieńczeniu może być bezbarwny lub jasnożółty. Zaleca się podawanie rozcieńczonego produktu Defitelio przy użyciu zestawu do infuzji wyposażonego we wbudowany filtr 0,2 μm.

9. Po zakończeniu infuzji cewnik dożylny należy przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu do

infuzji (9 mg/ml) lub 5% roztworem glukozy do infuzji.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Gentium S.r.l Piazza XX Settembre 2

22079 Villa Guardia (Como)

Włochy

8. Numer pozwolenia

EU/1/13/878/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 października 2013 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 maja 2023 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.