Deltyba

Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 25 mg delamanidu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej

Okrągła, biała lub biaława tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej o średnicy 11 mm, z wytłoczonym napisem „DLM” i „25” po jednej stronie.

Produkt Deltyba jest wskazany do stosowania w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy płuc (ang. multi-drug resistant tuberculosis; MDR-TB) u dorosłych pacjentów, młodzieży, dzieci i niemowląt o masie ciała co najmniej 10 kg, gdy ze względu na brak tolerancji lub oporność nie da się zastosować innego schematu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Leczenie delamanidem powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń, spowodowanych przez szczepy Mycobacterium tuberculosis oporne na wiele leków.

Delamanid musi być zawsze podawany w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy (MDR-TB) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie skojarzone należy kontynuować po zakończeniu 24 tygodniowego okresu leczenia delamanidem, zgodnie z wytycznymi WHO.

Zaleca się podawanie delamanidu w ramach bezpośrednio nadzorowanej terapii (ang. directly observed therapy; DOT).

Dawkowanie

Dorośli W przypadku dorosłych zaleca się stosowanie tabletek powlekanych. Patrz ChPL Deltyba 50 mg tabletki powlekane.

Dzieci, niemowlęta i młodzież Młodzież i dzieci o masie ciała

• ≥ 10 kg do < 20 kg: zalecana dawka wynosi 25 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie
• ≥ 20 kg do < 30 kg: zalecana dawka wynosi 50 mg rano i 25 mg wieczorem przez 24 tygodnie

W przypadku masy ciała wynoszącej 30 kg lub więcej patrz ChPL Deltyba 50 mg tabletki powlekane.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ponad 65 lat) Nie ma dostępnych danych na temat stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku dorosłych patrz ChPL Deltyba 50 mg tabletki powlekane.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Deltyba u dzieci o masie ciała poniżej 10 kg. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne. Delamanid należy przyjmować razem z posiłkiem.

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej muszą być rozpuszczone w wodzie przy użyciu od 10 do 15 mL wody na tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej 25 mg, a przygotowana w ten sposób biaława zawiesina musi zostać niezwłocznie wypita. Następnie należy dodać do szklanki lub kubka od 10 do 15 mL wody na jedną tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej, aby zapewnić, że potencjalna pozostała zawiesina została rozpuszczona i powstała zawiesina również musi zostać wypita.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Stężenie albumin w surowicy < 2,8 g/dL (stosowanie u pacjentów ze stężeniem albumin w surowicy ≥ 2,8 g/dL, patrz punkt 4.4).
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o silnym działaniu indukującym CYP3A4 (np. karbamazepina).

Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu dłużej niż przez kolejne 24 tygodnie, (patrz punkt 4.2).

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w leczeniu:

• gruźlicy pozapłucnej (np. ośrodkowego układu nerwowego, kości),

• zakażeń mykobakteriami innymi niż mykobakterie należące do grupy M. tuberculosis complex,

• utajonego zakażenia M. tuberculosis.

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w ramach skojarzonego leczenia zakażeń szczepami M. tuberculosis wrażliwymi na leki.

Oporność na delamanid

Aby zapobiec wystąpieniu oporności na delamanid, delamanid musi być stosowany w skojarzonym leczeniu MDR-TB, zgodnym z wytycznymi WHO.

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów leczonych delamanidem obserwowano wydłużenie odstępu QT. Wydłużenie to zwiększa się powoli w czasie od 6 do 10 pierwszych tygodni leczenia, a następnie nie zmienia się. Wydłużenie odstępu QT jest bardzo mocno skorelowane z głównym metabolitem delamanidu DM-6705. Albuminy osoczowe oraz CYP3A4 regulują, odpowiednio, wytwarzanie i metabolizm DM-6705 (patrz poniżej „Zalecenia szczególne”).

Zalecenia ogólne Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez cały cykl leczenia delamanidem. W razie zaobserwowania QTcF > 500 ms przed podaniem pierwszej dawki delamanidu lub podczas leczenia delamanidem, nie należy rozpoczynać leczenia lub należy przerwać leczenie delamanidem. Jeżeli podczas leczenia delamanidem odstęp QTc przekroczy wartości 450 ms u mężczyzn i 470 ms u kobiet, u takich pacjentów należy częściej monitorować EKG. Zaleca się także oznaczenie stężenia elektrolitów (np. potasu) w surowicy przed rozpoczęciem leczenia i skorygowanie ewentualnych nieprawidłowości.

Zalecenia szczególne

Czynniki ryzyka chorób serca Nie należy rozpoczynać leczenia delamanidem u pacjentów z poniższymi czynnikami ryzyka, chyba że możliwe korzyści z leczenia delamanidem przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. U takich pacjentów należy przez cały okres leczenia delamanidem bardzo często monitorować EKG.

• Rozpoznane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan kliniczny o którym wiadomo, że powoduje wydłużenie odstępu QTc lub QTc > 500 ms.

• Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub znacząca klinicznie bradykardia.

• Każda choroba predysponująca do zaburzeń rytmu serca, jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory (w tym kardiomiopatia przerostowa) lub zastoinowa niewydolność serca z towarzyszącym zmniejszeniem lewokomorowej frakcji wyrzutowej.

• Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.

• Przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Obejmują one między innymi poniższe:

• leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol);

• neuroleptyki (np. pochodne fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, chloropromazyna, haloperydol, mezorydazyna, pimozyd lub tiorydazyna), leki przeciwdepresyjne;

• niektóre leki przeciwdrobnoustrojowe, w tym:

• antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna),

• moksyfloksacyna, sparfloksacyna (stosowanie z innymi fluorochinolonami, patrz punkt 4.4),

• bedakilina,

• triazolowe leki przeciwgrzybicze,

• pentamidyna,

• sakwinawir;

• określone leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna);

• określone leki przeciwmalaryczne, które mogą wydłużać odstęp QT (np. halofantryna, chinina, chlorochina, artezunat/amodiachina, dihydroartemizyna/piperachina);

• cyzapryd, droperydol, domperydon, beprydyl, difemanyl, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy barwinka, trójtlenek arsenu.

Hipoalbuminemia W badaniu klinicznym występowanie hipoalbuminemii zwiększało ryzyko wydłużenia odstępu QTc u pacjentów leczonych delamanidem. Delamanid jest przeciwwskazany u pacjentów ze stężeniem albumin < 2,8 g/dL (patrz punkt 4.3). U pacjentów rozpoczynających leczenie delamanidem przy stężeniu albumin w surowicy < 3,4 g/dL, lub u których podczas leczenia nastąpiło zmniejszenie stężenia albumin w surowicy do wartości z tego zakresu, należy przez cały czas leczenia delamanidem bardzo często monitorować EKG.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jednoczesne stosowanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A4 (lopinawir/rytonawir) było związane z większą o 30% ekspozycją na metabolit DM-6705 wydłużający odstęp QTc. W związku z tym, jeżeli jednoczesne stosowanie delamanidu z jakimkolwiek silnym inhibitorem CYP3A4 zostanie uznane za niezbędne, zaleca się przez cały czas leczenia delamanidem bardzo częste monitorowanie EKG.

Jednoczesne stosowanie delamanidu z chinolonami Wszystkie przypadki wydłużenia QTcF ponad 60 ms były związane z jednoczesnym stosowaniem fluorochinolonów. W związku z tym, jeżeli w celu uzyskania odpowiedniego schematu leczenia MDR-TB jednoczesne ich stosowanie jest uważane za niezbędne, zaleca się przez cały czas leczenia delamanidem bardzo częste monitorowanie EKG.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu Deltyba u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Paradoksalna reakcja na lek

Po wprowadzeniu produktu leczniczego Deltyba do obrotu zgłaszano przypadki paradoksalnej reakcji na lek (kliniczne lub radiologiczne pogorszenie istniejących zmian chorobowych lub rozwinięcie się nowych zmian chorobowych u pacjenta, u którego wcześniej wykazano poprawę dzięki odpowiedniemu leczeniu przeciwmykobakteryjnemu). Paradoksalne reakcje na lek są często przemijające i nie powinny być błędnie interpretowane jako brak reakcji na leczenie. W przypadku podejrzenia odpowiedzi paradoksalnej zaleca się kontynuowanie planowanego leczenia skojarzonego i w razie potrzeby należy rozpocząć leczenie objawowe w celu stłumienia nadmiernej reakcji immunologicznej (patrz punkt 4.8).

Wpływ innych produktów leczniczych na delamanid

Leki indukujące cytochrom P450 3A4

Badania kliniczne interakcji z innymi lekami obejmujące zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na delamanid maksymalnie o 45% po 15 dniach jednoczesnego podawania leku silnie indukującego cytochrom P450 (CYP) 3A4 (300 mg ryfampicyny na dobę) i delamanidu (200 mg na dobę). Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego zmniejszenia ekspozycji na delamanid podczas stosowania leku słabo indukującego - efawirenzu, w dawce 600 mg na dobę przez 10 dni, w skojarzeniu z delamanidem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

Produkty lecznicze przeciwko HIV W badaniach klinicznych interakcji delamanidu z innymi lekami obejmujących zdrowych ochotników podawano delamanid (100 mg dwa razy na dobę) sam oraz z dysoproksylu tenofowirem (245 mg na dobę), lub lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg na dobę) przez 14 dni, i z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni. Ekspozycja na delamanid nie zmieniła się (różnica < 25%) podczas podawania delamanidu z takimi produktami leczniczymi przeciwko HIV, jak dysoproksylu tenofowir i efawirenz, lecz była nieznacznie zwiększona podczas podawania delamanidu w skojarzeniu z produktami leczniczymi przeciwko HIV zawierającymi lopinawir/rytonawir.

Wpływ delamanidu na inne produkty lecznicze

Badania in-vitro wykazały, że delamanid nie hamuje izoenzymów CYP450. Badania in-vitro wykazały, że delamanid i jego metabolity nie mają żadnego wpływu na transportery MDRl (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP w stężeniach od około 5 do 20 krotnie większych od Cmax w stanie stacjonarnym. Jednakże, ponieważ ich stężenia w jelitach teoretycznie mogą być znacznie większe niż te wielokrotności C max, możliwe jest, że delamanid będzie wywierać wpływ na te transportery.

Produkty lecznicze przeciwgruźlicze W badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami, obejmującym zdrowych ochotników podawano delamanid (200 mg na dobę) sam oraz z ryfampicyną/izoniazydem/pirazynamidem (300 mg/720 mg/1 800 mg na dobę) lub etambutolem (1 100 mg na dobę) przez 15 dni. Nie miało to wpływu na ekspozycję na jednocześnie podawane leki przeciwgruźlicze (ryfampicynę [R]/ izoniazyd [H]/ pirazynamid [Z]). Jednoczesne podawanie etambutolu z delamanidem, znacząco zwiększyło (o około 25%) stężenie etambutolu w osoczu w stanie stacjonarnym; kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane.

Produkty lecznicze przeciwko HIV W badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami obejmującym zdrowych ochotników podawano delamanid (100 mg dwa razy na dobę) sam oraz z dysoproksylu tenofowirem (245 mg na dobę) lub lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg na dobę) przez 14 dni, oraz z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni. Delamanid podawany w skojarzeniu z lekami przeciwko HIV (dysoproksylu tenofowirem, lopinawirem/rytonawirem i efawirenzem) nie miał wpływu na ekspozycję na te produkty lecznicze.

Produkty lecznicze o potencjalnym działaniu wydłużającym odstęp QTc Należy zachować ostrożność podczas stosowania delamanidu u pacjentów już otrzymujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.4). Nie badano jednoczesnego podawania moksyfloksacyny i delamanidu u pacjentów z MDR-TB. Nie zaleca się stosowania moksyfloksacyny u pacjentów leczonych delamanidem.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania delamanidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt Deltyba nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy delamanid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie delamanidu i (lub) jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią podczas leczenia produktem Deltyba.

Płodność

Produkt Deltyba nie miał żadnego wpływu na płodność samic i samców zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu delamanidu na płodność u ludzi.

Oczekuje się, że produkt leczniczy Deltyba będzie miał umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy odradzić pacjentom prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, które mogą zaburzać zdolność wykonywania tych czynności (np. bardzo często występuje ból głowy i często drżenie mięśni).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane obserwowane najczęściej (tj. częstość występowania > 10%) u pacjentów leczonych delamanidem w skojarzeniu z optymalnym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen, OBR) to nudności (32,9%), wymioty (29,9%), bóle głowy (28,4%), zaburzenia i zakłócenia snu (28,2%), zawroty głowy (22,4%), zapalenie żołądka (15,9%) i zmniejszenie łaknienia (13,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Wykaz działań niepożądanych i częstości ich występowania oparto na wynikach 2 badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i zgłoszeniach spontanicznych. Działania niepożądane wymienione są według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz preferowanego terminu. Działania niepożądane w obrębie każdej grupy układów i narządów wymieniono zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela: Działania niepożądane delamanidu

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania: bardzo często	Częstość występowania: często	Częstość występowania: niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia endokrynologiczne	-	Niedoczynność tarczycya	-	-
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania: bardzo często	Częstość występowania: często	Częstość występowania: niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia	-	-	-
Zaburzenia psychiczne	Zaburzenia i zakłócenia snub	Zaburzenie psychotycznec Lękd Depresjae Omamyf	-	-
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Ból głowyg	Niedoczulica Drżenie mięśni	Letarg	-
Zaburzenia serca	-	Blok przedsionkowo komorowy I stopnia Skurcze dodatkowe komorowe Kołatanie serca	-	-
Zaburzenia układu oladkchoewsigowejkd tei pi re o , i śródpiersia	-	Podrażnienie gardła	-	-
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Wymioty Zapalenie żołądkah	Niestrawność	-	-
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	-	Osłabienie mięśni Skurcze mięśni	-	-
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	-	Ból w klatce piersiowej	-	Paradoksalna reakcja na lek
Badania diagnostyczne	-	Zwiększenie stężenia kortyzolu we krwii Wydłużenie odstępu QT w EKG	-	-

Terminy dotyczące zdarzeń oznaczających to samo pojęcie lub stan medyczny zostały zebrane łącznie i zgłoszone jako pojedyncze działanie niepożądane w tabeli „Działania niepożądane delamanidu”. Preferowane terminy faktycznie zgłaszane w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i przyczyniające się do wystąpienia odpowiednich działań niepożądanych leku są podane w nawiasach, jak wymieniono poniżej: a. Niedoczynność tarczycy (niedoczynność tarczycy, pierwotna niedoczynność tarczycy) b. Zaburzenia i zakłócenia snu (bezsenność początkowa, bezsenność, zaburzenia snu, koszmary) c. Zaburzenie psychotyczne (ostra psychoza, zaburzenie psychotyczne, psychoza reaktywna, zaburzenie psychotyczne wywołane substancjami) d. Lęk (lęk, zaburzenie lękowe, zaburzenie lękowe uogólnione) e. Depresja (zaburzenie przystosowawcze z obniżonym nastrojem, obniżony nastrój, depresja, duża depresja, mieszane zaburzenia lękowe i depresyjne, uporczywe zaburzenie depresyjne, zaburzenie schizoafektywne typu depresyjnego) f. Omamy (omamy; omamy słuchowe; omamy wzrokowe; omamy dotykowe; omamy mieszane; omamy hipnopompiczne; omamy hipnagogiczne) g. Ból głowy (dyskomfort głowy, ból głowy, migrena, ból zatokowy, napięciowy ból głowy, naczyniowy ból głowy) h. Zapalenie żołądka (przewlekłe zapalenie żołądka, zapalenie żołądka, nadżerkowe zapalenie żołądka) i. Zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi (zespół Cushinga, nadczynność kory nadnerczy, zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi)

Opis wybranych działań niepożądanych

Wydłużenie odstępu QT w EKG U pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg podczas badań II i III fazy, średnie skorygowane wobec placebo zwiększenie QTcF od pomiaru początkowego wynosiło odpowiednio 4,7 - 7,6 ms po jednym miesiącu i 5,3 ms - 12,1 ms po dwóch miesiącach. Częstość występowania odstępu QTcF > 500 ms wynosiła 0,6% (1/161) - 2,1% (7/341) u pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg, w porównaniu do 0% (0/160) - 1,2% (2/170) u pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z OBR. Natomiast częstość występowania zmiany odstępu QTcF od pomiaru początkowego wynoszącej > 60 ms wynosiła 3,1% (5/161) - 10,3% (35/341) u pacjentów otrzymujących łączną dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg w porównaniu do 0% (0/160) - 7,1% (12/170) u pacjentów otrzymujących placebo.

Kołatanie serca U pacjentów otrzymujących delamanid w skojarzeniu z OBR w fazie II i III badań częstość występowania wynosiła 7,9% (kategoria częstości: często) w porównaniu do 6,7% u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z OBR.

Dzieci i młodzież

Na podstawie badania (patrz punkt 5.1) u 37 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat, częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą podobne, jak u dorosłych. Przypadki omamów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu. W badaniach klinicznych omamy występowały często u dzieci (5,4%) i dorosłych (1%). Przypadki koszmarów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania delamanidu. Dodatkowe dane kliniczne wykazały jednak, że u pacjentów otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę, czyli łącznie 400 mg delamanidu na dobę, ogólny profil bezpieczeństwa jest porównywalny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę 100 mg dwa razy na dobę. Z drugiej strony niektóre reakcje obserwowano częściej, a tempo wydłużania odstępu QT wzrastało w sposób zależny od dawki. Leczenie przedawkowania powinno obejmować natychmiastowe wdrożenie działań powodujących usunięcie delamanidu z przewodu pokarmowego i odpowiednie postępowanie podtrzymujące w razie potrzeby. Należy często monitorować EKG.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwmykobakteryjne, leki stosowane w leczeniu gruźlicy; kod ATC: J04AK06.

Mechanizm działania

Farmakologiczny mechanizm działania delamanidu polega na hamowaniu syntezy elementów ściany komórkowej bakterii, kwasu metoksymikolowego i ketomikolowego. Zidentyfikowane metabolity delamanidu nie wykazują działania przeciwmykobakteryjnego.

Aktywność wobec konkretnych patogenów

Delamanid w warunkach in vitro nie wykazuje żadnej aktywności wobec gatunków bakterii innych niż mykobakterie.

Oporność

Sugeruje się, że mutacja jednego z 5 genów kodujących koenzym F420 odpowiada za powstawanie mechanizmu oporności mykobakterii na delamanid. Częstość występowania spontanicznej oporności mykobakterii na delamanid w warunkach in vitro jest podobna do spontanicznej oporności obserwowanej dla izoniazydu i większa niż dla ryfampicyny. Udokumentowano rozwijanie się oporności na delamanid podczas leczenia (patrz punkt 4.4). Delamanid nie wykazuje oporności krzyżowej z żadnym z obecnie stosowanych przeciwgruźliczych produktów leczniczych z wyjątkiem pretomanidu. Badania in vitro wykazały oporność krzyżową z pretomanidem. Prawdopodobnie jest to spowodowane tym, że aktywacja delamanidu i pretomanidu odbywa się za pośrednictwem tego samego szlaku.

Wartości graniczne badania wrażliwości

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla delamanidu. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic breakpoints_en.xlsx

Dane z badań klinicznych

Delamanid oceniano podczas dwóch badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmujących leczenie MDR-TB. Analizy konwersji posiewu plwociny (ang. Sputum culture conversion, SCC) przeprowadzono w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem, u której występował dodatni wynik posiewu na początku badania, a izolat wykazywał oporność na izoniazyd i ryfampicynę, tj. populacji z MDR-TB.

Podczas pierwszego badania (badanie 204), 64/141 (45,4%) pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej delamanid w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z OBR i 37/125 (29,6%) pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo (PLC) w skojarzeniu z OBR, osiągnęło wartość dwumiesięcznego wskaźnika konwersji (SCC), tj. od wzrostu Mycobacterium tuberculosis w posiewie plwociny do braku wzrostu przez pierwsze dwa miesiące i taki wynik utrzymywał się przez jeden dodatkowy miesiąc (p = 0,0083). Czas do osiągnięcia SCC w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej dawkę 100 mg dwa razy na dobę również okazał się krótszy niż w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z OBR (p = 0,0056).

Podczas drugiego badania (badanie 213), delamanid podawano doustnie w dawce 100 mg dwa razy na dobę jako leczenie dodatkowe oprócz OBR przez dwa miesiące, a następnie w dawce 200 mg raz na dobę przez cztery miesiące. Mediana czasu do osiągnięcia SCC wynosiła 51 dni w grupie pacjentów otrzymujących delamanid w skojarzeniu z OBR w porównaniu do 57 dni w grupie pacjentów otrzymujących PLC w skojarzeniu z OBR (p = 0,0562 przy użyciu zmodyfikowanej modyfikacji Gehana Peto-Peto ze stratyfikacją testu sumy rang Wilcoxona). Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SCC (konwersja posiewu plwociny) po 6-miesięcznym okresie leczenia wynosiła 87,6% (198/226) w grupie otrzymującej delamanid w skojarzeniu z OBR w porównaniu do 86,1% (87/101) w grupie placebo w skojarzeniu z OBR (p = 0,7131). W analizie głównej wszystkie brakujące wyniki posiewów do czasu uzyskania SCC uznano za dodatnie. Przeprowadzono dwie analizy wrażliwości - analizę metodą ostatniej obserwacji przeniesionej dalej (ang. last-observation-carried-forward, LOCF) oraz analizę metodą „bookending” (wymagającą, aby w poprzednim i kolejnym posiewie obserwowano ujemny wynik, aby można było przypisać wynik ujemny, w przeciwnym razie przypisywano wynik dodatni). Obie analizy wykazały 13-dniowe skrócenie czasu do uzyskania SCC w grupie otrzymującej delamanid w skojarzeniu z OBR (p = 0,0281 w przypadku LOCF i p = 0,0052 w przypadku „bookending”).

Oporność na delamanid (określoną jako MIC ≥ 0,2 µg/mL) obserwowano w początkowym pomiarze u 2 spośród 316 pacjentów w badaniu 204 oraz u 2 spośród 511 pacjentów w badaniu 213 [4 spośród 827 pacjentów (0,48%)]. Oporność na delamanid pojawiła się u 4 spośród 341 pacjentów (1,2%) zrandomizowanych do grupy otrzymującej delamanid przez 6 miesięcy w badaniu 213. Ci czterej pacjenci otrzymywali dwa inne produkty lecznicze oprócz delamanidu.

Badanie end-TB (ocena nowo zatwierdzonych leków na gruźlicę wielolekooporną) end-TB było niezależnym, zainicjowanym przez badacza, wielonarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną pod kątem równoważności u pacjentów w wieku 15 lat i starszych z gruźlicą płuc wywołaną przez prątki gruźlicy oporne na ryfampicynę i wrażliwe na fluorochinolony. Oceniono pięć 9-miesięcznych schematów leczenia doustnego w porównaniu z zalecanym standardem opieki WHO (SoC) (głównie zindywidualizowane schematy trwające ≥ 18 miesięcy). Trzy z 9-miesięcznych schematów obejmowały delamanid: BDLLfxZ (bedakilina, delamanid, linezolid, lewofloksacyna i pirazynamid), DCLLfxZ (delamanid, klofazimina, linezolid, lewofloksacyna i pirazynamid) oraz DCMZ (delamanid, klofazimina, moksyfloksacyna i pirazynamid). Dawka delamanidu wynosiła 100 mg dwa razy na dobę.

Głównym wynikiem oceny skuteczności był odsetek uczestników z korzystnym wynikiem w 73. tygodniu, zdefiniowanym jako brak niekorzystnego wyniku i dwa kolejne ujemne wyniki posiewu (w tym jeden pomiędzy 65. a 73. tygodniem) lub korzystna ewolucja bakteriologiczna, radiologiczna i kliniczna. Niekorzystne wyniki obejmowały zgon (z dowolnej przyczyny), zastąpienie lub dodanie jednego leku w schematach eksperymentalnych lub dwóch leków w standardowym schemacie leczenia lub rozpoczęcie nowego leczenia gruźlicy opornej na ryfampicynę. Maksymalny czas trwania obserwacji wynosił 104 tygodnie.

Zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (mITT) obejmowała wszystkich uczestników, którzy zostali poddani randomizacji i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku i u których przed randomizacją wynik posiewu w kierunku Mycobacterium tuberculosis był dodatni.

37,8% populacji mITT stanowiły kobiety. Mediana wieku wynosiła 32 lata, a 25 uczestników (3,6%) było w wieku poniżej 18 lat, 14,0% było zakażonych wirusem HIV, a 57,1% uczestników występowały jamy w badaniu radiograficznym klatki piersiowej.

Wynik głównej analizy skuteczności przedstawiono w tabeli poniżej.

Tabela 2. Główna analiza skuteczności w badaniu endTB (mITT)

	BDLLfxZ (N = 122)	DCLLfxZ (N = 118)	DCMZ (N = 107)	Leczenie standardowe (N = 119)
Uczestnicy z korzystnym wynikiem — n (%)	104 (85,2)	93 (78,8)	89 (83,2)	96 (80,7)
Różnica w seonunkauodoegoltasenid wstczdar (95% CI)	4.6 (−4,9 do 14,1)	−1,9 (−12,1 do 8,4)	2,5 (−7,5 do 12,5)

Na podstawie badania hierarchicznego stwierdzono, że w analizie mITT cztery schematy leczenia eksperymentalnego są nie mniej skuteczne niż standardowe leczenie. Równoważność standardowego leczenia ustalono dla dwóch z trzech schematów leczenia zawierających delamanid (BDLLfxZ i DCMZ). Dane z Tygodnia 104 potwierdziły te wyniki.

Analiza WHO danych ze 104. tygodnia wykazała, że zarówno schematy DCMZ, jak i DCLLfxZ wykazywały wyższe poziomy niepowodzenia (niepowodzenie konwersji posiewu lub rewersji posiewu) lub nawroty i wyższe poziomy amplifikowanej oporności niż w grupie otrzymującej standardowe leczenie i nie są preferowane w stosunku do leczenia standardowego. Poziomy niepowodzenia lub nawrotu wynosiły 2,5% dla leczenia standardowego, 1,6% dla BDLLfxZ, 11,0% dla DCLLfxZ i 11,2% dla DCMZ. Amplifikację oporności na lek wykazano w 0,0% dla leczenia standardowego i BDLLfxZ, 4,0% dla DCLLfxZ i 6,7% dla DCMZ.

Badanie BEAT-TB RPA

BEAT-TB było niezależnym, zainicjowanym przez badacza wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby, pragmatycznym, randomizowanym, kontrolowanym strategicznym badaniem klinicznym fazy III typu non-inferiority u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z gruźlicą płuc spowodowaną prątkami gruźlicy opornymi na co najmniej ryfampicynę. Uczestnicy zostali zrandomizowani do otrzymywania sześciomiesięcznego schematu BDLLfxC (bedakilina, delamanid, linezolid, lewofloksacyna, klofazimina) lub trwającego dziewięć miesięcy lub dłuższego schematu leczenia kontrolnego w Republice Południowej Afryki. Po otrzymaniu wyniku FQ DST, lewofloksacyna (jeśli gruźlica jest oporna na FQ) lub klofazimina (jeśli gruźlica jest wrażliwa na FQ) zostały wycofane z schematu (tj. zostały przerwane lub nie zostały wdrożone, w zależności od tego, kiedy wyniki DST stały się dostępne). Schemat można podawać przez 6 miesięcy lub maksymalnie do 9 miesięcy, jeśli nie wystąpiła poprawa kliniczna lub bakteriologiczna.

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności było pomyślne zakończenie leczenia, a następnie pomyślne zakończenie obserwacji kontrolnej. Pomyślny wynik leczenia mierzony pod koniec leczenia został zdefiniowany jako „pacjent wyleczony”, czyli odpowiednie przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia (≥ 80% przyjętych dawek) zgodnie z protokołem bez dowodów niepowodzenia leczenia i 2 ostatnie ujemne próbki plwociny pobrane pod koniec leczenia (≥14 dni w odstępie) są ujemne lub „ukończone leczenie”, tj. pacjent przestrzegał zaleceń dotyczących leczenia (jak powyżej) bez dowodów niepowodzenia, ale bez dowodów na to, że ≥2 kolejne posiewy przeprowadzono w odstępie ≥14 dni były ujemne. Pomyślny wynik na koniec obserwacji kontrolnej mierzony po 76 tygodniach od rozpoczęcia leczenia został zdefiniowany jako „pacjent wyleczony” tj. ujemny wynik posiewu na końcu obserwacji kontrolnej lub „ujemny wynik posiewu” w momencie ostatniej wizyty pacjenta (jeżeli kontakt z pacjentem został utracony przed zakończeniem obserwacji kontrolnej oraz pod warunkiem, że wynik leczenia był pomyślny podczas ostatniej dostępnej wizyty w ramach badania).

W tym badaniu 42% uczestników stanowiły kobiety. Mediana wieku wynosiła 35,0 lat, 30 (7%) pacjentów było w wieku < 18 lat. U połowy pacjentów (51%) uzyskano dodatni wynik badania na obecność wirusa HIV.

Wynik głównej analizy skuteczności przedstawiono w tabeli poniżej.

Tabela 3. Główna analiza skuteczności BEAT-TB (ITT)

	BDLLfxC (N=202)	Kontrola (N=200)
Pomyślny wynik na zakończenie leczenia i obserwacji kontrolnej – n (%)	174 (86,1%)	172 (86,0%)
Skorygowana różnica ryzyka (95% CI)	−0,2% (−6,9%, 6,5%)

W populacji ITT wykazano, że schemat BDLLfxC nie jest gorszy niż w grupie kontrolnej. Poziomy niepowodzenia (niepowodzenie konwersji posiewu lub rewersja posiewu) lub nawrót wynosiły 8,4% dla BDLLfxC i 7,0% dla grupy kontrolnej.

Wykazano amplifikację oporności na lek na poziomie 2,5% w grupie BDLLfxC i 3,0% w grupie kontrolnej.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność delamanidu w połączeniu ze schematem podstawowym (BR) oceniano w badaniu 242-12 -232 (10-dniowa farmakokinetyka), a następnie w badaniu -233 (farmakokinetyka, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania), obydwa badania były badaniami otwartymi z jedną grupą pacjentów, w których uczestniczyło 37 pacjentów, u których średnia wieku wynosiła 4,55 roku (zakres od 0,78 do 17,60 roku), 25 (67,6%) było rasy azjatyckiej, a 19 (51,4%) było płci żeńskiej.

Pacjenci należący do populacji dzieci i młodzieży zostali włączeni do czterech grup: Grupa I: od 12 do 17 lat (7 pacjentów), grupa II: od 6 do 11 lat (6 pacjentów), grupa III: od 3 do 5 lat (12 pacjentów) i grupa IV: od 0 do 2 lat (12 pacjentów). Całkowita średnia początkowa masa ciała u uczestników badania wynosiła 19,5 kg, a w grupach I, II, III i IV średnia masa ciała wynosiła odpowiednio 38,4, 25,1, 14,8 i 10,3 kg.

U pacjentów potwierdzono zakażenie lub istniało prawdopodobieństwo zakażenia MDR-TB i mieli oni ukończyć 26-tygodniowe leczenia delamanidem + OBR, a następnie OBR w monoterapii zgodnie z zaleceniem WHO. Pacjenci w grupach I i II otrzymali tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawka delamanidu w grupie I wynosiła 100 mg dwa razy na dobę, a w grupie II wynosiła 50 mg dwa razy na dobę. Podawane dawki były większe niż obecnie zalecana dawka u dzieci i młodzieży wyznaczana na podstawie masy ciała. Pacjenci w grupach III i IV otrzymali tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Ta postać produktu leczniczego dla dzieci nie jest biorównoważna z tabletkami powlekanymi. Pacjenci z grupy III otrzymywali dawkę 25 mg dwa razy na dobę, a pacjenci z grupy IV otrzymywali dawkę od 10 mg dwa razy na dobę do 5 mg raz na dobę zależnie od masy ciała.

Dawki podawane w grupie IV były mniejsze niż obecnie zalecane dawki dla dzieci i młodzieży wyznaczane na podstawie masy ciała. Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji na podstawie danych z 2 badań klinicznych z udziałem dzieci w celu określenia dawek u dzieci, które zapewniłyby ekspozycję na delamanid podobną do ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów z MDR-TB. Dane dotyczące dzieci o masie ciała poniżej 10 kg były zbyt ograniczone, aby umożliwić określenie dawki dla tej populacji pacjentów.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Biodostępność doustnie podanego delamanidu poprawia się po podaniu ze standardowym posiłkiem około 2,7-krotnie, w porównaniu do jego biodostępności po podaniu na czczo. Maksymalne stężenia produktu leczniczego w osoczu są osiągane w ciągu około 5 godzin po podaniu, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

Dystrybucja

Delamanid wiąże się w znacznym stopniu ze wszystkimi białkami osocza, osiągając wiązanie z białkiem całkowitym ≥ 99,5%. Delamanid ma dużą pozorną objętość dystrybucji (V z/F 2 100 L).

Metabolizm

Delamanid jest metabolizowany głównie w osoczu przez albuminy oraz - w mniejszym stopniu - przez CYP3A4. Nie określono jeszcze dokładnie pełnego profilu metabolizmu delamanidu. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi w razie wykrycia aktualnie nieznanych, istotnych metabolitów. Zidentyfikowane metabolity nie wykazują żadnej aktywności przeciwmykobakteryjnej, ale niektóre z nich - głównie DM-6705 - przyczyniają się do wydłużenia odstępu QTc. Stężenie zidentyfikowanych metabolitów zwiększa się progresywnie, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego po upłynięciu od 6 do 10 tygodni.

Eliminacja

Delamanid jest usuwany z osocza przy t 1/2 wynoszącym od 30 do 38 godzin. Delamanid nie jest wydalany z moczem.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na delamanid w osoczu zwiększa się w mniejszym stopniu niż proporcjonalnie do zwiększenia dawki.

Specjalne populacje

Dzieci i młodzież Podczas leczenia zalecanymi dawkami delamanidu u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 10 kg (patrz punkt 4.2), uzyskano podobne narażenie w osoczu jak u dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Mniej niż 5% podanej doustnej dawki delamanidu jest odzyskiwane z moczem. Wydaje się, że łagodne zaburzenia czynności nerek (50 mL/min < klirens kreatyniny (CrCLN) < 80 mL/min) nie wpływają na ekspozycję na delamanid. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie wiadomo, czy delamanid i jego metabolity można w znaczącym stopniu usunąć z organizmu drogą hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Do badań klinicznych nie włączono żadnego pacjenta w wieku ≥ 65 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Delamanid i (lub) jego metabolity mogą wpływać na repolaryzację serca przez blokadę kanałów potasowych hERG. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, zaobserwowano piankowate makrofagi w tkance chłonnej w różnych narządach. Wykazano, że obserwacja ta była częściowo odwracalna; jej znaczenie kliniczne jest nieznane. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u królików wykazano hamujące działanie delamanidu i (lub) jego metabolitów na zależne od witaminy K krzepnięcie krwi. W badaniach reprodukcji u królików, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody, w dawkach toksycznych dla matki. Dane farmakokinetyczne dotyczące zwierząt, wskazują na przenikanie delamanidu i (lub) jego metabolitów do mleka. U karmiących samic szczura wartość Cmax delamanidu w mleku była 4-krotnie większa od wartości C delamanidu we krwi. W badaniach max toksyczności u młodych szczurów wszystkie działania związane z leczeniem delamanidem były zgodne z wynikami obserwowanymi u dorosłych zwierząt.

6.1 Substancje pomocnicze

Ftalan hypromelozy Powidon (K-25) all-rac-α-Tokoferol Mannitol Krospowidon Sukraloza Krzemionka koloidalna uwodniona Cherry micron OT-22685 Wapnia stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister aluminium/aluminium: 48 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21

80636 München

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/13/875/005

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 kwietnia 2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 kwietnia 2025 r.