Dificlir

Po rekonstytucji w wodzie każdy ml gotowej zawiesiny doustnej zawiera 40 mg fidaksomycyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej.

Granulat barwy białej do żółtawobiałej.

DIFICLIR w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej jest wskazany u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku od urodzenia do < 18 lat w leczeniu zakażeń wywołanych przez Clostridioides difficile (CDI), znanych również jako biegunka związana z C. difficile (CDAD) (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Dorośli Dawkowanie standardowe Zalecana dawka wynosi 200 mg (5 ml) dwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie pulsowe przedłużone Fidaksomycyna 40 mg/ml w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej (5 ml) podawana dwa razy na dobę przez 1-5 dni (nie należy przyjmować zawiesiny w dniu 6.), a następnie raz na dobę co drugi dzień od 7. do 25. dnia (patrz punkt 5.1).

W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć pominiętą dawkę tak szybko, jak to możliwe, ale jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki. Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania w tej grupie pacjentów, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna modyfikacja dawki. Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania w tej grupie pacjentów, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież W celu odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży można stosować granulat do sporządzania zawiesiny doustnej lub tabletki powlekane.

Zalecana dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 12,5 kg wynosi 200 mg (5 ml zawiesiny doustnej) dwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni. Zalecaną dawkę zawiesiny doustnej dla dzieci i młodzieży, w przeliczeniu na masę ciała, podawaną dwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni, przedstawiono w tabeli poniżej.

Tabela 2: Instrukcja dawkowania zawiesiny doustnej

Masa ciała pacjenta	mg na dawkę (co 12 godzin)	Objętość zawiesiny doustnej fidaksomycyny (co 12 godzin)
< 4,0 kg	40 mg	1 ml
4,0 - < 7,0 kg	80 mg	2 ml
7,0 - < 9,0 kg	120 mg	3 ml
9,0 - < 12,5 kg	160 mg	4 ml
≥ 12,5 kg	200 mg	5 ml

Sposób podawania

DIFICLIR jest przeznaczony do podawania doustnego (poprzez zażycie lub podanie przez zgłębnik dojelitowy przy użyciu strzykawki, jeśli to konieczne). Zawiesinę doustną można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem i podania go przez zgłębnik dojelitowy, patrz punkt 6.6.

Instrukcja stosowania zawiesiny doustnej: Butelkę należy wyjąć z lodówki 15 minut przed podaniem i około 10 razy delikatnie wstrząsnąć. Po przygotowaniu, zawiesinę doustną należy podawać wyłącznie za pomocą strzykawki doustnej i nasadki do butelki dostarczonych przez personel medyczny. Po każdym użyciu butelkę należy przechowywać w lodówce.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym ciężki obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi ciężka reakcja alergiczna w czasie leczenia fidaksomycyną, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować właściwe leczenie. Niektórzy pacjenci, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości, zgłaszali w wywiadzie alergię na makrolidy. Fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną alergią na makrolidy.

Zaburzenia nerek i wątroby

Ze względu na ograniczone dane kliniczne, fidaksomycynę należy stosować ostrożnieu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, piorunujące lub zagrażające życiu CDI

Ze względu na ograniczone dane kliniczne, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy, piorunującym lub zagrażającym życiu CDI.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów glikoproteiny P Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów glikoproteiny P, takich jak cyklosporyna, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, werapamil, dronedaron i amiodaron (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności, jeżeli fidaksomycynę podaje się jednocześnie zsilnymi inhibitorami glikoproteiny P.

DIFICLIR zawiera sód

DIFICLIR zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 5 ml zawiesiny, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych fidaksomycynę zastosowano wyłącznie u jednego pacjenta wwieku poniżej 6 miesięcy i nie zastosowano jej u żadnegopacjenta o masie ciała poniżej 4 kg. Dlatego fidaksomycynę należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów.

Nie zaleca się testów w kierunku kolonizacji ani obecności toksyny C. difficile u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na dużą częstość występowania bezobjawowej kolonizacji, chyba że występuje ciężka biegunka u niemowląt z czynnikami ryzyka zastoju, takimi jak choroba Hirschsprunga, operowana atrezja odbytu lub inne ciężkie zaburzenia motoryki. Należy zawsze prowadzić diagnostykę w kierunku innej etiologii, a zapalenie jelit spowodowane przez C. difficile musi być potwierdzone.

Zawartość benzoesanu sodu Ten produkt leczniczy zawiera 2,5 mg benzoesanu sodu (E 211) w każdym ml zawiesiny doustnej. Benzoesan sodu (E 211) może zwiększać ryzyko wystąpienia żółtaczki u noworodków (w wieku do 4 tygodni).

Wpływ inhibitorów P-gp na fidaksomycynę

Fidaksomycyna jest substratem glikoproteiny P-gp. Jednoczesne podawanie pojedynczych dawek inhibitora P-gp, cyklosporyny A i fidaksomycyny zdrowym ochotnikom spowodowało odpowiednio 4- i 2-krotne zwiększenie wartości Cmax i AUC fidaksomycyny i odpowiednio 9,5- i 4-krotne zwiększenie wartości Cmax i AUC jej głównego metabolitu OP-1118. Ponieważ znaczenie kliniczne takiego zwiększenia całkowitego wpływu na organizm jest niejasne, jednoczesne podawanie silnych inhibitorów P-gp, takich jak cyklosporyna, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, werapamil, dronedaron i amiodaron nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Wpływ fidaksomycyny na substraty P-gp

Fidaksomycyna może być łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem jelitowej P-gp. Fidaksomycyna (200 mg dwa razy na dobę) miała mały, ale klinicznie nieistotny wpływ na całkowite działanie digoksyny na organizm. Jednak nie można wykluczyć większegowpływu na substraty P-gp o mniejszej dostępności biologicznej, bardziej wrażliwe na hamowanie aktywności jelitowejP-gp, takie jak eteksylan dabigatranu.

Wpływ fidaksomycyny na inne nośniki

Fidaksomycyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję rozuwastatyny, substratu dla nośników OATP2B1 i BCRP. Jednoczesne podawanie 200 mg fidaksomycyny dwa razy na dobę i pojedynczej dawki 10 mg rozuwastatyny zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na AUCinf rozuwastatyny.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania fidaksomycyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania fidaksomycyny w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fidaksomycyna i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż nie przewiduje się, aby wpływała ona na organizm noworodków lub niemowląt karmionych piersią, gdyż ogólnoustrojowe narażenie na fidaksomycynę jest małe, nie można wykluczyć ryzyka u noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub nie podejmować leczenia fidaksomycyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu fidaksomycyny na płodność (patrz punkt 5.3).

DIFICLIR nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące działania niepożądane to wymioty (1,2%), nudności (2,7%) i zaparcia (1,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 2 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem fidaksomycyny dwa razy na dobę w leczeniu zakażeń wywołanych C. difficile, zgłoszone u co najmniej dwóch pacjentów, zestawione według klasyfikacji układów i narządów.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 2. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego		wysypka, świąd	reakcje nadwrażliwości (obrzęk naczynioruchowy, duszność)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		zmniejszenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądka i jelit	wymioty, nudności, zaparcia	rozdęcie jelit, wzdęcia, suchość w jamie ustnej

Opis wybranych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, takie jak obrzęk naczynioruchowy i duszność (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fidaksomycyny oceniono u 136 pacjentów w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat. Przewiduje się, że częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w Tabeli 2 zgłoszono 2 przypadki pokrzywki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu nie zgłoszono działań niepożądanych związanych z ostrym przedawkowaniem. Jednakże nie można wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych i wówczas zaleca się ogólne działania wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbiegunkowe, przeciwzapalne, przeciwzakaźne stosowane w chorobach przewodu pokarmowego, antybiotyki, kod ATC: A07AA12

Mechanizm działania

Fidaksomycyna jest antybiotykiem należącym do makrocyklicznej grupy leków przeciwbakteryjnych. Fidaksomycyna ma właściwości bakteriobójcze i hamuje syntezę RNA poprzez polimerazę RNA bakterii. Wpływa na polimerazę RNA w innym miejscu niż ryfamycyna. Hamowanie polimerazy

RNA Clostridium następuje w stężeniu 20-krotnie mniejszym niż hamowanie enzymu E. coli (1 µM wobec 20 µM), co częściowo wyjaśnia znaczącą specyfikę działania fidaksomycyny. Wykazano, że w warunkach in vitro fidaksomycyna hamuje sporulację C. difficile.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Fidaksomycyna jest lekiem działającym miejscowo. Ponieważ działa miejscowo, nie można ustalić ogólnoustrojowej zależności PK/PD, jakkolwiek wyniki badań w warunkach in vitro wykazują, że bakteriobójcze działanie fidaksomycyny zależy od czasu i sugerują, że czas powyżej MIC może być parametrem najbardziej świadczącym o skuteczności klinicznej.

Wartości graniczne

Fidaksomycyna jest lekiem o działaniu miejscowym i nie można jej stosować w leczeniu zakażeń ogólnoustrojowych, dlatego ustalenie klinicznych wartości granicznych jest nieistotne. Epidemiologiczna wartość odcięcia dla fidaksomycyny i C. difficile, odróżniająca populacje typu dzikiego od wyodrębnionych szczepów z nabytymi cechami oporności, wynosi ≥1,0 mg/l.

Zakres działania przeciwbakteryjnego

Fidaksomycyna jest lekiem o wąskim zakresie działania przeciwbakteryjnego i działa bakteriobójczo na C. difficile. Wartość MIC90 fidaksomycyny wynosi 0,25 mg/l wobec C. difficile, a MIC90 jej głównego metabolitu, OP-1118, wynosi 8 mg/l. Bakterie Gram-ujemne mają wrodzony brak wrażliwości na fidaksomycynę.

Działanie na florę jelitową

Badania wykazały, że leczenie fidaksomycyną nie wpływa u pacjentów z CDI na liczbę Bacteroides ani innych głównych drobnoustrojów w kale.

Mechanizm oporności

Nie są znane elementy, które mogą być przenoszone i nadają komórce oporność na fidaksomycynę. Nie wykazano również oporności krzyżowej z innymi grupami antybiotyków, w tym z β-laktamami, makrolidami, metronidazolem, chinolonami, ryfampicyną i wankomycyną. Swoiste mutacje polimerazy RNA wiążą się ze zmniejszoną wrażliwością na fidaksomycynę.

Skuteczność kliniczna u dorosłych

Skuteczność fidaksomycyny oceniano w dwóch kluczowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badanie 003 i 004). Porównano fidaksomycynę z wankomycyną podawaną doustnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była skuteczność kliniczna oceniana po 12 dniach.

W obu badaniach wykazano nie mniejszą skuteczność (non-inferiority) fidaksomycyny w porównaniu z wankomycyną (patrz Tabela 3).

Tabela 3 Połączone wyniki badań 003 i 004

Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę przez10 dniF	t ankomycyna (125 mg 4 razy na dobę przez 10 dniF

Zgodnie z protokołem 95% przedział (ang. per protocol, PP) ufności (95% CI)* 91,9% 90,2% Skuteczność kliniczna (-1,8; 5,3) (442/481 pacjentów) (467/518 pacjentów)

Zmodyfikowana analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem Eang.	Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę)	Wancomycyna (125 mg 4 razy na dobę)	95% przedział ufności (95% CI)*
modified Intent-to Treat, mITT )
Skuteczność kliniczna	87,9% (474/539 pacjentówF	86,2% (488/566 pacjentówF	(-2,3; 5,7)

*dla różnicy między terapiami

Częstość występowania nawrotów w ciągu 30 dni po leczeniu była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy. Częstość występowania nawrotów (w tym pogorszenia stanu) była znamiennie mniejsza w przypadku stosowania fidaksomycyny (14,1% wobec 26,0% z 95% przedziałe m ufności [-16,8%; -6,8%]), jednak badania te nie były zaplanowane w celu udowodnienia skuteczności leku w zapobieganiu ponownemu zakażeniu nowym szczepem. Opis populacji pacjentów w kluczowych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych W dwóch kluczowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CDI, 47,9% (479/999) pacjentów (populacja zgodna z protokołem) było w wieku ≥65 lat i 27,5% (275/999) pacjentów było leczonych jednocześnie antybiotykami w czasie trwania badania. Dwadzieścia cztery procent pacjentów spełniało co najmniej jedno z następujących trzech kryteriów ciężkości w punkcie początkowym: temperatura ciała >38,5°C, liczba leukocytów >15000 lub stężenie kreatyniny ≥1,5 mg/dl. Z badań wykluczono pacjentów z piorunującym zapaleniem okrężnicy i pacjentów z wielokrotnie występującym CDI (zdefiniowanym jako więcej niż jedno wcześniejsze zakażenie w ciągu ostatnich 3 miesięcy).

Badanie z pulsowym przedłużonym dawkowaniem fidaksomycyny (EXTEND) W randomizowanym badaniu otwartym EXTEND porównano przedłużone dawkowanie pulsowe fidaksomycy z wankomycyną podawaną doustnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wyleczenie kliniczne utrzymujące się 30 dni po zakończeniu leczenia (dzień 55. dla fidaksomycyny, dzień 40. dla wankomycyny). Utrzymująca się skuteczność kliniczna 30 dni po zakończeniu leczenia było znacznie większa w przypadku fidaksomycyny w porównaniu do wankomycyny (patrz Tabela 4).

Tabela 4 Wyniki badania EXTEND

Zmodyfikowana analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. modified Intent-to Treat, mITT )	Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę przez 5 dni, następnie 200 mg co drugi dzień)	Wankomycyna (125 mg 4 razy na dobę przez 10 dni)	95% przedział ufności (95% CI)*
Skuteczność kliniczna 30 dni po zakończeniu leczenia	70,1% (124/177 pacjentów)	59,2% (106/179 pacjentów)	(1,0; 20.7)

*dla różnicy między terapiami

Opis populacji pacjentów w badaniu dotyczącym pulsowego przedłużonego dawkowania fidaksomycyny Badanie przeprowadzono z udziałem pacjentów dorosłych w wieku 60 lat i starszych. Średnia wieku pacjentów wynosiła 75 lat. 72% (257/356) pacjentów otrzymywało inne antybiotyki w ciągu ostatnich 90 dni. 36,5% miało ciężkie zakażenie.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fidaksomycyny u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat zbadano w wieloośrodkowym, przeprowadzonym metodą pojedynczej (badacz) ślepej próby, randomizowanym, prowadzonym w równoległych grupach badaniu, w którym 148 pacjentów przydzielono losowo do grupy fidaksomycyny lub wankomycyny w stosunku 2:1. Łącznie przydzielono losowo 30, 49, 40 i 29 pacjentów do grup wiekowych odpowiedni o do < 2 lat, 2 do < 6 lat, 6 do < 12 lat oraz 12 do < 18 lat. Potwierdzona odpowiedź kliniczna uzyskana 2 dni po zakończeniu leczenia w grupie fidaksomycyny i wankomycyny była podobna (77,6% w stosunku do 70,5% z różnicą punktów 7,5% i 95% przedziałem ufności (CI) dla różnicy [-7,4%, 23,9%]). Pod względem liczbowym częstość występowania nawrotów 30 dni po zakończeniu leczenia była mniejsza w przypadku fidaksomycyny (11,8% w stosunku do 29,0%), ale różnica częstości n ie jest statystycznie istotna (różnica punktowa -15,8% i 95% przedział ufności dla różnicy [-34,5%, 0,5%]). Profil bezpieczeństwa w obu grupach był podobny.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Dostępność biologiczna u ludzi nie jest znana. U zdrowych dorosłych, po podaniu fidaksomycyny w postaci tabletek powlekanych w dawce 200 mg, Cmax wynosi około 9,88 ng/ml, a AUC0-t 69,5 ng·h/ml, z Tmax wynoszącym 1,75 godzin. U pacjentów z CDI średnie największe stężenia fidaksomycyny i jej głównego metabolitu OP-1118 w osoczu są 2- do 6-krotnie wyższe niż u zdrowych dorosłych. Kumulacja fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu po podawaniu 200 mg fidaksomycyny co 12 godzin przez 10 dni jest bardzo ograniczona.

Wartości Cmax fidaksomycyny i OP-1118 w osoczu były odpowiednio 22% i 33% mniejsze po spożyciu posiłku z dużą zawartością tłuszczu niż na czczo, ale całkowity wpływ na organizm (AUC0-t) był jednakowy.

Fidaksomycyna i metabolit OP-1118 są substratami P-gp. Badania in vitro wykazały, że fidaksomycyna i metabolit OP-1118 są inhibitorami nośników BCRP, MRP2 i OATP2B1, ale nie wykazano, że są substratami. W warunkach klinicznych fidaksomycyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję rosuwastatyny, substratu dla nośników OATP2B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). Znaczenie kliniczne hamującego wpływu na MRP2 nie jest jeszcze znane.

Dystrybucja

Ze względu na bardzo ograniczone wchłanianie fidaksomycyny objętość dystrybucji u ludzi nie jest znana.

Metabolizm

Nie prowadzono obszernej analizy metabolitów w osoczu za względu na mały stopień ogólnoustrojowego wchłaniania fidaksomycyny. Główny metabolit, OP-1118, powstaje wskutek hydrolizy estru izobutyrylowego. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wykazały, że tworzenie się metabolitu OP-1118 nie zależy od enzymów cytochromu CYP450. Metabolit ten również ma działanie przeciwbakteryjne (patrz punkt 5.1).

Fidaksomycyna nie indukuje ani nie hamuje enzymów CYP450 w warunkach in vitro.

Eliminacja

Po podaniu fidaksomycyny w pojedynczej dawce 200 mg, większość dawki (ponad 92%) wykryto w kale w postaci fidaksomycyny lub jej metabolitu OP-1118 (66%). Nie określono głównego szlaku metabolicznego fidaksomycyny dostępnej ogólnoustrojowo. Wydalanie z moczem jest nieistotne (<1%). W ludzkim moczu nie wykryto fidaksomycyny, a jedynie śladowe ilości metabolitu OP-1118. Okres półtrwania fidaksomycyny wynosi około 8-10 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Po podaniu zawiesiny doustnej średnie (SD) stężenie w osoczu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat wynosił odpowiednio 34,60 (57,79) ng/ml i 102,38 (245,19) ng/ml dla fidaksomycyny i jej głównego metabolitu OP-1118 po 1 do 5 godzin po podaniu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wydaje się, że u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) stężenie fidaksomycyny w osoczu jest większe. Stężenie fidaksomycyny i jej metabolitu OP-1118 jest około 2-krotnie większe u pacjentów w wieku ≥65 lat niż u pacjentów w wieku <65 lat. Różnica ta nie jest uznana za istotną klinicznie.

Choroba zapalna jelit (ang. inflammatory bowel disease, IBD) Dane uzyskane z otwartego badania klinicznego z jednym ramieniem, prowadzonego z udziałem dorosłych pacjentów z CDI i występującą jednocześnie chorobą zapalną jelit (ang. inflammatory bowel disease, IBD), przyjmujących produkt w postaci tabletek, nie wskazują na istotną różnicę stężeń w osoczu fidaksomycyny i jej głównego metabolitu OP-1118 u pacjentów z IBD w porównaniu z pacjentami bez IBD, włączonymi do innych badań. Maksymalne stężenia fidaksomycyny i OP-1118 w osoczu pacjentów z CDI i IBD mieściły się w zakresie wartości stężeń otrzymanych u pacjentów z CDI bez IBD.

Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane uzyskane w badaniach 3. fazy od dorosłych pacjentów z przewlekłą marskością wątroby przyjmujących produkt w postaci tabletek wykazały, że mediana stężeń fidaksomycyny i OP-1118 w osoczu może być odpowiednio około 2- i 3-krotnie większa niż u pacjentów bez marskości wątroby.

Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane uzyskane od dorosłych pacjentów przyjmujących produkt w postaci tabletek wskazują, że nie ma większej różnicy w stężeniu fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥50 ml/min).

Płeć, masa ciała i rasa Ograniczone dane wskazują, że płeć, masa ciała ani rasa nie mają większego wpływu na stężenie fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Parametry dotyczące rozrodu i płodności nie wykazały istotnych statystycznie różnic u szczurów leczonych fidaksomycyną w dawkach do 6,3 mg/kg mc./dobę (podanie dożylne).

W badaniach nieklinicznych prowadzonych na młodych zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego na narządy docelowe ani szczególnych zagrożeń, które mogą być istotne dla dzieci i młodzieży.

6.1 Substancje pomocnicze

Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa Guma ksantanowa Kwas cytrynowy Sodu cytrynian Sodu benzoesan (E211) Sukraloza Aromat o smaku mieszanki jagód

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Przygotowana zawiesina przechowywana w lodówce (2°C – 8°C) jest stabilna przez 27 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z oranżowego szkła z polipropylenową nakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w aluminiowej torebce, zawiera 7,7 g granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed wydaniem pacjentowi produktu DIFICLIR, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej farmaceuta lub inny personel medyczny powinien przygotować zawiesinę doustną. Pacjenci lub ich opiekunowie nie powinni przygotowywać zawiesiny doustnej w warunkach domowych.

Instrukcja przygotowania zawiesiny doustnej:

1. Wstrząsnąć szklaną butelką tak, by granulki poruszały się swobodnie i by nie doszło do ich

zbrylenia.

2. Odmierzyć 105 ml wody oczyszczonej i dodać do szklanej butelki. Należy pamiętać, że nie

ustalono stabilności granulek fidaksomycyny zawieszonych w wodzie mineralnej, wodzie wodociągowej lub innych płynach.

3. Zamknąć szklaną butelkę i wstrząsać nią energicznie przez co najmniej 1 minutę.

4. Sprawdzić, czy w powstałym płynie na dnie butelki nie pozostały zbrylone granulkilub grudki.

Jeśli zaobserwowano zbrylone granulki lub jakiekolwiek grudki należy ponownie energicznie wstrząsać szklaną butelką przez co najmniej 1 minutę.

5. Odstawić butelkę na 1 minutę.

6. Sprawdzić, czy uzyskana zawiesina jest jednorodna.

7. Zapisać termin ważności przygotowanej zawiesiny na etykiecie butelki (okres ważności

przygotowanej zawiesiny wynosi 27 dni).

8. Butelkę przechowywać w niskiej temperaturze (2-8°C) przed podaniem i podczas stosowania

zawiesiny.

9. Wybrać odpowiednią strzykawkę doustną i nasadkę do butelki przeznaczone do dawkowania

produktów leczniczych w postaci płynu, aby odmierzyć właściwą dawkę.

Gotowa zawiesina (110 ml) będzie mieć barwę od białej do żółtawobiałej.

Personel medyczny powinien wybrać odpowiednią strzykawkę doustną i nasadkę, które są dostępne na rynku i przeznaczone do dawkowania produktów w postaci płynu, aby umożliwić pacjentowi lub opiekunowi odmierzenie prawidłowej dawki. Nasadka powinna nadawać się do zastosowania z wybraną strzykawką doustną i pasować do rozmiaru szyjki butelki, np. nasadka wciskana do butelki (27 mm) lub nasadka uniwersalna.

W przypadku, gdy leczenie fidaksomycyną rozpoczęto w warunkach szpitalnych, a pacjent zostanie wypisany ze szpitala przed zakończeniem leczenia, powinien on otrzymać zawiesinę doustną oraz odpowiednią strzykawkę doustną i nasadkę. Pacjenci lub ich opiekunowie nie powinni przygotowywać zawiesiny doustnej w warunkach domowych.

Zalecaną pojemność strzykawki doustnej do odmierzania dawki zawiesiny doustnej przedstawiono w tabeli poniżej.

Tabela 5: Sugerowana pojemność strzykawki doustnej do dokładnego dawkowania

Zalecana objętość dawki Zalecana pojemność strzykawki doustnej 1 ml 1 ml strzykawka doustna 2 – 5 ml 5 ml strzykawka doustna

Jeśli to możliwe, na strzykawce doustnej należy zaznaczyć lub zakreślić podziałkę odpowiadającą właściwej dawce (zgodnie z tabelą dawkowania w punkcie 4.2).

Podanie przez zgłębnik dojelitowy: W przypadku podawania przez zgłębnik dojelitowy personel medyczny powinien wybrać odpowiedni zgłebnik, dostępny na rynku. Zgłębniki dojelitowe wykonane z polichlorku winylu (PVC) i poliuretanu (PUR) wykazują zgodność z zawiesiną doustną. Zalecany rozmiar zgłębnika dojelitowego i objętość wody do spłukiwania podano w tabeli poniżej.

Tabela 6: Zalecany rozmiar zgłębnika dojelitowego i objętość wody do spłukiwania

Zalecany rozmiar zgłębnika EśrednicaF walecanaęotobśjć wody do spłukiwania* 4 Fr co najmniej 1 ml 5 Fr co najmniej 2 ml 6-7 Fr co najmniej 3 ml 8 Fr co najmniej 4 ml

• dla zgłębnika o długości 120 cm

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80

79618 Rheinfelden

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/11/733/005

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 5 grudnia 2011 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 sierpnia 2016

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu